Introducción

El ensayo clínico (EC) se considera el método cientifico más adecuado para evaluar la eficacia y seguridad de un fármaco antes de su comercialización, así como el camino que ha de seguirse en la comprobación de nuevas indicaciones o formulaciones ¹.

La experiencia de medicamentos comercializados que posteriormente demostraron la capacidad de producir teratogenia, como ocurrió con la talidomida, llevó a la sociedad y a los laboratorios farmacéuticos a extremar las medidas de prevención y a restringir la participación de las mujeres en los EC, o a determinar que las que participen en ellos siguieran medidas anticonceptivas que garanticen que no se iban a producir embarazos durante la investigación ¹.

No hay guías regulatorias internacionales, armonizadas y especificas en los requerimientos del control de natalidad y la prevención de embarazos en los ensayos clínicos. Aunque la guía M3(R2) de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) de requerimientos técnicos para el registro de medicamentos proporciona algunas recomendaciones sobre las circunstancias en las que se deben usar métodos “altamente efectivos”, no sugiere que método podria alcanzar un nivel deseado de “alta” eficacia. Sin embargo, algunos países han desarrollado sus propias guías para la prevención ocurrencia de embarazos durante los ensayos clínicos ².

En el Perú, el Reglamento de Ensayos Clínicos, señala que el Instituto Nacional de Salud (INS) es la autoridad encargada a nivel nacional de velar por el cumplimiento del reglamento y de las normas conexas que rigen la autorización y la ejecución de ensayos clínicos ³.

Además, el Reglamento de Ensayos Clinicos define evento adverso serio a “cualquier evento o reacción adversa seria que resulte en muerte, sea potencialmente mortal, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización, produzca discapacidad o incapacidad permanente o importante, provoque una anomalía o malformación congénita”. También, indica: “A efectos de su notificación, se tratarán también como serios aquellos eventos que, desde el punto de vista médico, pueden poner en peligro al sujeto de investigación o requerir una intervención para prevenir uno de los resultados señalados inicialmente en esta definici6n” ³.

No se han encontrado estudios que evalúen el estado de las mujeres que quedaron embarazadas en ensayos clínicos.

Debido a la importancia de vigilar y realizar un seguimiento a las sujetos de investigación que resultan embarazadas y tener un conocimiento de los efectos que podría darse en el recién nacido, se planteó este estudio para generar evidencia cientifica, ya que en nuestro país no contamos con estudios previos sobre el tema.

El objetivo del estudio fue identificar la ocurrencia de casos de embarazo, en las participantes de ensayos clínicos en fases III y IV, y los resultados: parto normal o aborto, en el Perú.

Material y métodos

Estudio de análisis de datos secundario, retrospectivo, de todos los casos de embarazo ocurridos en las participantes de ensayos clínicos en fase III y fase IV en el Perú, durante el periodo 2010 al 2015.

Se trabajó con la base de datos del sistema virtual Reporte de Eventos Adversos Serios (REAS-NET), del Instituto Nacional de Salud, que es un sistema que funciona a través de internet para el envío de los reportes con oportunidad y confidencialidad, desde cualquier lugar del país. Los usuarios de este sistema son: los investigadores, patrocinadores y organizaciones de investigación por contrato (OIC), de ensayos clínicos autorizados y los profesionales de la Oficina General de Investigacion y Transferencia Tecnológica del INS.

Se seleccionaron los reportes relacionados con gestación (embarazo, parto y aborto), encontrándose fichas de reporte inicial, de seguimiento y final. El reporte inicial es el primer reporte que se hace sobre el evento adverso serio; los reportes de seguimiento son aquellos que contienen información relevante del primer reporte remitido y el reporte final es el último reporte que debe contener toda la información necesaria para su evaluación.

Se incluyeron en el estudio los casos de gestación en las participantes del ensayo clínico; no se incluyeron los casos de embarazo en las parejas de los participantes varones en el ensayo clínico. Se realizó la revisión y análisis de las fichas, la información obtenida fue codificada, para mantener el anonimato.

Se consideraron las siguientes variables: resultado o desenlace del embarazo (parto normal o aborto), edad de la paciente, fase del ensayo clínico, tipo de seguimiento y emision del reporte final.

Consideraciones éticas: El protocolo de tesis de investigación con opinión favorable del Comité Institucional de Ética en investigación del INS, fue aprobado mediante Resolucion Directoral 003-2017-OGITT-OPE/INS. No se solicitó autorización de los patrocinadores debido a que no se utilizaron otros datos sensibles de los ensayos clínicos.

Resultados

Se reportaron 30 casos de embarazos durante el periodo 2010 al 2015. Veinticuatro (80%) casos ocurrieron en ensayos de fase III.

Veintiún embarazos terminaron en aborto (tabla 1), éstos ocurrieron entre los dos meses y cinco meses de edad gestacional; los investigadores concluyeron que el producto en investigación no estuvo relacionado con los abortos. Veintitrés fueron reportados en el reporte Inicial de eventos adversos y 7 en el Inicial/ Final. En 22/30 se realizaron seguimientos, a quienes se les suspendió el producto de investigación. En los casos de “nacido vivo” se le observó a la madre y al recién nacido por en periodo de 6 meses de edad.

Discusión

El estudio se realiz6 para identificar la ocurrencia de casos de embarazo en ensayos clínicos en fases III y IV en nuestro país.

Los reportes de eventos adversos son Inicial e Inicial/Final, de acuerdo al tipo de reporte con el que inician. Se realizan otros tipos de reportes como los de seguimiento (cuando en el reporte inicial no se ha completado todos los items de la hoja de notificacion y hasta el desenlace del evento). No todos los eventos adversos presentan seguimiento ya que no les corresponden, por ejemplo, en los Inicial/Final, ya que en ese caso informaron todo lo referente al evento presentado. En este caso de las 30 gestantes se encontró que 22 casos realizaron seguimientos.

En nuestro país, en los diversos ensayos clínicos se menciona el uso de un método anticonceptivo considerado eficaz; Gastaminza y Algorta ¹, mencionan que prácticamente en la totalidad de los EC, las mujeres deben de cumplir con el criterio de inclusion de utilizar un método anticonceptivo eficaz. Algunos autores opinan que en ciertos ensayos con fármacos sin riesgo para el feto no se recomiende la anticoncepción ⁴.

En nuestro estudio, todos los casos se encontraban en edad fértil, segun las definiciones del Ministerio de Salud del Perú y de la Organización Mundial de Salud (OMS) que abarca de 15 a 49 años de edad ^5,6.

Si bien la inclusión de las mujeres en edad fértil dentro de un ensayo clínico conlleva a la posibilidad de que ocurra exposición al feto del producto en investigación, esto puede y debe ser prevenido por los investigadores o patrocinadores, mediante acciones que deben estar contemplados (en forma específica) en el protocolo de cada ensayo clínico, según lo indica el reglamento de ensayos clínicos ⁷, y la guía ICH M3(R2⁾⁽⁸, medidas como la realización de una prueba de embarazo antes del ingreso al estudio y el uso de métodos anticonceptivos eficaces.

A pesar del riesgo inherente que implica la participación de mujeres en ensayos clínicos, se debe evitar caer en el “sesgo de género” en los ensayos clínicos, pues para la evaluación de un producto en investigación es necesario incluir a un número de pacientes que sea una muestra representativa, del total de la población a las que va destinada el nuevo medicamento (9).

De acuerdo al reglamento de ensayos clínicos del Perú ⁷, de ocurrir un caso de embarazo durante el estudio, el protocolo de investigación deberá establecer la exclusión de la paciente y aplicarse los procedimientos de seguimiento y monitoreo de la misma, por lo que conocida la condición de embarazo de la paciente se debería de excluir del consumo del medicamento y así la exposición del feto al producto en investigación se reduzca a lo mínimo posible. Sin embargo, hay que tener en cuenta la naturaleza de la enfermedad de estudio y del producto en investigación, pues en caso donde el retiro del producto en investigación, comprometa la salud de la madre, dejar el uso del producto en investigación pondría en riesgo la salud de la paciente, por lo que según el reglamento de ensayos clínicos el protocolo del ensayo clínico debe indicar las medidas a tomar, coordinando acciones junto con las áreas específicas del Ministerio de Salud para las acciones correspondientes ¹⁰.

Por esto, los patrocinadores tienen que garantizar a las participantes, en caso de estar en edad fértil, el uso de un método anticonceptivo considerado eficaz, la elección de este es considerado entre el paciente y el médico tratante de la investigación. Dado que, de acuerdo a la naturaleza de los métodos anticonceptivos usados se debe tener en cuenta que existen casos de antirretrovirales que pueden alterar la eficacia y la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados ^11,12, por ello se debe evaluar el tipo de anticonceptivo que se recomiende.

En conclusión, se encontró ocurrencia de embarazos en las participantes en ensayos clínicos de fase III y IV, cuyas edades correspondieron a la edad fértil de las mujeres.