INTRODUCCIÓN

El 6 de marzo de 2020, la enfermedad producida por el coronavirus 2 del síndrome respiratoria agudo severo (SARS-CoV-2) apareció en el Perú ¹. Como se describió en los primeros casos reportados en China, la mayoría de los pacientes desarrollaban un cuadro leve (81%), con neumonía leve o sin ella; un 14% enfermedad severa, con hipoxemia o más del 50% del parénquima pulmonar comprometido en imágenes; y un 5% enfermedad crítica con falla respiratoria, shock o disfunción multiorgánica ².

Los casos con criterios de severidad como disnea progresiva, frecuencia respiratoria más de 30 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno menor de 93% y presión parcial de oxígeno en relación a soporte de oxígeno (PaO2/FiO2) menor a 300, o cualquier signo de estado crítico que requiera ser transferido a cuidados intensivos para soporte ventilatorio, traducen un fenómeno de respuesta inflamatoria sistémica del SARS-CoV-2, donde se liberan un gran número de citoquinas proinflamatorias, de las cuales la interleucina 6 (IL-6) es la protagonista de la inflamación aguda ^3,4.

Se tiene evidencia que los antagonistas de los receptores de IL-6, como el tocilizumab (TCZ), que es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, logra inhibir las señales de esta citoquina multiefectiva y por ende disminuye la respuesta inflamatoria exagerada denominada tormenta citoquínica ⁴, demostrando en algunos reportes de pacientes COVID-19 hospitalizados un efecto positivo en reducir la mortalidad ^4,5.

Presentamos el reporte del uso de TCZ en paciente con criterios de severidad de infección por COVID-19.

REPORTE DE CASO

Paciente varón de 44 años, personal de salud, con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), dislipidemia mixta leve, intolerancia a los carbohidratos y esteatosis hepática. En el 2012 tuvo infección respiratoria alta por virus A H1N1. Niega tabaquismo y abuso de alcohol.

Once días antes de su hospitalización tuvo contacto con paciente COVID-19 en el entorno hospitalario. 8 días antes del ingreso, recibió vacuna contra influenza. Cuatro días antes del ingreso hospitalario, presentó tos seca, odinofagia y sensación de alza térmica. Tres días antes del ingreso se agregó "cansancio" y "falta de aire". Al día siguiente acudió a emergencia y presentó leucocitos en 6370/uL con linfopenia (590/uL) y proteína C reactiva (PCR) elevada (140 mg/dL). Se realizó prueba molecular para el SARS-CoV-2 y se le indicó aislamiento domiciliario, sintomáticos y vigilancia de signos de alarma. Dos días después, refiere disnea más intensa, por lo que acude y fue admitido por emergencia con una saturación de oxígeno (SatO₂) de 90%. El resultado de primera prueba molecular fue negativa. Se le indicó una segunda muestra para prueba molecular.

Al examen físico ingresó con PA 120/60 mmHg, FC 88x', FR 28x', temperatura 37,8 °C; en regular estado general, somnoliento, y se auscultaban crépitos finos en bases pulmonares. El resto del examen no presentaba alteraciones.

Los exámenes de laboratorio mostraron leucopenia, linfopenia, PCR continuó elevado, transaminasas y dímero D elevados; los gases arteriales mostraron SatO₂ 94% con PO₂ 68,7 y PaFi 166 (Tabla 1). La tomografía de tórax sin contraste mostró opacidades bilaterales en vidrio esmerilado en los dos tercios inferiores (Figura 1), las serologías para VIH, hepatitis B y C fueron no reactivas. En hospitalización se inició tratamiento con hidroxicloroquina 200mg VO c/8h y azitromicina 500mg VO cada 24h, además de cobertura antibiótica para neumonía bacteriana con piperacilina/tazobactam 4/0,5 gr EV cada 8h y oxigenoterapia por cánula binasal a 5 L por minuto, además enoxaparina 40mg SC c/24h.

Tabla 1 Resultados de exámenes de laboratorio según días de hospitalización, en paciente con neumonía severa por COVID-19 y uso de tocilizumab. 

Figura 1 Tomografía de tórax sin contraste, obtenida el día de la admisión del paciente con neumonía severa por COVID-19. Se observan imágenes bilaterales en vidrio esmerilado distribuidas en bases, a predominio de región posterior. 

El segundo día de hospitalización presentó fiebre (38,5°C), taquipnea (FR 32x'), SatO₂ 92%, PaFi 92, más somnolencia, por lo que se cambió a máscara de Venturi (MV) al 35%. Los exámenes de laboratorio de control mostraron mayor compromiso inmunológico y empeoramiento del cuadro respiratorio: la PO₂ disminuyó a 46, SatO₂ 82% incluso con MV 50%, siendo necesaria máscara de reservorio; el dosaje de IL-6 salió elevado (43 pg/mL). Se indicó el uso compasivo de tocilizumab a dosis de 600 mg cada 12 horas (2 dosis en total) a 8mg/k, previa firma de consentimiento informado, y rotación de antibióticos a meropenem 1gr c/8h más linezolid 600mg c/12h.

Al siguiente día de haber recibido TCZ no volvió a presentar fiebre, mejoró la hipoxemia y disminuyó la PCR. Sin embargo, hubo mayor leucopenia por lo que recibió factor estimulante de colonias granulocíticas (Filgrastim) 300 μg/d (3 dosis) con lo que revirtió la leucopenia. La segunda prueba molecular resultó positiva para SARS CoV-2.

Seis días post tocilizumab, ante la remisión clínica, se realizó control tomográfico que no mostró gran mejoría, por lo que se inició metilprednisolona 80mg cada 12h por 8 días. Hacia el día 13 de hospitalización el paciente se encontraba sin requerimiento de oxígeno, afebril y un último control tomográfico (Figura 2), evidenció escasas lesiones pulmonares. Se indicó alta y aislamiento domiciliario por 14 días.

Figura 2 Tomografía de tórax sin contraste, obtenida al alta del paciente con neumonía severa por COVID-19 y uso de tocilizumab. Se aprecian escasas opacidades en vidrio deslustrado de la región posterior de ambos campos pulmonares. 

Figura 3 Línea temporal de inicio de síntomas, tratamiento y correlación con la fiebre e IL-6, en paciente con neumonía severa por COVID-19. Se puede apreciar la caída de la fiebre tras administración de tocilizumab, que coincidió con la mejoría clínica. 

DISCUSIÓN

Se describe que la tormenta de citoquinas comienza entre la primera y segunda semana de la enfermedad, momento en el que un paciente presenta una neumonía severa por SARS-CoV-2 ^4,6. En el caso descrito, el cuadro se presentó con deterioro respiratorio antes de los 7 días y se asumió que se había desencadenado una exagerada respuesta inflamatoria, por los marcadores inflamatorios séricos, incluyendo la IL-6 elevados y las imágenes tomográficas; así como, criterios para soporte ventilatorio en cuidados intensivos.

El tratamiento con inhibidores de IL6 está sustentado en la inhibición de la tormenta de citoquinas que a la postre desencadena el daño en células epiteliales alveolares, especialmente por la salida de células a la circulación de linfocitos T helper tipo 1 patógenos, monocitos inflamatorios CD14+, CD16+ e IL-6 ⁷. También se plantean mecanismos de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria como causante de esta ⁸.

En un estudio chino con 21 pacientes que recibieron TCZ en un solo brazo, hubo mejoría en el 75% (15/21) de ellos, incluyendo dos pacientes que salieron de ventilación mecánica en pocos días ⁹. Existen reportes de casos de pacientes que llegando o no a la intubación recibieron anti-IL6 y mejoraron, teniendo patologías asociadas como mieloma múltiple ¹⁰ o insuficiencia renal crónica en hemodiálisis ¹¹. Durante la evolución de nuestro paciente se apreció disminución de la fiebre, disnea y de la saturación de oxígeno; lo que evitó que el paciente fuera intubado, como se ha reportado ⁹.

Las agencias reguladoras de salud de China, Italia y USA han autorizado el uso de agentes anti-IL6 en pacientes con síndrome de distrés respiratorio (SDRA) asociado a COVID-19 ^6,9. En Perú, el Ministerio de Salud emitió el documento técnico de manejo de pacientes críticos, incluido TCZ, después del alta de nuestro caso ¹². Además, algunos estudios también han reportado una disminución de muertes con el uso de TCZ ^4,5,13; sin embargo, actualmente los resultados preliminares del estudio SMACORE no evidencia disminución de la mortalidad ¹⁴.

Debemos remarcar que al día siguiente de la administración de TCZ, nuestro paciente estuvo afebril (Figura 3); eso es algo que otros reportes de casos también lo han comprobado ^3,6,13. Sin embargo, el control de la tomografía pulmonar al sexto día del TCZ mostró una discordancia con la clínica; había compromiso igual o más que al ingreso, optándose por el uso de corticoides, según lo reportado en otros estudios ^3,13, pero que a la fecha son de uso controversial ¹⁵.

El uso de TCZ en el caso presentado, estuvo asociado a una evolución favorable en un paciente con COVID-19 severo. Durante el curso de su hospitalización no se observaron efectos adversos al fármaco, salvo la leucopenia que fue revertida.