INTRODUCCIÓN

Los agentes quimioterapéuticos contribuyen al aumento del tiempo de sobrevida del paciente con cáncer, sin embargo, este puede verse afectado por la presencia de reacciones adversas a los medicamentos (RAM), incluso graves, como la cardiotoxicidad ^1,2. Por lo que es importante que los profesionales de la salud la identifiquen tempranamente.

La Sociedad Española de Cardiología, Oncología, Radioterapia y Hematología define cardiotoxicidad como una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayor de 10 % respecto al valor basal ³. No obstante, el riesgo de cardiotoxicidad es mayor cuando la FEVI está entre 50 y 55%, por lo que, la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular han establecido como límite normal una FEVI de 53% ^_4). La cardiotoxicidad puede ser aguda, crónica o de debut tardío. La cardiotoxicidad aguda se caracteriza por arritmias, incremento de los niveles de troponina y péptido natriurético cerebral (BNP); afortunadamente, estos efectos son reversibles en menos de una semana de haber suspendido el fármaco sospechoso ⁵.

Si bien la definición de cardiotoxicidad se refiere propiamente a la falla cardiaca, ésta se puede manifestar inicialmente como alteraciones transitorias de la presión arterial, cambios electrocardiográficos y arritmias ⁵. La cardiotoxicidad puede clasificarse como irreversible (clase 1) o reversible (clase 2). La cardiotoxicidad clase 1 se caracteriza porque el agente quimioterapéutico produce daño directo por dosis acumulada. Algunos de los fármacos pertenecientes a este grupo son las antraciclinas, taxanos, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa y los agentes alquilantes ^6,7

Las antraciclinas y el trastuzumab presentan mayor riesgo de toxicidad cardiaca, no obstante, existen otros antineoplásicos que han reportado esta asociación con poca o rara frecuencia; dentro de ellos se encuentran la ciclofosfamida, mitomicina, paclitaxel, fluorouracilo, y carmustina ^7,8. Estos antineoplásicos, generalmente son utilizados como parte del acondicionamiento en el trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo (TPH) ⁹. Entre los más frecuentes se encuentran los utilizados en el acondicionamiento BEAM (Carmustina, Etopósido, Citarabina, Melfalán), BeEAM (bendamustina, Etopósido, Citarabina, Melfalán) y BEAM-R (asociado a Rituximab) ^10,11.

Es importante tener en cuenta que, la cardiotoxicidad puede estar asociada no solo al agente quimoterapéutico (altas dosis y dosis acumulada), sino también existen otros factores de riesgo del paciente como edad, enfermedades concomitantes, antecedentes de haber recibido quimioterapia cardiotóxica (principalmente, antraciclínicos, trastuzumab, ciclofosfamida y 5-FU), antecedentes de radiación de mediastino, antecedentes cardiovasculares, combinación con otros fármacos cardiotóxicos y desórdenes de electrolitos ^1,2,12 y el mismo proceso de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH) (autólogo versus alopático) ¹³.

A continuación, describimos un caso de cardiotoxicidad aguda, grave y reversible asociado al primer ciclo de carmustina como parte de la terapia de acondicionamiento del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo en una paciente con linfoma no Hodgkin.

REPORTE DE CASO

Se reporta el caso de una mujer peruana de 64 años de edad, mestiza, con antecedente de histerosalpingooferectomía hace 10 años que ingresa a un hospital referencial nacional nivel III del seguro social (EsSalud) del Perú, donde es diagnosticada con linfoma no Hodgkin de células del manto estadio clínico IV en junio de 2019, e inicia quimioterapia adyuvante con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP) por seis ciclos, además de cuatro ciclos de mantenimiento con rituximab cada dos meses (entre 2019 - 2020). Tras finalizar estos ciclos de quimioterapia, se le realizan exámenes para valorar la respuesta al tratamiento y considerar el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo como consolidación. El aspirado de médula ósea, la citometría de flujo y la biopsia de médula ósea no muestran presencia de enfermedad residual y el estudio de imágenes por PET-CT scan dio resultado ausencia de lesiones metabólicas activas. Se realiza la colecta de progenitores hematopoyéticos y ocho semanas después, es hospitalizada, para iniciar el proceso de TPH autólogo.

Durante la hospitalización, es evaluada por las especialidades de neumología (función pulmonar conservada), cardiología (electrocardiograma y ecocardiogramas conservados), otorrinolaringología (recomendó timpanoplastía, pero sin riesgo para una TPH autólogo), geriatría y odontología (sin focos infecciosos). Asimismo, los exámenes auxiliares mostraron un recuento de hemoglobina de 13,5 g/dl, leucocitos de 3860 células/ml (2130 neutrófilos), plaquetas de 262,000 células/ml, urea de 28 mg/ dl, creatinina de 0,73 mg/dl, transaminasas (AST/ALT) de 27/29 U/L, lactato deshidrogenasa de 225 U/L, tiempo de protrombina de 12 s, tiempo parcial de tromboplastina de 37 s y los serológicos para VIH, HTLV, hepatitis B y C, toxoplasmosis, entre otros, dentro de los parámetros normales. Con estos resultados basales, el acondicionamiento se inició con rituximab a una dosis de 500 mg/m² (700 mg) por vía endovenosa (EV), sin presentar intercurrencias. Al día siguiente se procede con la infusión de carmustina a una dosis de 300 mg/m² (432 mg), diez minutos antes de finalizar, la paciente presenta rash dérmico de leve intensidad, congestión nasal, odinofagia, dolor torácico, taquicardia (120-140 lpm) e hipertensión (140/90 mmHg), por lo que se suspende la infusión y se inicia tratamiento con hidrocortisona 100 mg y clorfenamina 10 mg parenteral. Adicionalmente, se le realizó un electrocardiograma, evidenciando taquicardia sinusal con bloqueo incompleto de rama derecha, sin signos de isquemia. El estudio de enzimas cardiacas mostró un aumento de sostenido de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-ProBNP) desde 854.8 pg/mL posterior a la suspensión de la infusión hasta 2050 pg/ml un día después, un ligero aumento de la troponina T(TNT) de 0.024 ng/ml, no sugestivo de isquemia y creatina quinasa MB (CPK-MB) de 1.91 ng/dl dentro de los parámetros normales. Al día siguiente del control de troponinas, estas se encuentran dentro del parámetro de lo normal (TNT: 0.013 ng/ml, CPK-MB:2.22 ng/dl).

El cuadro de taquicardia mejoró con uso oral de bisoprolol 2.5 mg y el dolor torácico con dosis con bajas de morfina 5 mg EV. Ante sospecha de cardiotoxicidad se decide realizar una ecocardiografía donde se muestra una fracción de eyección de 60% y de strain de -14%, concluyendo que dicho hallazgo fue compatible con cardiotoxicidad aguda, por lo que, se suspendió el acondicionamiento. La paciente continuó recibiendo tratamiento oral con bisoprolol 2.5 mg y furosemida 40 mg c/24h y prolongó su estancia hospitalaria por tres días más, por lo que, la cardiotoxicidad fue considerada como reacción adversa medicamentosa (RAM) grave. Ante ausencia de otras RAMs, es dada de alta para control por consultorio externo. Durante los controles ambulatorios, la paciente no presenta nueva manifestación cardiaca, por lo que, la cardiotoxicidad fue reversible. Ante el antecedente de cardiotoxicidad por carmustina, los especialistas decidieron continuar el tratamiento de mantenimiento con rituximab (375 mg/m²).

DISCUSIÓN

La carmustina (BCNU) es un agente alquilante, derivado de la nitrosourea, de administración parenteral, que se usa solo y en combinación con otros agentes antineoplásicos en el tratamiento de tumores sólidos y a altas dosis como parte de la terapia de acondicionamiento del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH) de linfomas. La cardiotoxicidad por carmustina no está bien descrita. La ficha técnica de este producto no señala a la cardiotoxicidad como una reacción adversa, no obstante, describe taquicardia, dolor en el pecho e hipotensión como RAM raras que pueden aparecer durante o post-infusión del producto. Se han descrito algunos casos de isquemia miocárdica por carmustina inmediatamente posterior a la infusión, lo que han sido considerado como posibles problemas de cardiotoxicidad ^14,15. La página web de VigiAccess^TM del Centro de Monitoreo de Uppsala, desde el año 1971 hasta la fecha, reporta más de 500 reacciones adversas cardiovasculares relacionadas a carmustina, de las cuales nueve son casos de cardiotoxicidad, sin embargo, no es posible acceder a la información más detallada de estos casos ¹⁶.

El mecanismo de cardiotoxicidad varía entre agentes quimioterapéuticos. Se conoce que algunos productos oncológicos convencionales como las antraciclinas, capecitabina y 5-FU producen efectos citotóxicos no específicos en los miocitos. El mecanismo de cardiotoxicidad de BCNU es incierto a pesar de que algunos reportes describen a la isquemia miocárdica como posible mecanismo de cardiotoxicidad de la carmustina ^13,14 y además, existe la evidencia pre-clínica que se caracteriza por la deficiencia de GR2 (glutatión reductasa mitocondrial) que regula negativamente la función cardíaca al deteriorar la integridad mitocondrial, aumentando el estrés oxidativo con el complejo I de la proteína S-glutationilación ¹⁷ mejorando el desacoplamiento de la respiración mitocondrial. Pese a ello, en el caso de esta paciente, BCNU sigue siendo el agente quimioterapéutico con mayor sospecha de haber causado la cardiotoxicidad aguda debido a que apareció durante su administración.

Algunas características propias del fármaco que podrían estar asociadas a cardiotoxicidad son la dosis y la forma de administración. Respecto a la dosis, se conoce que existe entre un 5%-25% mayor riesgo de cardiotoxicidad con dosis entre 400-700mg/m² de BCNU ^14,15 . En el caso presentado, la paciente recibió dosis por encima de la aprobada para el tratamiento de Linfoma No Hodgkin (>200 mg/m² EV), es decir, dosis alta de 432 mg, lo que podría suponer la causa de este problema de seguridad. En lo que respecta a la forma de administración, a pesar que los síntomas iniciales de la RAM aparecieron durante la infusión, el tiempo de perfusión de la carmustina se dio entre 1 a 2 horas, rango considerado adecuado según la ficha técnica del producto.

Uno de los factores que predisponen a la cardiotoxicidad es el antecedente de haber recibido otros fármacos cardiotóxicos, y más aún, la presencia de esta RAM durante la administración de esos productos ² . Al respecto, nuestra paciente recibió seis ciclos del esquema R-CHOP, el que incluye rituximab y doxorrubicina, aproximadamente cinco meses, antes de la exposición a carmustina. No obstante, ni durante ni posterior a la exposición a estos productos se observaron signos clínicos ni laboratoriales, o imágenes con signos sugestivos de afecciones cardiacas. A diferencia de carmustina, durante el primer ciclo de infusión la paciente manifestó signos y síntomas de daño cardiaco agudo, haciéndolo el fármaco más sospechoso de haber causado la RAM. Hay evidencia que la doxorrubicina además de producir cardiotoxicidad aguda por daño directo al miocito cardiaco y células endoteliales, puede estar asociada a cardiotoxicidad crónica incluso después de 6 años de haber sido administrada ¹⁸, sin embargo, en este caso la paciente presentó cardiotoxicidad aguda, por lo tanto, se descarta el efecto de la doxorrubicina. Por su parte, el rituximab, a diferencia de la doxorrubicina, se administró a dosis altas (700mg/m²) un día previo a la infusión de carmustina sin RAM. No obstante, es importante mencionar que, a pesar que su perfil de cardiotoxicidad no está bien reconocido, su ficha técnica y algunos reportes de la literatura informan angina de pecho, arritmias cardiacas, fallo cardiaco y/o infarto de miocardio, sobre todo en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente que reciben quimioterapia ^19,20. Por lo tanto, es poco probable que doxorrubicina y rituximab hayan ocasionado la cardiotoxicidad.

Adicionalmente, al tratarse de una sospecha de RAM reportada a través del sistema de Farmacovigilancia de nuestra institución, se procedió a analizar la causalidad usando el algoritmo de Karch y Lasagna modificado para identificar el grado de asociación entre carmustina y la cardiotoxicidad aguda (Tabla 1). De acuerdo a esta herramienta, la asociación fue valorada como “probable” (puntuación = 6). También se evaluó la severidad de la RAM, considerándose como grave por haber prolongado el tiempo de estancia hospitalaria del paciente.

CONCLUSIONES

Este caso de cardiotoxicidad aguda reversible es relevante porque podría ser considerado una señal en farmacovigilancia, es decir, información que sugiere un posible nuevo problema de seguridad de carmustina, ya que, no se describe en la ficha técnica del producto. Conocer este problema de seguridad en los pacientes expuestos a carmustina, permite al clínico identificarlo oportunamente y brindar un tratamiento adecuado, previniendo desenlaces fatales.

RECOMENDACIONES

Se recomienda realizar farmacovigilancia activa a los fármacos oncológicos para prevenir la severidad y letalidad de reacciones adversas como la cardiotoxicidad.