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INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por una infección crónica de las vías respiratorias. El uso continuo de antibióticos es un elemento esencial de la atención de los pacientes con FQ, agravado por la aparición de cepas bacterianas multidrogoresistentes1,2. En ese sentido, las reacciones adversas a los antibióticos afectan con una incidencia de hasta tres veces mayor a los pacientes con FQ que a la población general, por lo que son una barrera para el tratamiento apropiado de las exacerbaciones con antibióticos de primera línea3.
A menudo, cualquier tipo de reacción adversa a un medicamento (RAM) se etiqueta como de etiología alérgica independientemente de la historia clínica y la evaluación alergológica correspondiente. Estudios recientes mediante el empleo de las pruebas de diagnóstico muestran que las RAM por etiología alérgica o hipersensibilidad inmunomediada son en realidad poco frecuentes en la población con FQ, con prevalencias de 0,9%4 al 17% de los casos sospechosos5. Estas reacciones generalmente ocurren rápidamente después de la exposición e inducen síntomas que pueden incluir urticaria, angioedema, broncoconstricción y, en casos graves, hipotensión. La importancia de las verdaderas alergias a medicamentos reside en que pueden poner en peligro la vida, por lo que se indica evitar la medicación.
En aquellos pacientes, a quienes el tratamiento deba administrarse y no dispongan de otras alternativas, pueden someterse a la desensibilización farmacológica. Este procedimiento está indicado si la historia clínica es consistente con hipersensibilidad mediada por Inmunoglobulina E e involucra un aumento gradual de la administración del medicamento causal durante un período de varias horas que induce un estado temporal de tolerancia. Para ello, el diagnóstico apropiado mediante pruebas in vivo o in vitro permite plantear opciones terapéuticas para rescatar medicamentos que el paciente con FQ requiere para su tratamiento6.
A continuación, se reporta el caso de un paciente con FQ con exacerbación infecciosa respiratoria que se sometió a desensibilización a colistina de forma exitosa. El conocimiento de este caso clínico es relevante porque, a nuestro conocimiento, es el primer reporte de este procedimiento en la literatura científica peruana. Asimismo, fue realizado en una enfermedad considerada huérfana donde la disponibilidad de protocolos de desensibilización es escasa.
REPORTE DE CASO
Paciente varón de 16 años con fibrosis quística (delección F508), con afectación predominante pulmonar fue admitido por la emergencia de un hospital peruano de tercer nivel de atención con 20 días de evolución de tos exigente con expectoración purulenta y hemoptoica. Su tratamiento habitual consistía de alfadornasa nebulizada, pancreatina vía oral, fluticasona y tobramicina inhalada, azitromicina vía oral y nebulización diaria con suero salino. Un año antes del ingreso, durante el tratamiento de exacerbación infecciosa, el paciente presentó RAM compatible con hipersensibilidad inmediata luego de la administración de los antibióticos colistina, meropenem, aztreonam, piperacilina/tazobactam y ceftazidima. Sin embargo, en aquel episodio no se determinó el medicamento causante de la RAM.
Al examen físico, se observó signos vitales estables, saturación de oxígeno de 93%, y no presentaba disnea. En el aparato respiratorio se auscultaron roncantes en ambos hemitórax; mientras que, en piel, presentaba dermografismo leve. En los exámenes auxiliares no se encontraron alteraciones y la prueba de Sars-CoV2 resultó negativa. El informe de la radiografía de tórax evidenció infiltrado alveolo-intersticial perihiliar bilateral de aspecto congestivo y/o inflamatorio. Finalmente, el cultivo de secreción bronquial aisló Pseudomona aeruginosa sensible a Piperacilina y tazobactam, ceftolozano/tazobactam y ceftazidime/avibactam; y resistente a carbapenems, quinolonas, aminoglicosidos, y cefalosporinas.
En la institución no se disponía de los antibióticos ceftazidima/avibactam o ceftalozano/tazobactam. Así como, tampoco de pruebas moleculares para determinar el mecanismo de resistencia. Sin embargo, dado el patrón de resistencia a carbapenémicos, se planteó la necesidad del uso de terapia combinada con medicamentos como la colistina y el aztreonam en primera línea, y piperacilina/tazobactam en segunda línea. Por ello, se realizó las pruebas cutáneas de hipersensibilidad, prick test e intradermoreacción, a colistina, aztreonam, y piperacilina/tazobactam.
El prick test fue negativo y las pruebas intradérmicas con piperacilina/tazobactam y colistina resultaron positivas (Tabla 1). En efecto, en esta última, el paciente cursó con ronchas, y edema de labios y orejas en el trascurso de 10 minutos luego de la administración de la solución de piperacilina/tazobactam de forma intradérmica. No hubo manifestaciones de anafilaxia, por lo que no se requirió uso de adrenalina y se le administró clorfenamina 10 mg intramuscular. Los resultados de estas pruebas fueron evaluados en junta médica multidisciplinaria, donde se decidió la desensibilización para la colistina.
Tabla 1 Resultado de pruebas de intradermoreacción para antibióticos sospechosos
| Dosis no irritativas para pruebas intradérmicas | Pápula Inicial | Pápula Finala | Interpretación |
|---|---|---|---|
| Piperacilina/tazobactam 4,5 mg/ml | 3 mm | 10 mm | Positivo |
| Colistina 0,25mg/ml | 3 mm | 8 mm | Positivo |
| Aztreonam 2 mg/ml | 3 mm | 3 mm | Negativo |
| Suero salino (NaCl) 0,9% | 3 mm | 3 mm | Control negativo |
| Histamina (prick test) | 5 mm | - | Control positivo |
aEl resultado positivo está determinado por una diferencia ≥ 3 mm de la pápula inicial
La desensibilización se realizó en la Unidad de Cuidados Intensivos utilizando el esquema modificado de Tosi et al.7 (Tabla 2). Se utilizaron cuatro soluciones con concentraciones in crescendo, las cuales se administraron en 21 pasos cada 15 minutos para llegar a la dosis final de 300 mg; todo el procedimiento tuvo una duración total de 5 horas y 30 minutos. No hubo signos de hipersensibilidad inmediata como manifestaciones en piel, mucosas ni alteraciones hemodinámicas ni gastrointestinales. Se finalizó el procedimiento con la indicación de administración de colistina 150 mg cada 12 horas y fue derivado a sala de hospitalización general donde recibió aztreonam sin reacciones adversas. Sin embargo, por falta de disponibilidad se reemplazó el aztreonam por rifampicina. El paciente recibió colistina por 20 días y rifampicina por 18 días siendo dado de alta con evolución clínica favorable.
Tabla 2 Esquema de desensibilización modificado de Tosi el al.
| Paso | Solucióna | Velocidad (ml/hr) | Volumen infundido por paso (ml) | Dosis Administrada (mg) | Dosis Acumulada (mg) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 10 | 2,5 | 0,00015 | 0,00015 | |
| 2 | 20 | 5 | 0,0003 | 0,00045 | |
| 3 | 1 | 40 | 10 | 0,0006 | 0,00105 |
| 4 | 80 | 20 | 0,0012 | 0,00225 | |
| 5 | 160 | 40 | 0,0024 | 0,00465 | |
| 6 | 10 | 2,5 | 0,005 | 0,00965 | |
| 7 | 20 | 5 | 0,01 | 0,01965 | |
| 8 | 40 | 10 | 0,02 | 0,03965 | |
| 9 | 2 | 80 | 20 | 0,04 | 0,07965 |
| 10 | 160 | 40 | 0,08 | 0,15965 | |
| 11 | 10 | 2,5 | 0,16 | 0,31965 | |
| 12 | 20 | 5 | 0,32 | 0,63965 | |
| 13 | 40 | 10 | 0,64 | 127,965 | |
| 14 | 3 | 80 | 20 | 1,28 | 255,965 |
| 15 | 160 | 40 | 2,56 | 511,965 | |
| 16 | 10 | 2,5 | 5 | 1,011,965 | |
| 17 | 20 | 5 | 10 | 2,011,965 | |
| 18 | 40 | 10 | 20 | 4,011,965 | |
| 19 | 4 | 80 | 20 | 40 | 8,011,965 |
| 20 | 160 | 40 | 80 | 16,011,965 | |
| 21 | 320 | 70 | 140 | 30,011,965 |
aLas concentraciones de las soluciones fueron las siguientes:
1 = 0,00006 mg/ml; 2 = 0,002 mg/ml; 3 = 0,064 mg/ml; 4 = 2mg/ml
Tres meses después, el paciente, quien al momento del reporte reside en Estados Unidos, presentó un nuevo episodio de exacerbación tributaria de tratamiento con colistina endovenosa. Por lo que se le repitió el procedimiento de desensibilización bajo el mismo esquema, el cual cursó sin intercurrencias. Actualmente, el paciente recibe Trikafta® (elexacaftor/ ivacaftor/ tezacaftor) con buena evolución clínica. No ha presentado nuevos episodios de exacerbación ni neumonías.
DISCUSIÓN
El tratamiento de los pacientes con FQ enfrenta la limitación del alto número de RAM a antibióticos de primera línea. De ellos, las RAM a los antibióticos beta-lactámicos son los más frecuentes, a los cuales son sensibles los patógenos más prevalentes en FQ como el Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa2. Por otro lado, las RAM a antibióticos no beta-lactámicos representan alrededor del 5% al 12%1, que incluye a la colistina, fluoroquinolonas, macrólidos y vancomicina, usados generalmente para el tratamiento de exacerbaciones, como fue el caso del paciente del presente reporte6. Se atribuye este riesgo a las dosis altas de antibióticos, así como a su exposición larga y repetida8. Nuestro paciente presentaba una hipersensibilidad múltiple a medicamentos, por presentar alergia tanto a beta-lactámicos (Piperacilina-Tazobactam), como a no-betalactámicos (colistina)6. La decisión de desensibilización a colistina se basó en el reporte del antibiograma.
La desensibilización farmacológica induce un estado temporal de hiposensibilidad aunque refractaria al medicamento causante. En el caso de nuestro paciente, la colistina era esencial para el tratamiento de la exacerbación, tanto por la sensibilidad del microorganismo, como por la falta de disponibilidad de otros medicamentos. Es probable que, de no haberle administrado el medicamento necesario, habría generado mayor morbilidad del paciente que a largo plazo contribuye a la mortalidad. La desensibilización farmacológica se apoya en el establecimiento de una memoria de corta plazo que es posible a determinadas dosis según el protocolo de administración del medicamento. La desensibilización se realiza a pacientes con reacciones mediadas por inmunoglobulina E, aunque también se han diseñado protocolos donde no se ha demostrado un mecanismo inmunológico de este tipo9. El éxito del procedimiento está basado en el diagnóstico adecuado, el ajuste de la dosis y la velocidad de infusión de acuerdo al peso y edad10.
El protocolo de desensibilización a colistina utilizado en la literatura es el planteado por Tosi et al, el cual fue administrado en pacientes con fibrosis quística7,11. Se requirió de 21 pasos por la dosis planteada, aunque dependiendo del peso podría ser menos pasos. El procedimiento debe ser realizado cada vez que el paciente vaya a recibir el tratamiento ya que la desensibilización tiene un efecto transitorio de 24 a 48 horas9, como fue el caso del paciente que recibió colistina en una segunda oportunidad previa desensibilización, tres meses después del primer procedimiento. En la literatura se ha descrito el mantenimiento del estado de desensibilización a colistina nebulizada por 10 años mediante su administración continua12.
La literatura no reporta estudios epidemiológicos en el Perú para Fibrosis quística. Sin embargo, según los datos estadísticos para América Latina, la incidencia varía de 1/8000 a 1/10 000 nacidos vivos13. Actualmente, el registro de la Asociación de Padres y Amigos de pacientes con “fibrosis quística”, Fiqui Perú14 reporta 94 pacientes vivos, donde la mayoría son pediátricos. Aunque no existe un tratamiento curativo, los avances en el manejo prolongan la sobrevida, lo que aumenta el riesgo de desarrollar alergia a los múltiples medicamentos que los pacientes requieren8. Es así que uno de los propósitos de este reporte es visibilizar la ventana de oportunidad que constituyen los procedimientos de pruebas cutáneas, provocación y desensibilización en el acceso a antibióticos de primera línea de estos pacientes que desarrollan alergia a medicamentos RAM.
El manejo terapéutico innovador de las RAM mediadas por inmunoglobulina E con desensibilización constituye un enfoque personalizado del tratamiento de los pacientes para optimizar sus opciones de medicación. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad no se pueden predecir in vitro, por lo que las pruebas cutáneas y de provocación continúan siendo necesarios de la evaluación alergológica15, lo que a su vez requiere profesionales que interpreten adecuadamente las pruebas y manejen las posibles reacciones adversas en un trabajo multidisciplinario con la especialidad tratante y los profesionales de las unidades de cuidados intensivos. Asimismo, el rescate de medicamentos de primera línea tiene importancia en la economía de la salud, tanto para los pacientes con FQ, como en las distintas patologías.
Se contó con el consentimiento informado del representante legal del paciente, así como con el asentimiento del paciente. Asimismo, se cuenta con el permiso del comité de ética del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins.
