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Introducción
Los desórdenes cerebrovasculares siguen siendo la primera causa de morbilidad y mortalidad neurológica en el mundo, representando una de las entidades patológicas que genera mayor carga de enfermedad a nivel global 1-6. La elevada prevalencia de factores cardiovasculares, y de enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, predispone significativamente la aparición de este desenlace catastrófico 7-10. Para el año 2019, se presentaron aproximadamente 12 millones de casos nuevos de ictus isquémico, 101 millones de casos prevalentes, 143 millones de años de vida ajustados por discapacidad (DALYs, por sus siglas en inglés) y 6,5 millones de muertes por esta causa 1. En los últimos 30 años, se ha observado un incremento en la incidencia del 70 %, y se estima que este número aumente y se presente cada vez más en edades tempranas 2,3.
La aterosclerosis carotídea es un potencial factor de riesgo para el ictus isquémico 10-14. Consiste en la aparición de una placa fibrolipídica, la cual puede encontrarse en distintas fases (estable, vulnerable, trombótica y embolizada) y, dependiendo del proceso inflamatorio, el grado de neovascularización y de ruptura, puede presentar o no sintomatología 15. Para el año 2020, se identificó que la prevalencia global de la placa carotídea fue del 21,1 %, equivalente a más de 800 millones de casos, mientras que de estenosis carotídea fue del 1,5 %, equivalente a aproximadamente 60 millones de casos 4. La identificación y seguimiento estricto de esta condición son esenciales en la prevención secundaria de complicaciones a través de la atención primaria y el manejo especializado del riesgo cardiometabólico 16-17. No obstante, dependiendo de este riesgo y/o presencia de sintomatología, es necesario realizar un manejo definitivo.
A la fecha, la evidencia es discordante en cuanto a la eficacia, efectividad y seguridad de las intervenciones disponibles para el manejo de la aterosclerosis carotídea, sobre todo si es asintomática 18. Existe una amplia discusión sobre si es más beneficioso realizar una intervención quirúrgica o, por el contrario, optar por un manejo farmacológico para sopesar el riesgo quirúrgico inherente de la operación 19-23. No obstante, un estudio reciente que comparó estas intervenciones en una gran cohorte evidenció resultados útiles en el análisis de la toma de decisiones en el manejo de la estenosis carotídea severa asintomática 18. Esto revela la necesidad de examinar detalladamente la evidencia y los desenlaces de esta condición obtenidos a lo largo del tiempo. En este orden de ideas, y conociendo la elevada prevalencia de aterosclerosis y estenosis carotídea asintomática, así como del riesgo de ictus isquémico y la necesidad de proveer evidencia para la toma de decisiones, el objetivo de esta revisión consiste en analizar la evidencia reciente sobre el riesgo de ictus isquémico en la aterosclerosis carotídea asintomática en adultos, y el potencial beneficio de la intervención quirúrgica vs. el manejo farmacológico de esta condición.
Estrategia de búsqueda
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica, utilizando términos tales como “aterosclerosis carotídea asintomática” e “ictus”, además de sinónimos, los cuales fueron combinados con los operadores booleanos “AND” y “OR”, en las bases de datos PubMed, ScienceDirect, Web of Science y MEDLINE. Como criterios de inclusión, se determinó que sería tomado en cuenta cualquier artículo que estuviera enfocado en la evaluación del riesgo de ictus isquémico y desenlaces en el manejo quirúrgico vs. farmacológico en la aterosclerosis carotídea asintomática en adultos, pero dándole prioridad a estudios originales y revisiones sistemáticas y metaanálisis. Además, estos debían estar disponibles a texto completo. Como criterios
de exclusión, se estableció que aquellos artículos publicados en un idioma diferente al español e inglés no serían incluidos. Por otro lado, solo se seleccionaron artículos publicados hasta el año 2023. Se identificaron un total de 92 artículos potencialmente relevantes, y se procedió a la revisión de los títulos y de los resúmenes, de los cuales se incluyeron finalmente 70 artículos tras la discriminación en función de los criterios de inclusión y exclusión. Los estimados y cálculos encontrados se expresaron en sus medidas originales, ya sean frecuencias, porcentajes, intervalos de confianza (IC), diferencia de medias (DM), riesgo relativo (RR), odds ratio (OR) o hazard ratio (HR).
Riesgo de ictus en aterosclerosis carotídea asintomática
Uno de los desafíos más significativos en el manejo del paciente con aterosclerosis o estenosis carotídea asintomática es la predicción del riesgo de ictus 24-28. Un reporte actualizado de la evidencia, realizado por el grupo de servicios preventivos de los Estados Unidos (EE. UU.), demostró que, a través de un análisis sistemático del proceso de cribado ejecutado en este país para la estenosis carotídea asintomática, solo existían, hasta el 2021, dos ensayos que habían evaluado intervenciones para el manejo de esta condición. Se halló que no existieron diferencias significativas entre la intervención quirúrgica vs. no quirúrgica en cuanto a la incidencia de ictus o muerte a 30 días ni de recurrencia ipsilateral 29. Conrad et al. 30 evaluaron la historia natural de esta enfermedad en 115 pacientes, a quienes se hizo seguimiento por 27 meses en promedio, y se encontró que 14 desarrollaron ictus, principalmente 12 meses posteriores a la evaluación con el ultrasonido doppler carotídeo. Dentro de los factores predictores identificados para el ictus, se encontró que la estenosis muy severa (90 % a 99 %; HR 3,23; IC 95 %: 1,56-6,76) y la enfermedad renal crónica (HR 6,25; IC 95 %: 2,05-19,2) fueron significativos. Particularmente, no se encontró que el uso de estatina se comportara como un factor protector contra el ictus o muerte a 5 años 30.
Otros autores, que se enfocaron en evaluar las características clínicas e imagenológicas y su relación con la aparición de ictus tardíos en pacientes con estenosis carotídea asintomática, reportaron que el hallazgo de infarto silente por tomografía o resonancia magnética cerebral, progresión de la estenosis, placas hipoecoicas, placas irregulares, hallazgo de embolización espontánea por doppler transcraneal, área de placa mayor a 80 mm, placas tipo IV, V o VI según la clasificación de la American Heart Association (AHA) y la imagen de hemorragia intraplaca por resonancia se asociaron de forma positiva con la aparición de ictus tardío en este tipo de pacientes 31. Esencialmente, preocupa que, en este tipo de individuos, con otro tipo de comorbilidades que también contribuyen a la elevación del riesgo cardiovascular y eventual aparición de desórdenes cerebrovasculares, pueda confundirse el hallazgo de ictus silentes y de declive neurológico con progresión del riesgo cardiovascular y enfermedad de pequeños vasos, o de enfermedad de Alzheimer y otras demencias, asociadas a causas diferentes a la de la estenosis carotídea. Probablemente, esto explique que, en aquellos pacientes sometidos a endarterectomía carotídea, el declive neurológico observado es mucho menor, en comparación con aquellos sometidos a otro tipo de terapias (p = 0,02) 32. Incluso se ha observado una frecuencia de ictus de hasta 11,5 %, en 24 meses, en aquellos pacientes manejados médicamente con terapia antiplaquetaria y estatinas 33.
Los hallazgos y significancia clínica de la inestabilidad y proceso inflamatorio de la placa se correlacionan con las descripciones fisiopatológicas de la aterosclerosis y sus complicaciones en esta zona, por lo cual, incluso en aquellos sin estenosis significativa, debe sospecharse siempre de un riesgo inherente 34. En una cohorte de 11 614 carótidas con estenosis moderada con un promedio de seguimiento de 5,1 ± 2,9 años, se observaron 180 casos de ictus ipsilaterales a la carótida afectada, calculándose una incidencia acumulada del 1,2 % y 2 %, a 5 y 10 años, respectivamente. Sin embargo, cabe resaltar que, de estos casos, se encontró que el 27,8 % de las carótidas habían sufrido progreso significativo de su estenosis 35. Finalmente, el estudio observacional CARAS (The Carotid Asymptomatic Stenosis), cuyo objetivo es evaluar de forma prospectiva hasta el año 2025 a pacientes con estenosis carotídea asintomática, reveló su resultado preliminar, donde se evidenció que de 307 pacientes (promedio de edad de 81 años y 55 % del sexo masculino) que completaron el seguimiento de 12 meses, 7 (2,3 %) presentaron algún tipo de ictus. Se encontró que, durante este tiempo, el 14 % de las placas tuvo progresión estenótica, lo cual se correlacionó con la aparición de eventos (OR 8,9; IC 95 %: 1,9-41) 36. En conclusión, se puede señalar que el riesgo de ictus asociado a estenosis carotídea asintomática es significativo (>10 %, aproximadamente), incluso en aquellos con terapia antiplaquetaria e hipolipemiante activa. Existen numerosos factores predictores asociados a la incidencia de ictus. Sin embargo, los resultados son heterogéneos y deben facilitar la estratificación personalizada del paciente.
Evidencia sobre desenlaces en el manejo médico de la aterosclerosis carotídea asintomática
En los últimos 10 años, se han llevado a cabo estudios que han permitido conocer la historia natural de la enfermedad del paciente con aterosclerosis y estenosis carotídea asintomática, manejados con tratamiento médico 37-41. Cheng et al. 37 realizaron un análisis retrospectivo de 206 carótidas con estenosis asintomática del 70 %-80 %, donde se observó que, durante una ventana de tiempo de 15 años, aproximadamente, se encontró progresión en el 24 % de estas, y que hubo una incidencia de ictus del 5,3 %. Dentro de los factores de riesgo reportados para el ictus sin progresión documentada, se encuentra la fibrilación auricular (HR 14,87; IC 95 %: 2,72-81,16) y el uso de clopidogrel (HR 6,19; IC 95 %: 1,33-28,83), mientras que para los casos de muerte a cinco años, se encuentran la enfermedad renal en estadio avanzado (HR 9,67; IC 95 %: 2,05-45,6), la fibrilación auricular (HR 7,55; IC 95 %: 2,48-23), la exposición previa a radiación en cabeza y cuello (HR 6,37; IC 95 %: 1,39-29,31) y el no uso de aspirina (HR 3,05; IC 95 %: 1,12-8,33). Por tanto, los autores de este estudio concluyeron que se evidenció una alta frecuencia de progresión de estenosis, pero baja en ictus 37.
Conrad et al. 38 ejecutaron un estudio para evaluar la progresión de estenosis carotídea asintomática moderada (50 %-69 %) en 794 individuos (900 carótidas) con una terapia médica óptima (administración de aspirina y estatina, logrando niveles de LDL < 100 mg/dL), en comparación con el grupo de control. Se evidenció que la supervivencia a 5 años fue del 82 %, aproximadamente, sin encontrar diferencias a favor de la terapia médica óptima. Aunque se evidenció que el uso de estatinas se asoció como factor protector ante la mortalidad (HR 0,50; IC 95 %: 0,34-0,73), la progresión a cinco años de la placa fue del 61 %, sin observar beneficios en el grupo intervención. Se encontró que los factores predictores de progresión de placa fueron la enfermedad renal crónica (HR 2,1; IC 95 %: 1,2-3,7), el uso de aspirina (HR 1,9; IC 95 %: 1,2-3,0) y de los bloqueantes de canales de calcio (HR 1,4; IC 95 %: 1,1-1,8). Durante un periodo de seguimiento de 6 años, se encontró una frecuencia de síntomas neurológicos ipsilaterales del 11,3 % 38. De esta forma, los autores demostraron que la terapia óptima falló en la prevención de la progresión de la enfermedad. Durham et al. 39 evaluaron durante una media de 6,6 meses a 366 pacientes y 468 carótidas con evidencia de estenosis carotídea, y observaron una frecuencia de eventos cerebrovasculares en el 32,1 % de las arterias. Se determinó que la hiperlipidemia fue un predictor de eventos (HR 1,5; IC 95 %: 1,0-2,2), mientras que el uso de betabloqueantes (HR 0,6; IC 95 %: 0,4-0,8), el uso de estatinas o inhibidores de la angiotensina (HR 0,48; IC 95 %: 0,3-0,7) y el uso de estatinas e inhibidores de la angiotensina (HR 0,14; IC 95 %: 0,08-0,24) se comportaron como factores protectores. Se evidenció que la supervivencia libre de eventos a 10 años fue mayor con el uso conjunto de estatinas e inhibidores de la angiotensina (82,7 % ± 4,6 %) y que los costos en salud anuales fueron menores con este régimen (promedio de $1695,40) en comparación con el uso de un solo fármaco (promedio de $3916,80) o ninguno (promedio de $4126,40) 39. Luego, el uso de esta terapia combinada demuestra tener mayor beneficio en comparación con las otras terapias.
Hicks et al. 40 estudiaron también el riesgo de progresión de la estenosis de 258 pacientes y 282 carótidas con aterosclerosis moderada asintomática durante un promedio de 2,6 años. Se halló progreso de la enfermedad en el 25,2 % de las carótidas, una frecuencia de síntomas neurológicos ipsilaterales del 2,1 % y mayor riesgo en aquellos con antecedente de tabaquismo (HR 1,85; IC 95 %: 0,96-3,55) y bajo terapia antiplaquetaria dual (HR 1,85; IC 95 %: 1,09-3,15). Cabe destacar que no se encontraron diferencias en cuanto a la mortalidad respecto a la progresión de la enfermedad 40. Sin embargo, Kolos et al. 41 realizaron un ensayo controlado aleatorizado que comparó la terapia médica con o sin endarterectomía en 55 pacientes con estenosis severa, donde se evidenció que hubo menor frecuencia de eventos en el grupo de endarterectomía (2 vs. 9), y la incidencia de eventos a tres años fue significativamente mayor en el grupo sin endarterectomía (37,5 % vs. 6,5 %; HR 5,06; IC 95 %: 1,53-16,79). Finalmente, se encontró únicamente mayor frecuencia de eventos severos o fatales en el grupo de manejo farmacológico (50 % vs. 12,9 %), por lo que se demostró que la endarterectomía impactaba sustancialmente sobre la mortalidad a tres años en estos casos 41.
Un ensayo controlado aleatorizado (SPACE-2) que publicó recientemente resultados de cinco años de intervención, el cual ha comparado endarterectomía vs. stent vs. terapia médica en individuos con estenosis carotídea moderada-severa asintomática, encontró que, durante un seguimiento de aproximadamente cinco años, la incidencia de ictus o muerte por cualquier causa a 30 días, así como de ictus a cinco años, fue del 2,5 %, 4,4 % y 3,1 % en los grupos de endarterectomía más terapia médica, stent más terapia y terapia médica solamente, respectivamente 42. De esta forma, los autores concluyeron que no se evidenció superioridad entre las terapias en 513 individuos provenientes de Austria, Alemania y Suiza 42. Por otra parte, un metaanálisis que evaluó el efecto de la aspirina en la estenosis carotídea asintomática encontró que, en cinco ensayos controlados aleatorizados con un total de 841 individuos, la aspirina no brindó beneficios en la protección contra la progresión de la estenosis ni en la incidencia de eventos vasculares o muerte (RR 0,73; IC 95 %: 0,41-1,31), en comparación con los grupos de control. En cuanto a eventos adversos, se encontró que no existieron diferencias significativas entre aspirina y otros agentes sobre la aparición de sangrado gastrointestinal (RR 1,04; IC 95 %: 0,07-16,46) 43. Actualmente, se lleva a cabo un estudio metaepidemiológico para evaluar el impacto de los fármacos hipolipemiantes en la estenosis carotídea asintomática 44, el cual podría aportar evidencia de utilidad para la implementación de estrategias terapéuticas combinadas, con el fin de promover distintos desenlaces de forma simultánea 44.
No obstante, de forma general se observa que la evidencia ha descrito que la terapia médica podría proporcionar beneficios en cuanto a progresión, mas no la prevención de estenosis, y no ser superior a la intervención quirúrgica. Particularmente, existe una disparidad frente al beneficio en el uso de la aspirina y las estatinas. Sin embargo, estas podrían contribuir teóricamente al control del riesgo cardiovascular en general, y sí podrían otorgar beneficios en cuanto a la disminución del riesgo de mortalidad a cinco años.
Evidencia sobre desenlaces en el manejo quirúrgico de la aterosclerosis carotídea asintomática
Aunque se prefiere inicialmente la terapia farmacológica por el riesgo de complicación y muerte inherente de una intervención quirúrgica, la evidencia apunta a que el abordaje quirúrgico podría ser la solución superior en el manejo de la estenosis carotídea asintomática 45-50.
Reiff et al. 45 analizaron unos resultados preliminares obtenidos en el estudio SPACE-2, donde compararon el beneficio de la terapia médica combinada con la angioplastia o endarterectomía y encontraron que no existían diferencias significativas entre el uso de endarterectomía, stent carotídeo y terapia médica en cuanto a la incidencia de ictus (p = 0,53) o mortalidad por cualquier causa (p = 0,30) hasta 30 días después de la intervención 45. No obstante, esto difiere de lo reportado años anteriores, donde un metaanálisis que incluyó 10 ensayos controlados aleatorizados y 8771 individuos 46 demostró que, en comparación con el stent carotídeo, la endarterectomía disminuyó la probabilidad de ictus a 30 días hasta en un 44 % (IC 95 %: 0,31-0,98). Pero, al compararse con la terapia médica, se encontró que usar endarterectomía incrementaba la probabilidad de ictus a 30 días (OR 3,43; IC 95 %: 1,8-6,5), muerte (OR 4,75; IC 95 %: 1,5-14,5) o de sufrir un infarto agudo del miocardio (OR 9,18; IC 95 %: 1,6-50,5). A pesar de esto, a largo plazo, la probabilidad de sufrir ictus ipsilateral fue menor en el grupo de endarterectomía (OR 0,46; IC 95 %: 0,36-0,59) 46. Sin embargo, una revisión sistemática que había incluido nueve ensayos controlados aleatorizados y 3709 pacientes 47, y que también buscó comparar los beneficios de endarterectomía vs. stent carotídeo en el manejo de estenosis carotídea asintomática, evidenció que la razón de ictus o muerte a 30 días fue significativamente mayor en el grupo de stent (2,94 % vs. 1,89 %; OR 1,57; IC 95 %: 1,01-2,44), así como también a largo plazo (3,64 % vs. 2,45 %; OR 1,51; IC 95 %: 1,02-2,24). Pero aquí no se encontraron diferencias en cuanto a la incidencia de infarto agudo del miocardio a 30 días entre ambos grupos (p = 0,10) 47. Esta discrepancia puede deberse a la heterogeneidad entre los grupos y a la diferencia en el tamaño de muestra; igualmente, a aspectos técnicos que no son aclarados con mucho detalle, como lo puede ser el tipo de técnica quirúrgica utilizada o el tipo de stent o, incluso, el grado de estenosis.
Una prueba de esto son los resultados obtenidos por Hicks et al. 48, quienes evaluaron los resultados del registro de la iniciativa de calidad vascular (VQI, por sus siglas en inglés), donde se observó que la incidencia cruda de ictus o muerte a 30 días fue mayor en el grupo de stent con estenosis muy severa (2 % vs. 1,2 %, p < 0,001), pero no en el grupo de estenosis severa (1,7 % vs. 1,3 %, p = 0,17), en comparación con la endarterectomía. Incluso, se encontró que la probabilidad de ictus o muerte a 30 días es 64 % más en aquellos sometidos a stent, en comparación con la endarterectomía (IC 95 %: 1,26-2,13). También se encontró este patrón al evaluar los desenlaces a dos años con el uso del stent en cuanto a la incidencia de ictus e ictus y muerte, tanto para los grupos de estenosis severa y muy severa (p < 0,04) 48. Respecto a la seguridad entre estas dos intervenciones, otro metaanálisis, que incluyó cinco ensayos controlados aleatorizados con 3901 pacientes, demostró que la probabilidad de ictus perioperatorio fue menor en el grupo de endarterectomía vs. stent (OR 0,53; IC 95 %: 0,29-0,96), pero sin existir diferencias en cuanto a ictus mayor (OR 0,69; IC 95 %: 0,20-2,35), ipsilateral (OR 0,63; IC 95 %: 0,27-1,47), infarto agudo del miocardio (OR 1,75; IC 95 %: 0,84-3,65) o muerte perio postoperatoria (OR 1,49; IC 95 %: 0,26-8,68) 49. Resultados similares se han publicado en población asiática, donde la diferencia en cuanto a la incidencia de ictus mayor no ha sido significativa entre estas dos intervenciones 50.
Por último, el estudio más reciente, y probablemente el de mayor calidad a la fecha, a pesar de ser observacional, podría ser el publicado por Chang et al. 18, quienes analizaron más de 4000 arterias con estenosis severa/muy severa (70 %-99 %). Encontraron que aquellas que no fueron sometidas a alguna intervención quirúrgica tuvieron una razón promedio de ictus del 0,9 % anual durante un seguimiento de 48 meses aproximadamente, determinándose entonces una razón estimada de ictus ipsilateral a cinco años de 4,7 % 18. Aunque de forma general se puede evidenciar que el grado de estenosis, comorbilidades, técnicas quirúrgicas y variables predictivas en imagenología se asocian con el riesgo y desenlace de evento mayor y muerte, la tendencia es que la intervención quirúrgica podría ser superior a la terapia médica y, específicamente, la endarterectomía tendría mejores resultados a largo plazo en cuanto a aparición o recurrencia de ictus ipsilateral y muerte. No obstante, parece ser que existen muchas variables más comprendidas en esto, las cuales se desconocen, por lo que el abordaje debe seguir siendo personalizado, de acuerdo con la experiencia del cirujano, las herramientas técnicas y tecnológicas y el contexto de salud-enfermedad del paciente.
Perspectivas futuras
Actualmente, se discute una agenda de investigación sobre aterosclerosis y estenosis carotídea asintomática, enfocada primordialmente en las estrategias de cribado, puesto que se pudo evidenciar que existen regiones donde no hay registros o datos primarios confiables que permiten evaluar el comportamiento y riesgo de enfermedad cerebrovascular en esta población asociados a esta condición, la cual es potencialmente prevenible 51-57. Se cree que el tiempo de exposición a diabetes mellitus tipo II, asociada también a la edad avanzada, podría ser un predictor de un evento cerebrovascular y diana de prevención secundaria. Por lo tanto, una de las sugerencias que plantea la evidencia es enfocar el cribado en esta población 58.
Asimismo, recientemente se introdujo otro tema de discusión con respecto al uso de un nuevo score de riesgo: la herramienta PREMY2SE-CEA 59, compuesta por ocho factores de riesgo, predice la mortalidad a largo plazo (OR 1,38; IC 95 %: 1,28-1,41; p < 0,001) y fue validada
en población italiana. No obstante, ha tenido solamente la validación inicial, y debe reproducirse en otras poblaciones y contextos 59. De forma general, también se debe impulsar la investigación en herramientas de más fácil acceso en países de bajos y medianos ingresos, tal como el doppler carotídeo. Este puede apoyarse en las propuestas innovadoras de genética por imágenes para mejorar el valor predictivo de sus hallazgos, toda vez que siguen existiendo vacíos en la evidencia sobre el potencial para extrapolar estas herramientas para condiciones extracraneales e, incluso, podría ser de suma utilidad en el caso de aterosclerosis y estenosis carotídea intracraneal 60. Se debe recordar que la población latinoamericana posee características genéticas y epigenéticas distintas a las de otras regiones del mundo, por lo que los determinantes sociales de la salud y el proceso salud-enfermedad difieren, por lo que el manejo de la enfermedad debe adaptarse a este contexto 61-68. Por tal razón, se deben reproducir estudios en nuestra región que permitan evaluar puntualmente el comportamiento y rendimiento de estas herramientas, así como producir evidencia de acuerdo con las necesidades de la población 69,70; por otro lado, la estenosis carotídea asintomática es un potencial factor de riesgo de desorden cerebrovascular isquémico que puede ser detectado a tiempo y prevenir un desenlace neurovascular mayor o muerte.
Conclusiones
La evidencia es heterogénea en cuanto a la superioridad del tratamiento quirúrgico en comparación con la terapia farmacológica en el manejo de la aterosclerosis o estenosis carotídea asintomática. Sin embargo, parece ser que el manejo quirúrgico, específicamente la endarterectomía, podría impactar significativamente sobre la aparición o recurrencia de ictus ipsilateral y muerte a largo plazo, pero con resultados controversiales periy postoperatorios. En Latinoamérica, no existen estudios que hayan abordado este tópico, por lo que se desconoce el comportamiento y desenlaces del abordaje en esta población.
