*Laboratorio de Apoyo Medicina Nuclear. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima, Perú.

Objetivo: Como la teoría de la inhibición de TSH por la secreción hormonal nodular, no explica satisfactoriamente la presencia de yodo a nivel parénquima (NAC), ni su ausencia en las gammagrafias en el estadio NAD, se estudió el posible papel de la relación "área nodular/área parenquimal" y su efecto sobre la presencia o ausencia de incorporación de yodo al parénquima en estos estadios gammagráficos. Material y métodos: Se ha estudiado 100 casos de nódulo autónomo divididos en dos grupos: 75 casos de nódulo autónomo compensado (NAC) y 25 casos de nódulo autónomo descompensado (NAD), con una edad promedio de 48.8 años, a predominio del sexo femenino y una relación (M/H) de 10:1. Resultados: No se encontró diferencia entre el área parénquimal de ambos grupos (p< 0.821, no significativa). Se encontró diferencia entre el área nodular de ambos grupos: (NAC: 4.62 cm²), (NAD: 16.14 cm²), asi como en el cociente (NAC: 0.13),(NAD: 0.49) de la relación "nodulo/parenquima" con p< 0.0001 altamente significativa. Conclusiones: El análisis de correlación dio resultados significativos en ambos grupos: p< 0.001 y el análisis de regresión mediante la F de Fisher, mostró una relación lineal significativa directa positiva en relación al área del nódulo con el parénquima así como el factor de incremento nodular respecto al parénquima, necesario para pasar de NAC a NAD. El análisis de estos resultados permite plantear la hipótesis que en la evolución de NAC a NAD, frente a áreas parenquimales semejantes, las áreas nodulares son menores en NAC y notablemente mayores en NAD y que la relación del área "nódulo/parénquima" juega un papel importante en la presencia o ausencia de incorporación de yodo radioactivo en el parénquima paranodular (NAC-NAD), fenómeno que guarda relación con el grado de saturación parenquimal de yoduro, que independientemente de la supresión de TSH, se origina por el lento metabolismo intratiroideo de yoduro, condicionado por niveles elevados de hormona tiroidea circulante, procedentes del nódulo autónomo, que cuando alcanza niveles críticos en función de la relación "área nodular/área parenquimal" condiciona el paso de NAC a NAD. (Rev Med Hered 2003; 14:26-35).

Objective: Since the TSH theory of inhibition via nodular hormonal secretion does not explain satisfactorily the presence of iodine at the parenchymal level (NAC), neither its absence in the gammagraphic scans in the NAD stage, we studied the possible role of the relationship "nodular area / parenchymal area" and its effect in the presence and/or absecense of iodine uptake by the parenchyma in these gammagraphic stages. Material and methods: One hundred cases of autonomous thyroid nodules were studied. They were divided in two groups: 75 cases of compensated autonomous nodules (NAC) and 25 cases of descompensated autonomous nodules (NAD) with an average age of 48.8 years and a female to male ratio of 10:1. Results: There was no difference between the parenchymal areas in both groups: (p< 0.821, non significant). We did find a difference between the nodular areas in both groups: (NAC: 4.62 cm²), (NAD: 16.14 cm²), as well as a highly significant difference in the quotient (NAC: 0.13), (NAD: 0.49) relationship of the "nodular/parenchymal areas" i.e. p< 0.0001. Conclusions: The analysis of the correlation gave us significant results in both groups: p< 0.001, and the analysis of regression by Fisher test showed a significant direct positive lineal relationship. The analysis of these results allows us to raise the hypothesis that in the evolution from NAC to NAD, both with similar parenchymal areas, the nodular areas are smaller in NAC and remarkably larger in NAD, and that the relation of the area "nodule/parenchyma" plays an important role in the presence and/or absence of radioactive iodine uptake in the paranodular parenchyma (NAC-NAD). This uptake of radioactive iodine is independent of the suppression of TSH, and is rather related to the degree of parenchymal saturation of iodine originated in the slow intrathyroidal metabolism, conditioned by high levels of thyroid circulating hormone, coming from the autonomous nodules. When the relationship "nodular/parenquimal areas" activity reaches a critical level the NAC becomes NAD. (Rev Med Hered 2003; 14:266-35).

KEYWORDS: Euthyroidism, hyperthyroidism, automous nodules, TSH test, T3 test, thyroid gammagraphic scan.

Uno de los estudios que con mayor frecuencia se solicitan al Servicio de Medicina Nuclear es la gammagrafía de la glándula tiroides, estudio que permite relacionar la estructura y la función. En el sindrome clínico de hipertiroidismo, los síntomas son consecuencia de la permanente y elevada producción de hormonas tiroideas que escapan a la regulación homeostática normal (1-8). En este sindrome se ha reportado un incremento de la relación triyodotironina (T3)/tiroxina (T4), con predominio de T3 (4,9,10,11).

El hipertiroidismo puede presentarse con bocio difuso (enfermedad de Graves-Basedow); con un adenoma tóxico (enfermedad de Plummer), o también con bocio multinodular mixto (sindrome de Marine-Lenhart). El adenoma tóxico llegó a definirse como entidad clínica gracias al advenimiento de la gammagrafía. Consiste en un nódulo hiperactivo de etiología no conocida, cuya función y crecimiento cursan fuera de control hipofisiario (12-17). Durante su evolución presenta dos etapas gammagráficamente bien definidas: la primera caracterizada por el nódulo autónomo "compensado" (NAC) en el que las imágenes aparecen con variado grado de inhibición funcional parenquimal o sin ella, y la segunda denominada "fase descompensada" (NAD) que muestra selectiva concentración del yodo radioactivo a nivel del nódulo autónomo y ausencia de visualización del parénquima tiroideo (7,14,18,19,20,21).

La evolución de NAC a NAD, se ha explicado mediante la hipótesis que la creciente producción hormonal del nódulo a predominio de T3, en estrecha correlación con su tamaño bloquea la producción de tiroestimulina (TSH). Como consecuencia de este efecto, la actividad funcional parenquimal entra en reposo y no se visualiza en la gammagrafía (3,7,8,15,21,22,23,24,25). Al revisar nuestros archivos encontramos nódulos de relativo pequeño volumen con imágenes de NAD, en oposición a nódulos relativamente voluminosos con imágenes en variado estado de NAC, generalmente asociados a un estatus de eutiroidismo. Estos hallazgos aparentemente discordantes en la evolución natural del adenoma tóxico y el paso de la fase NAC a NAD, difícilmente pueden explicarse mediante la hipótesis del frenamiento de TSH, por lo que pensamos era necesario investigar si algún otro factor o factores intervienen en el paso de NAC a NAD. Revisando la literatura encontramos que Von Ramdohr y col. (32) reportan, que en la mayoría de los casos el nódulo autónomo está asociado a una situación clínica y bioquímica de eutiroidismo y cuestionan que el paso de imágenes NAC a NAD pueda explicarse por el frenamiento más o menos intenso de TSH por la producción hormonal del nódulo autónomo y discuten si la relación entre el peso del adenoma respecto del peso total de la glándula pudiera influir sobre la capacidad de acumulación de yodo radioactivo por parte del parénquima residual. Basados en esta referencia hemos diseñado el presente estudio retrospectivo que consiste en evaluar si, independientemente del proceso de frenamiento de TSH, existe relación entre el área del adenoma tóxico respecto del área total parenquimal y la presencia o ausencia de yodo radioactivo en el parénquima tiroideo en los estadíos de NAC y NAD, para matemáticamente investigar si en esta relación existen diferencias significativas entre ambos estadíos, y si el cambio de esta relación por el progresivo crecimiento del nódulo, puede explicar satisfactoriamente la evolución de la "fase compensada a descompensada", para lo que hemos considerado como "variable dependiente" el área parenquimal que no sufre cambio, y como "variable independiente" al nódulo tóxico sujeto a creciente cambio en su área.

Grupo I: 75 casos con nódulo autónomo compensado (NAC), con estudios complementarios de supresión y/o estimulación de acuerdo a los requerimientos.

Grupo II: 25 casos de nódulo autónomo descompensado (NAD) que contaban con pruebas de estimulación para la identificación del parénquima.

Fue procesada a las 24 horas de la administración oral de 50 microcuries de NaI-131, en un gammágrafo Nuclear Chicago Modelo 1700 A, con cristal de 2 pulgadas y un colimador de 19 agujeros.

Se realizó mediante la administración intramuscular de TSH a la dosis de 10 UI, durante tres días consecutivos (Ambinon de Organón).

Se realizó por administración oral de 100 microgramos diarios de T3 en dosis fraccionada (25 mcg. Cada 6 horas) durante 7 días consecutivos, comprobando previamente ausencia de radioactividad residual.

Delineado el perfil de la glándula tiroides se determinó el área en cm², mediante un planímetro "HOPE", usando la escala 1/1000 con el brazo del planímetro en posición 178.2. Se realizaron 3 mediciones y se registró el promedio. La variación entre determinaciones fue de 0.2 cm².

Determinación del área nodular en cm²

El área nodular fue determinada mediante la fórmula para ovoides.

Area nodular = L x A x p / 4

Donde: L = Largo

A = Ancho

p = 3.1416

Los datos analizados corresponden al promedio (más/menos) la desviación standard. El análisis estadístico se realizó mediante la t de Student en los datos expresados en el promedio y de la correlación entre las dos características NAC y NAD (nódulo/cociente y nódulo/parénquima = r). La determinación de la relación entre el área nodular y el área parenquimal en los grupos NAC y NAD, se realizó por ecuación de regresión múltiple lineal, mediante la F de Fisher. El programa de cómputo utilizado fue SPSS/PC, DBASE, Harvard Graphics.

La edad promedio de los 433 casos de adenoma tóxico uninodular fue de 49.4 ± 14.25, con un rango de 13 a 80 años. Se encontraron 38 hombres (H) y 395 mujeres (M), con una relación H/M de 1 a 10.3, sin diferencia con el grupo seleccionado.

Resultados de la comparación de las áreas nodular y parenquimal en cm² , y del cociente "nódulo / parénquima"

El análisis de la correlación de los grupos NAC y NAD mostró en el grupo NAC, r = 0.73 y p< 0.001 en la correlación nódulo/cociente; r = 0.79 y p< 0.001 en la correlación nódulo/parénquima. En el grupo NAD, r = 0.81 y p< 0.001 en la correlación nódulo/cociente y r = 0.63 y p<0.001 en la correlación nódulo/parénquima, con p significativa en todas las correlaciones.

La literatura señala que el adenoma tóxico se presenta en una edad más tardía que la enfermedad de Basedow, que se presenta a una edad más temprana, con mayor incidencia entre los 18 y 35 años (8,29).

La edad encontrada en el presente estudio coincide con lo descrito, con mayor incidencia entre la tercera y sexta década y predominio en la quinta. Encontramos también un notable predominio del sexo femenino con una relación M/H de 10 a 1 (14,15,21,22,30).

La edad media en NAD fue de 53.5 años, 6.2 años mayor que la de NAC con 47.3 años. La diferencia se explica teniendo en cuenta que la mayor área encontrada en NAD requiere de un mayor número de años de evolución, que las significativamente menores áreas encontradas en NAC (6,13,14,22).

Independientemente de la ausencia de cambios clínicos o bioquímicos, el adenoma tóxico es un sindrome gammagráfico, cuya existencia debe verificarse mediante las pruebas complementarias de supresión (T3) o de estimulación (TSH), que deben procesarse con yodo radioactivo para que aporten una adecuada información dinámica. (7,8,26,29,31,32,33). Se considera que inicialmente la producción hormonal del nódulo no supera los requerimientos hormonales. En la gammagrafía nódulo y parénquima no se diferencian, por mostrar igual densidad. En el tiempo, las imágenes evolucionan: el nódulo incrementa su volumen, actividad y densidad, mientras la densidad parenquimal disminuye progresivamente hasta dejar de ser visible en la gammagrafía, acorde con el grado de supresión condicionado por la producción hormonal del adenoma tóxico (3,8,23,27,28,29,34).

Queremos destacar que en el análisis individual, donde el nódulo era palpable, y la imagen basal mostró igual densidad a nivel de nódulo y parénquima, la prueba de (T3) fue el único método que permitió identificar la presencia del nódulo autónomo. Del mismo modo, en los casos de ausencia de visualización del parénquina tiroideo, se necesitó la prueba de TSH para confirmar la presencia de parénquima tiroideo.

Está descrito que la mayor parte de nódulos tóxicos se asocian a una situación clínica y bioquímica de eutiroidismo; pero también se conoce que aún en estos pacientes hay ausencia de respuesta de la pituitaria a TRH, demostrando que en todos estos sujetos estaba presente la supresión de TSH. Se ha demostrado también que en los nódulos de los sujetos eutiroideos hay elevación de T3, suficiente para provocar un frenamiento de la hipófisis, pero no suficientemente elevado para condicionar manifestaciones clínicas; habiéndose encontrado también que las determinaciones de T3 y T4 en muestras de la vena tiroidea son más elevadas que en la sangre periférica, y que la concentración de T3, medida en el tejido nodular autónomo, es significativamente más alta que la medida en el parénquima extranodular (7,13,18,32,35). Sobre la base de estos hallazgos la evolución de NAC a NAD, se ha explicado como consecuencia del frenamiento de TSH por T3, que deja en reposo el parénquima tiroideo, lo que gammagráficamente se traduce en ausencia de visualización del parénquima tiroideo (7,28).

En el análisis de nuestros resultados encontramos, que los nódulos del grupo NAD tenían un área mayor que la encontrada en NAC pero, sin diferencias entre las áreas parenquimales de ambos grupos, lo que concuerda con el criterio de que independientemente del sexo, en cada área geográfica el peso de la glándula es aproximadamente el mismo (36) y que el peso del adenoma tóxico es mayor en NAD (7,13-17,22,25).

Ramdohr y col encontraron un mayor peso parenquimal en NAC, con pesos nodulares semejantes en NAC y NAD; a pesar de la diferencia mencionada, nuestros hallazgos y los de Ramdohr coinciden en el cociente de la relación nódulo/parénquima. Nosotros encontramos un cociente de 0.49 en NAD en comparación a 0.45 de ellos. En NAC encontramos un cociente de 0.13 en comparación a 0.25 de ellos. La diferencia se explica por el mayor peso parenquimal encontrado por ellos, pero la tendencia del cociente es similar en ambos estudios, con un menor valor en NAC. Nosotros hemos encontrado una diferencia altamente significativa en la comparación del cociente nódulo/parénquima entre NAC y NAD.

Consideramos que la semejanza de los resultados de la relación nódulo/parénquima en ambos estudios, señala la importancia de este factor en la evolución del estadío gammagráfico compensado a descompensado. Quisiéramos señalar que otro curso en la evolución del adenoma tóxico parece ser una pérdida de función como consecuencia de infartos intranodulares y el restablecimiento de la dependencia de TSH en algunos casos (8,13,18,21,23,24,27). En coincidencia con lo descrito, hemos observado pacientes con claros síntomas de hiperfunción tiroidea, con nódulos voluminosos con una o más áreas intranodulares de menor densidad e imágenes de NAC. En algunos de estos casos, estudios previos demostraron imágenes de NAD. De acuerdo a nuestros hallazgos postulamos que las áreas de menor densidad intranodular, corresponden a probables infartos, que han condicionado una reducción del área nodular funcionante, que al alterar la relación nódulo/parénquima, permite la incorporación de yodo al parénquima, sin necesidad de que se restablezca la dependencia de TSH, en tanto el nódulo mantiene una producción hormonal suficientemente elevada, responsable de la persistencia de los síntomas de hiperfunción tiroidea (8,13,18,21,23,24,27).

La comparación del área nodular de los grupos NAC y NAD mostró una diferencia altamente significativa. Concordante con este hallazgo, es interesante señalar que el análisis de correlación nódulo/cociente y nódulo/parénquima mostró r = 0.73 y 0.79 en NAC y r = 0.81 y 0.63 en NAD, p<0.001 en todas las correlaciones. Estos resultados muestran que existe una buena correspondencia entre las características de ambos grupos. En este punto queremos destacar que el área nodular de NAD es 11.5 cm² mayor que la de NAC, amplia diferencia que merece análisis. La literatura señala que existe estrecha correlación entre el tamaño del nódulo tóxico y el estado funcional; se ha dicho que el tamaño del nódulo es el principal factor de tireotoxicosis, y que ésta se presenta sólo cuando la masa nodular total se incrementa más allá de un valor crítico (7,15,22,25,37). Sin embargo, los volúmenes señalados en esta correlación para eutiroidismo e hipertiroidismo varían según los autores. Se ha señalado que la sintomatología aparece cuando el nódulo alcanza 2.5, 3.0, 4.0, 4.9 cm o un área de 5.1 cm² para estadíos eutiroideos y una de 13.4 cm² en los hipertiroideos (6,22,23,37,38,39). Sin embargo Silverstein y Kenneth (13), en la reevaluación de estos estudios, no encuentran que exista correlación entre el tamaño del nódulo y el inicio de los síntomas del hipertiroidismo. Estos autores niegan la mencionada relación, pero no señalan la causa de su ausencia. Nosotros pensamos que las discrepancias de estos autores respecto del tamaño del nódulo y el inicio de la sintomatología y la falta de correlación mencionada por Silverstein, se explican por haber estos autores basado su interpretación exclusivamente en el tamaño del nódulo y no, en la relación entre las áreas "nodular y parenquimal". Al no considerar estos autores la relación "nódulo/parénquima", es difícil que encuentren correlación entre el tamaño del nódulo y el inicio de la sintomatología, de la misma forma que no es posible explicar la presencia o ausencia de incorporación del yodo al parénquima sólo por el frenamiento de TSH.

Como ya lo mencionamos, la literatura señala una notable diferencia entre las áreas nodulares de eutiroideos e hipertiroideos (15,22). Nuestros resultados también muestran una notable mayor área de NAD en comparación a NAC. El análisis de regresión múltiple de la relación lineal en los grupos NAC y NAD, con variable dependiente del área nodular en comparación al área parenquimal, mostró las ecuaciones descritas. Estos resultados al ser analizados mediante la F de Fisher muestran una relación de regresión lineal significativa y directa (positiva) que permite plantear la hipótesis que en la evolución progresiva creciente del nódulo autónomo en relación a áreas parenquimales semejantes, las áreas nodulares son menores en NAC y notablemente mayores en NAD; aunque en ambos, a mayores áreas parenquimales, le corresponden también mayores áreas de nódulo en la correlación lineal. Este análisis indica, que en la situación de NAC, el nódulo debe mantenerse con un área que no supere la actividad del área parenquimal correspondiente, y un cociente de la relación "nódulo/parénquima" dentro del rango que permita la incorporación de yodo al parénquima. El nódulo necesita crecer hasta alcanzar una masa crítica que le permita superar la actividad funcional parenquimal correspondiente, y al cambiar el valor del cociente de la relación "nódulo/parénqima" a un nivel que impide la incorporación de yodo al parénquima, nos permite explicar el paso de NAC a NAD.

Por lo expuesto, creemos que la relación nódulo/parénquima tiene una real participación en la evolución de las imágenes de NAC a NAD, que no podría explicarse satisfactoriamente sólo por el frenamiento de TSH. Debemos remarcar que esta relación permite comprender la presencia o ausencia de yodo a nivel parenquimal, que no necesariamente deben coincidir con las situaciones de eutiroidismo o hipertiroidismo.

Estos resultados también permiten establecer, de acuerdo al área parenquimal, si el nódulo encontrado en NAC está cerca o lejos de la masa crítica necesaria para pasar al estadío NAD, acorde con el criterio que los nódulos pequeños son precursores de los que con mayor masa son causa de hipertiroidismo (14,40).

Los hallazgos mencionados deben ser explicados por fundamentadas causas fisiopatológicas. Postulamos que éstas pueden basarse en las causas que favorecen o impiden la incorporación de yodo al parénquima tiroideo, lo que implica tomar en cuenta la actividad a nivel del nódulo y su influencia sobre la actividad parenquimal. A nivel del nódulo hiperfuncionante se debe apreciar un epitelio hiperplásico con poco o ningún coloide. A nivel del parenquimal pensamos que las células mantienen su capacidad de incorporar y organificar el yodo. Esto se desprende de los estudios comparativos del contenido hormonal encontrado a nivel del nódulo y parénquima, señalando claramente que las células parenquimales están en capacidad de organificar. A medida que el nódulo crece y aumenta su producción a predominio de T3, las células parenquimales organificarán a menor velocidad.

Como consecuencia aumenta el tiempo medio de permanencia de yodo en el parénquima. Posteriormente el lento metabolismo intratiroideo conducirá a la saturación parenquimal de yoduro, que impide la incorporación del yodo radioactivo en el parénquima tiroideo. Esto ocurre a partir del momento en que el nódulo alcanza el área crítica necesaria para superar la actividad parenquimal en la relación "nódulo/parénquima" del estadío NAC, cambio de relación que le permite pasar al estadío NAD.

Nuestros hallazgos respaldan este planteamiento y explican por qué las imágenes de NAC y NAD dependen directamente de la capacidad parenquimal tiroidea para incorporar el yodo radioactivo, la que es directamente proporcional al área parenquimal y a su relación nódulo/parénquima en coincidencia con lo postulado por Ramdohr, y no del frenamiento más o menos intenso de TSH por la secreción hormonal del nódulo tóxico, y que los estadíos gammagráficos no necesariamente guardan relación con el estado clínico y bioquímico, explicándose de esta forma los caso de NAC con signos de hipertiroidismo y los de NAD sin hipertiroidismo ya mencionados en la literatura (25,30,34). Dentro de este concepto cabe postular que la relación nódulo/parénquima influye sobre la velocidad de organificación hormonal parenquimal, y que ésta se hace cada vez más lenta, en relación directa al volumen, actividad y mayor producción hormonal del nódulo autónomo.

Consideramos que en el fenómeno de saturación parenquimal de yoduro, juega un importante papel el nivel circulante de la hormona tiroidea, acorde con el concepto de la estrecha correlación entre el tamaño del nódulo y el estado funcional (15,22). Los mayores niveles hormonales circulantes se presentarán a partir del momento en que el nódulo alcanza la masa crítica necesaria, compatible con la relación nódulo/parénquima del estadío NAD, elevación que conduce a la prolongación del tiempo medio de yodo en el parénquima por bloqueo de la salida hormonal. El mecanismo de la prolongación del tiempo medio de radioyodo sería similar al descrito por Villanueva-Meyer y Horst (41), con la administración de yoduros. En nuestra experiencia, este mecanismo tiene similitud con la elevación de los valores de captación de I-131, en la prueba de supresión con triyodotironina en comparación a los valores basales de hipertiroideos. El fenómeno contrario ocurre con la reducción del área nodular funcionante por infartos intranodulares, que provocan disminución de la producción hormonal, alteran la relación "nódulo/parénquima" a un valor que permite la incorporación de yodo al parénquima (NAC), pero que mantienen los niveles hormonales suficientemente elevados para que persistan los síntomas de hiperfunción y el frenamiento de TSH. Con este planteamiento (hipótesis), la saturación parenquimal de yodo se debe considerar inversamente proporcional al área parenquimal, y directamente proporcional al aumento del área nodular, de suerte que frente a nódulos de tamaño semejante, las áreas parenquimales pequeñas llegarán a la saturación antes que las de mayor tamaño como se demuestra en los resultados de la correlación lineal del presente estudio.

Podemos concluir señalando, que independientemente del frenamiento de TSH por la producción hormonal del nódulo autónomo, el factor más importante en la presencia o ausencia de incorporación de yodo al parénquima paranodular, depende de la relación "nódulo/parénquima", que condiciona el lento metabolismo intratiroideo del yodo que finalmente conduce a la saturación de yoduro en el parénquima.

Agradecimientos

A los profesores del Departamento de Estadística de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, MSP. Wilfredo Mormontoy Laurel y MAS Luz Carbajal Arroyo por su colaboración en el diseño del programa de computo.

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Bisso Zöllner Adolfo

Av. Primavera 1236. Santiago de Surco.

Lima, Perú.