CFTR: 15 años después del descubrimiento de un gen

 

CFTR: 15 years after a gene discovery

 

Vega-Briceño, Luis Enrique *

 

*Hospital Clínico Universidad Católica de Chile

 

INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva letal más común en la población blanca del Reino Unido, con una incidencia estimada en 1/2000 recién nacidos vivos (1). En los Estados Unidos, el 50% de los pacientes con FQ son diagnosticados a la edad de 6 meses y el 90% a la edad de 8 años (2). La edad promedio de sobrevida estimada en niños Europeos nacidos en la década del 90 se calcula en 40 años, lo cual representa el doble de lo que fué en los últimos 20 años; en donde sólo la mitad de ellos son ahora adultos (3). Definitivamente, este incremento en la sobrevida es el resultado de un buen trabajo en el área de la fisioterapia, nutrición y un tratamiento antibiótico agresivo; y por supuesto un incremento considerable del entendimiento de ésta enfermedad. El presente artículo es una revisión de algunos aspectos de la fisiopatología, microbiología y terapéuticos de la FQ, al celebrarse el 15 aniversario de la clonación del gen y su vez es una actualización del último artículo publicado en esta misma revista (4).

Fisiopatología

La clonación de un gen

El más importante paso en el proceso de entendimiento de la FQ fue sin lugar a dudas la clonación del gen en el año 1989 (5, 6). Localizado en el brazo largo del cromosoma 7 y codificado como CFTR, por sus siglas en inglés; es una proteína con 1480 amino ácidos situada en la porción apical de la membrana de las células epiteliales, que se expresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones, páncreas, hígado y tracto reproductivo (7). Consiste en doce regiones de membranas hidrofóbicas ligadas a dos puentes nucleótidos con su respectivo dominio conteniendo múltiples sitios para la fosforilación. Desde que el gen fue clonado, 1291 mutaciones han sido ya descritas e identificadas en el mundo (8).

La forma más frecuente de mutación es la delección del codón que produce la pérdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508, denominada mutación DeltaF508. Está presente en cerca del 70% de todos pacientes con FQ, aunque existen grandes variaciones geográficas descritas con rangos desde 32-82% (5, 9). En Chile por ejemplo, Navarro y colaboradores reportaron que la prevalencia de ésta mutación representaba el 50% de las mutaciones en FQ (10) siendo la segunda mutación más frecuente la G542X (11).

Existen cinco clases de mutaciones descritas (Tabla N°1). La mutación Clase I, resultante de un defecto de inestabilidad del ácido ribonucleico mensajero (mRNA) o de una proteína anormal, la cual es rápidamente degradada. Las mutaciones Clase II resultan de una falla en el proceso de síntesis de la proteína o del transporte de la misma a través de la membrana apical de la célula. Esta clase incluye a la mutación DeltaF508. La mutación Clase III, resulta de una proteína correctamente localizada pero defectuosa en la regulación de la actividad del canal de cloro. La mutación Clase IV, está correctamente localizada y regulada pero tiene un defecto en la conductancia del cloro y finalmente la mutación Clase V, resulta en una reducida síntesis de CFTR, con una clara tendencia a presentar una enfermedad leve, con test de sudor en valores límites y con una secresión intestinal residual de cloro (12).

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían mucho entre individuos afectados pero se reconoce que las mutaciones clases 1-3 son las más comunes, estando asociadas usualmente con insuficiencia pancreática (13). Las diferencias en los fenotipos están relacionadas con el efecto de la mutación en la producción de la proteína CFTR; así por ejemplo, valores <3% de producción se asocian a fenotipos más graves (14). Existen factores ambientales o quizás otros genes diferentes a CFTR que también modifican la progresión y la severidad de ésta enfermedad (15).

El rol de CFTR en la patología pulmonar

Varios mecanismos han sido propuestos para explicar como las anormalidades de CFTR pueden predisponer al daño de la vía aérea. La estructura de CFTR muestra homología con el transportador ABC, un exportador dependiente de ATP de macromoléculas desde el interior hacia el exterior de la célula. Hoy en día se acepta que CFTR es un canal de cloro, que ha mostrado ser un inhibidor o autoregulador de los canales de sodio sensibles (7) además de regular la rectificación de la molécula de él mismo (16). El transporte de iones a través de la porción apical de la membrana genera diferenciales de potenciales (DP) que puede ser medido in vivo en la nariz y en la vía aérea baja.

El transporte de sodio predomina en la vía aérea del ser humano y es finalmente el responsable de la negatividad de DP a través del epitelio respiratorio. Este transporte puede ser reducido a niveles normales con el empleo de bloqueadores de canales de sodio, como el amiloride, sugiriendo que la "hiperabsorción" de sodio está incrementada dos o tres veces más en los pacientes con FQ (17), lo cual sugiere que el defecto en el sodio es secundario al defecto del cloro. Se ha confirmado que existe una secresión anormal de cloro en la vía aérea baja de niños con FQ (18) y además se cree que CFTR también regula el transporte de bicarbonato a través de la membrana celular (19).

El transporte de electrolitos es parcialmente responsable de la cantidad y de la composición del fluido en la superficie de la vía aérea. El esputo espeso que se ve típicamente en los pacientes FQ puede ser el resultado de una pobre hidratación del fluido que recubre la superficie de la vía aérea secundario a una secresión anormal de cloro y a una hiperabsorción del sodio. Los tapones mucosos resultantes, impiden la limpieza ciliar normal y por lo tanto la sobrecolonización con bacterias, las cuales inducen una respuesta inflamatoria responsable de la destrucción final del tejido pulmonar. Se ha visto en modelos in vitro, que las altas concentraciones de cloro y sodio inactivan la beta-defensina-1 humana; un péptido natural presente en la superficie de la vía aérea (20).

La composición del fluido de la vía aérea es aún materia de controversia. Algunos investigadores han reportado que no existe diferencia en la composición de la sal entre los sujetos con FQ y los normales, aunque estos experimentos exhiben un sesgo por la forma de recolección de las muestras (21). Se ha sugerido que CFTR puede actuar por si mismo como un receptor de ligason y endocitosis contra P. aeruginosa (22) función que estaría perdida en los pacientes con FQ; por otro lado, existe una falta de regulación en la ligazón de bacterias comúnmente aisladas en sujetos con FQ incrementándose el número de bacterias adherida al epitelio (23).

Tanto P. aeruginosa y S. aureus exhiben un fenotipo mucoide en los pacientes con FQ. La pérdida de agua incrementa la viscosidad del moco y dificulta el clearence mucociliar y el reflejo de la tos. Las bacterias que invaden el pulmón son atrapadas en este moco espeso en el borde apical de la célula en donde encuentran un medio microaerófilo con condiciones favorables para crecer. Esto gatilla un cambio en P. aeruginosa y S. aureus de la forma no mucoide a la forma mucoide, aunque otros estímulos como el peróxido de hidrógeno, también pueden activar este cambio (24,25).

Infección versus inflamación: el debate

Aunque existen estudios que sugieren que un niño con FQ nace con los pulmones normales y sanos (23), Khan y colaboradores demostraron un incremento en el número de neutrófilos y de interleukina 8 (IL-8) en bebes tan jóvenes como 4 semanas sin ninguna evidencia de infección previa (24). Otros estudios por su parte, sugieren que es la infección quien precede a la inflamación (26). La asociación entre CFTR anormal e inflamación se origina con los hallazgos de una IL-10 inhibida aún después de erradicada la infección (27), lo cual a su vez inhibe la producción de IL-1, IL-8 y el factor de necrosis tumoral por las células inflamatorias. Se acepta que una disminución de los niveles de producción de IL-10 por las células epiteliales, puede hacer más susceptible a la célula a una excesiva respuesta inflamatoria ante la infección (28).

Microbiología y uso de antibióticos

En los últimos 10 años ha existido un mejor entendimiento de los patógenos que frecuentemente habitan la vía aérea de los niños con FQ. Staphylococcus aureus y Haemophilus influenza son las bacterias más frecuentemente aisladas en estos niños (7). Resulta interesante comentar que son pocas las enfermedades que muestren una clara distribución de gérmenes adquiridos en función de la edad. La mayoría de estos gérmenes son oportunistas, siendo la excepción S. aureus quien es el único patogénico aún en niños inmunocompetentes.

S. aureus es usualmente es el primer patógeno aislado de la vía aérea de los niños con FQ, por lo que algunos centros Europeos recomiendan una terapia profiláctica antiestafilocócica una vez hecho el diagnóstico de FQ, bajo la premisa que esto mejora la progresión clínica en los primeros dos años de vida (29,30). Contradictoriamente, dos recientes metanálisis no demostraron un claro beneficio al avaluar la profilaxis versus el tratamiento intermitente anti estafilocócico (31,32). Incluso hay estudios que demuestran que la adquisición de Pseudomona se incrementa con el empleo de terapias antiestafilocócicas (33, 34). La revisión sistemática del grupo Cochrane publicada recientemente concluyó que no existe evidencia que soporte esta conducta (32).

Se reconoce que la tasa de infección por S. aureus en FQ disminuye con la edad; sin embargo la tasa de infección por Pseudomona aeruginosa se incrementa (3) Aún con el empleo de nuevas terapias antibióticas agresivas, la infección por la forma mucoide de P. aeruginosa no puede ser erradicada, probablemente por la pobre penetración del antibiótico dentro de los tapones de moco. La infección crónica por P. aeruginosa es reducida en aquellos niños que reciben un tratamiento agresivo con ciprofloxacino oral y nebulización con aminoglicósidos durante las exacerbaciones agudas (35). Hoy en día es frecuente tratar agresivamente el primer aislamiento de Pseudomona con colomicina, tobramicina o gentamicina nebulizada además de algún antibiótico por vía oral o intravenosa. Un panel de expertos de Europa recomienda el uso regular de antibióticos endovenosos cada tres meses independiente del estado respiratorio (36), a raíz de la experiencia danesa quienes reportaron una disminución en la caída de la función pulmonar y mejora en la sobrevida (37); sin embargo ésta no es una estrategia aprobada en otros centros argumentando que no confiere mayor beneficio (38,39).

La Burkholderia cepacia (formalmente Pseudomonas cepacia) emergió en 1970 como un patógeno en FQ (40). Debido a la evidencia de infección cruzada y el terrible impacto en la función pulmonar, todos lo centros tienden a separar a aquellos pacientes colonizados con esta bacteria (41). Otro nuevo organismo es la Stenotrophomonas maltophilia (antes Xanthomonas maltophilia), sin embargo la evidencia actual muestra que la colonización con esta bacteria aparentemente no tiene un impacto en la sobrevida (42). Otras bacterias emergentes como Burkholderia pseudomallei han sido recientemente reportadas en zonas de Tailandia y Australia (43).

A finales de la década pasada, nuevos antibióticos y nuevas rutas de administración han sido estudiados. Ramsey y colaboradores evaluaron 300 mg nebulizados de tobramicina, dos veces al día, mostrando un incremento en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) de 10% luego de 5 meses de seguimiento, sin embargo el costo de ésta droga, limitó mucho su empleo (44). El desarrollo de los dispositivos de polvo seco para la entrega de antibióticos aún está en proceso, con la esperanza de brindar un tratamiento de corto tiempo (45). Los nuevos sistemas de nebulización con respiración asistida como el Ventstream y el Pari LC, incrementan la entrega de droga y reducen el tiempo de tratamiento siendo probablemente una promesa.

Inflamación y esteroides

Como se discutió en líneas anteriores, la destrucción pulmonar es el resultado de un círculo vicioso entre infección e inflamación, siendo la gran destrucción tisular producida por la respuesta del huésped frente a los productos generados por P. aeruginosa. Resulta lógico pensar entonces que se podría reducir este daño empleando alguna forma de inmunosupresión. El estudio original empleando prednisona por días alternos fue alentador (46), sin embargo posteriormente se reportó una serie de efectos adversos, como el retraso en la velocidad de crecimiento sin una ganancia significativa en la función pulmonar (47). El uso de esteroides inhalados podría reducir estos efectos indeseables, por lo que son prescritos en más del 40% de los centros de Europa (48); sin embargo aún no existe alguna evidencia sólida que soporte esta conducta. Un estudio denominado CFWISE próximo a ser publicado responderá ésta pregunta; por lo pronto, parece que el uso de esteroides inhalados no incrementa el riesgo de adquirir P. aeruginosa (49).

Ibuprofeno

El Ibuprofeno ha demostrado que inhibe la migración, adherencia y agregación de los neutrófilos. Konstan y colaboradores trataron a pacientes con FQ con altas dosis de ibuprofeno durante 4 años en un estudio bien diseñado, demostrando un menor deterioro de la función pulmonar en el grupo tratado (50). Sin embargo, los niveles séricos de ésta droga necesitan ser controlados estrechamente ya que desde el punto de vista teórico, incluso los niveles incorrectos pueden deteriorar el pulmón (51). Existe una gran variabilidad entre pacientes en las dosis requeridas para alcanzar los niveles adecuados, por lo que la combinación con otras drogas nefrotóxicas, como aminoglicósidos, puede causar insuficiencia renal. Aún se requieren más estudios para determinar su seguridad y eficacia.

Macrólidos: más que un antibiótico.

Existe una fuerte similitud entre FQ y la panbronquiolitis difusa (DPB), una enfermedad encontrada primariamente en orientales (52). Los macrólidos como la eritromicina y azitromicina han sido empleados con gran éxito en la DPB mostrando una reducción significativa en síntomas e incremento en la sobrevida a 10 años en hasta el 90% de los pacientes colonizados con P. aeruginosa (53). Existe evidencia tanto in vitro como in vivo que muestra que éstas drogas exhiben una propiedad antiinflamatoria a dosis mas bajas que su concentración mínima inhibitoria (50). Algunos estudios clínicos soportan la evidencia en FQ, observando un incremento del 5.4 (11%) del VEF1 y la capacidad vital forzada en niños y adultos tratados diariamente con azitromicina por períodos de 4-6 meses (54-56), requiriendo menos cursos antibióticos orales y sin efectos adversos.

Fisioterapia

Una buena fisioterapia es uno de los elementos más importantes para el control de un paciente con FQ. Varios sistemas como los flutter, casacas oscilatorias y ultrasonido han sido desarrollados en los últimos años con la intención de incrementar el clearance de esputo en estos pacientes (57). Un gran avance lo constituye la introducción de las maniobras de espiración forzada como parte de las técnicas de respiraciones cicladas controladas, drenajes autogénicos y el uso de altas presiones al final de la espiración; sin embargo aún no se ha demostrado cual de éstas es superior. Dos completas revisiones en torno al tema han sido publicadas recientemente (58,59).

ALGUNAS NUEVAS TERAPIAS

Mucolíticos

La degradación de los neutrófilos resulta en un incremento en la cantidad de DNA, el cual incrementa la viscosidad del moco. Después de la clonación de la enzima DNAsa en 1990, muchos estudios clínicos evaluaron su seguridad y eficacia reportando una mejoría en la función pulmonar y una reducción en el número de exacerbaciones respiratorias (60, 61). La administración de DNAsa por aerosol, rompe las uniones de DNA en el esputo, disminuyendo la viscosidad del moco y facilitando su eliminación; sin embargo existe gran variabilidad en la respuesta entre diferentes sujetos, con incluso deterioro de la función pulmonar en un tercio de los pacientes (62). El costo de ésta droga en Europa oscila entre 3800 y 7000 Euros/paciente/año para días alternos o continuos respectivamente. La administración de salino hipertónico nebulizado mostró igualmente un incremento de la función pulmonar siendo considerada como una buena alternativa en aquellos que no responden a DNAsa (63).

Terapia genética

Uno de los más grandes avances en la FQ ha sido el desarrollo de la terapia genética en ratones (64). Sólo se requiere de un 10% de expresión de CFTR para generar un transportador normal (65). El principio básico de este tipo de terapia es la inserción de una copia de ADN doble cadena, que codifique un CFTR normal dentro de las células respiratorias en las cuales existe ya un defecto. Para incrementar la tasa de transferencia se emplea la incorporación de un vector como transportador, siendo los adenovirus extremadamente efectivos, sin embargo inducen una respuesta inflamatoria en el huésped que limitan su aplicación clínica (66).

Transplante pulmonar

El primer transplante cardiopulmonar realizado en 1985 (67), abrió una opción terapeútica para aquellos pacientes en estadio terminal. La sobrevida a dos años en aquellos con un VEF1< 30% es mayor del 50% (68), con mejores resultados en adultos que en niños. Lamentablemente, el síndrome de bronquiolitis obliterante continúa siendo la mayor causa de mortalidad, seguido por la presencia de infecciones y el rechazo frente al donante. Hasta comienzos de éste nuevo siglo se habían transplantado más de 1000 pacientes con FQ en el mundo (69); lamentablemente, la demanda de órganos excede la oferta, siendo éste uno de los mayores problemas.

 

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