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Introducción
Desde su descubrimiento hace más de 120 años, el sistema de grupo sanguíneo ABO ha sido motivo de muchas investigaciones, todas ellas interesantes 1. Por ejemplo, las causas de la diferencia en su distribución de los diferentes fenotipos en el mundo; o el hecho de que la preponderancia de la deleción de un solo par de bases, que define el grupo O en la posición de nucleótidos 261, se haya encontrado tanto en neandertales 2 como en momias egipcias antiguas 3. Por otro lado, la frecuencia alta del grupo O en África y Australia ha sustentado la hipótesis de una probable ventaja evolutiva de este grupo sanguíneo frente al paludismo y otros parásitos 1. Actualmente, existe evidencia de una asociación de determinados grupos sanguíneos ABO que son más susceptibles de desarrollar formas severas de infecciones 4, como SARS-CoV-1 5, P. falciparum 6, H. pylori 7, virus Norwalk 8, virus de la hepatitis B 9, N. gonorrhoeae 10, dengue 11 y norovirus 12.
Durante la pandemia por COVID-19, ha sido de gran interés conocer los probables factores de riesgo genéticos asociados a severidad y mortalidad. Recientes estudios de asociación del genoma completo han identificado un clúster de genes 3p21.31 como un locus de susceptibilidad genética en pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria. Este gen forma parte del sistema de grupos sanguíneos ABO 13. Antes de la pandemia del SARS-CoV-2, se sabía que las personas con determinados grupos sanguíneos ABO tenían mayor riesgo de mostrar comorbilidades que, actualmente, son consideradas como factores de riesgo para el desarrollo de formas severas de COVID-19. Estudios de asociación del genoma completo han encontrado relación entre el sistema ABO con mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 14-16 y tromboembolismo venoso 17. Además, un metaanálisis ha encontrado asociación entre el grupo sanguíneo que no es O y el tromboembolismo venoso 18. El objetivo de este estudio es investigar la relación entre los grupos sanguíneos ABO y la mortalidad en pacientes hospitalizados por enfermedad grave por COVID-19.
El estudio
Ámbito de estudio
Estudio observacional, retrospectivo y descriptivo desarrollado en un hospital del tercer nivel de atención, que es un centro de alta complejidad y de referencia en Lima, Perú. Se revisaron las historias clínicas de pacientes hospitalizados entre marzo y mayo del 2020 en el Servicio de Emergencia del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud, con diagnóstico de infección grave por SARS-CoV-2, que se confirmó mediante pruebas moleculares (PCR con transcriptasa reversa).
Criterios de inclusión
Se incluyó las historias clínicas de las personas adultas (mayores de 18 años) con enfermedad grave por SARS-CoV-2 y que fueron atendidas en el periodo del estudio. Las historias de los pacientes que no documentaban el grupo sanguíneo fueron excluidas. La enfermedad grave por COVID-19 se definió por una saturación periférica de oxígeno al ingreso menor de 93 % (sin oxígeno suplementario) o un compromiso pulmonar mayor a 30 % en la tomografía pulmonar 19.
Variables de estudio
En la revisión de las historias clínicas se extrajeron datos como edad, sexo, qSOFA (quick Sequential Organ Failure Assessment) al ingreso, antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad y alta hospitalaria o fallecimiento del paciente. Además, se recopiló información del recuento de linfocitos, los valores del dimero D, fibrinógeno y ferritina sérica.
Análisis estadístico
Se utilizó la desviación media y estándar, así como la frecuencia y los porcentajes para la descripción de los datos. En las variables continuas, las comparaciones entre los casos graves y la mortalidad se hicieron con la prueba t de Student para las variables distribuidas normalmente, y la prueba de Mann-Whitney para aquellas sin distribución normal. En tanto, para los datos nominales se utilizó la prueba de ji al cuadrado. En el análisis bivariado se empleó la regresión logística binaria, considerando como variable dependiente la mortalidad, y se calcularon las razones de prevalencia de las principales variables clínicas. En el análisis multivariado, se incluyeron al modelo de regresión logística las variables clínicamente relevantes y aquellas que obtuvieron un valor p < 0,20 en el análisis bivariado. Se consideró como nivel de significancia 95 %.
Aspectos éticos
El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación para COVID-19, por revisión expedida el 18 de mayo del 2020 en concordancia con la resolución n.° 42-IETSI-ESSALUD-2020. Se establecieron las estrategias necesarias para mantener la privacidad de la información de los pacientes.
Resultados
Se incluyó un total de 203 pacientes (126 fallecieron y 77 salieron de alta recuperados), con una edad media de 62,58 ± 16,45 años. El 71,92 % fueron varones. Las características de los pacientes estudiados están descritas en la Tabla 1.
Las frecuencias de los tipos de sangre O, A y B fueron 75,37 %, 17,24 % y 7,39 %, respectivamente. Se encontró asociación con mortalidad por infección grave por COVID-19, con los grupos sanguíneos que no son A (grupo B o grupo O), con un RP (razón de prevalencia): 2,25 IC 95 % 1,07-4,71 que, al ajustarlo por las principales variables, persiste la asociación con un RP: 2,78 IC 95 % 1,06-7,24.
Tabla 1 Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes incluidos en el estudio
DE: Desviación estándar
En el análisis multivariado, al comparar a los pacientes de grupo sanguíneo A con los grupos que no son A (grupos O y B) obtuvimos que los últimos tienen 2,6 veces más riesgo de mortalidad que los del grupo A (Tabla 2), junto a otras variables con significancia estadística como adulto mayor, ingreso a ventilación mecánica y tener un PaFi (relación PaO2/FiO2) 200 o menos.
Discusión
El presente estudio observacional encontró que en pacientes hospitalizados por enfermedad grave por infección por SARS-CoV-2, los grupos sanguíneos O y B están asociados a una mayor mortalidad en comparación con los pacientes del grupo sanguíneo A.
Los hallazgos de esta investigación podrían evaluarse en base a metaanálisis, publicados sobre la relación de los grupos sanguíneos con la mortalidad y severidad en infección por SARS-CoV-2, y otros estudios no incluidos en dichos trabajos, especialmente aquellos provenientes de América del Sur. En la actualidad se han publicado cuatro metaanálisis que mostraron una relación entre el grupo sanguíneo A/AB y la severidad o mortalidad por COVID-19 20-23; debe anotarse que solo en uno de estos estudios se incluyó a un país de América del Sur (Brasil) 23. El metaanálisis de Wu et al., con cuatro estudios provenientes de China, no halló asociación entre la mortalidad y los grupos sanguíneos, pero encontró que los pacientes del grupo A pueden ser más susceptibles a infectarse con COVID-19, que los del grupo O 24. Por otro lado, se han publicado dos metaanálisis sobre la mayor susceptibilidad del grupo sanguíneo A/AB (probabilidad de dar positivo un examen PCR para infección por SARS-CoV-2), que no necesariamente coincide con mayor mortalidad ni severidad 25,26. Franchini et al. publicaron en el 2021 un metaanálisis con veintidós estudios, donde no encontraron asociación entre el grupo O y severidad de infección por SARS-CoV-2. En el 2021, la revisión sistemática (preprint) de Bai et al., que incluyó veintiún estudios, evaluó la relación entre la incidencia de mortalidad y los grupos sanguíneos, y no encontraron evidencia de que sean un marcador de mortalidad o severidad de la enfermedad; los autores no realizaron el análisis metaanalítico respectivo, por el alto número de estudios con errores en el diseño metodológico 27.
En América del Sur se han publicado nueve investigaciones sobre el tema. Tres de ellas provienen de México: la primera, de Vásquez et al., coincide con los hallazgos de este trabajo, es decir, existe un mayor riesgo de mortalidad en el grupo sanguíneo O 28; el segundo estudio encontró una asociación del grupo A con una mayor mortalidad 29, y el tercero no encontró asociación del grupo sanguíneo con la mortalidad 30. Motta et al., en Colombia, no hallaron diferencia significativa entre el grupo sanguíneo y la mortalidad, aunque debe anotarse que en esa serie de casos fallecieron 10/104 pacientes, es decir, la mortalidad fue en el grupo A, B y O, 1 (10 %), 1 (10 %) y 8 (80 %), respectivamente 31. En Brasil se han publicado tres estudios, dos de los cuales no reportaron relación entre grupo sanguíneo y severidad del COVID-19 32,33; por otro lado, Garibaldi et al. encontraron que el tipo A está asociado con un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 de forma severa en relación con el tipo de sangre O 34. Dos estudios realizados en Ecuador 35 y Brasil 36 no encontraron asociación entre los grupos sanguíneos ABO y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2; ninguno de estos trabajos analizó la asociación con gravedad o la mortalidad.
La hipótesis de una probable asociación entre los grupos sanguíneos y severidad o mortalidad por COVID-19 surge a partir del análisis de modelos en los que se encontró que los anticuerpos anti-A humanos (individuos con grupo de sangre que no es A, es decir, el grupo B o grupo O) naturales o monoclonales inhibirían la adhesión dependiente de la proteína de S/enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) a líneas celulares que expresan ACE2 37. Bajo esta hipótesis, los grupos O y B serían menos susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 debido a los efectos inhibidores de los anticuerpos anti-A (37). Sin embargo, los hallazgos del presente estudio no concuerdan con estos postulados, es decir, en los pacientes del grupo que no es A la mortalidad es mayor. Por consiguiente, se requiere de mayores estudios para dilucidar este tema, y existe la posibilidad de que otras características propias de la población contribuirían a estos hallazgos, así como la probabilidad de la existencia de variantes diferentes del virus contra las cuales los anticuerpos anti-A humanos no inhiben la adhesión dependiente de la proteína de S del SARS-CoV-2.
El conocimiento sobre la relación entre grupos sanguíneos y severidad de infección por SARS-Co-V-2, incluyendo la susceptibilidad de adquirir la infección, es de suma importancia, no solo por la fisiopatología y mecanismo subyacente, sino porque podría conducir falsamente al público en general a pensar que algunos grupos sanguíneos no están en riesgo de mortalidad o de desarrollar formas severas, o son menos susceptibles de contraer la infección por SARS-CoV-2, y contribuir a decisiones erróneas no basadas en la evidencia científica (v.gr. evitar la vacunación o no tomar las medidas de prevención adecuadas).
El presente estudio tiene limitaciones. Primero, el diseño es observacional, retrospectivo y de casos de hospitalizados, la extrapolación de sus resultados a la población general puede ser discutible. Debe anotarse que los estudios para investigar la relación entre grupos sanguíneos y mortalidad por COVID-19 serán siempre observacionales, porque el tipo de grupo sanguíneo no puede ser aleatoriamente asignado a los individuos, así, lo que se hace es observar retrospectivamente los resultados (v. gr. mortalidad) en los individuos que tienen un determinado grupo sanguíneo. Los estudios observacionales tienen sesgos conocidos; por ejemplo, el hecho de excluir a los pacientes que no tienen en sus respectivas historias clínicas el grupo sanguíneo determina la selección de pacientes con registro, que pueden ser los más graves porque potencialmente requerían de transfusión sanguínea. La ausencia de pacientes con el grupo sanguíneo AB puede explicarse por el número bajo de la muestra poblacional; en el Perú en la población nativa, la frecuencia del grupo AB es de 0,3 a 0,1 % 38. Por otro lado, la distribución de grupos sanguíneos estudiados está dentro de lo descrito para América del Sur, donde la frecuencia del grupo A está entre 10 a 30 %, el grupo O entre 50 a 80 % y el grupo B en 10 %, aproximadamente 39.
En conclusión, en el presente estudio en pacientes hospitalizados por enfermedad grave por infección SARS-CoV-2, el grupo sanguíneo O al igual que el B, estaría aparentemente asociado a mayor mortalidad que los pacientes del grupo sanguíneo A. Se requiere de más estudios con un número mayor de pacientes y la inclusión de pacientes no graves y de diferentes regiones del país.
