INTRODUCCIÓN
En diciembre del año pasado se identificó una neumonía de origen desconocido en China, lo que alertó a la Organización Mundial de la Salud sobre una probable nueva enfermedad causada por un patógeno no conocido1. Posteriormente, debido al aumento exponencial en el número de casos y su diseminación por fuera de las fronteras internacionales de ese país, se incrementaron los esfuerzos por identificar al microrganismo responsable siendo este; una nueva cepa de coronavirus denominado “Coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2” o SARS- CoV-2 (por sus siglas en ingles) que tiene la particularidad de evolucionar en una insuficiencia respiratoria severa con rapidez y bastante facilidad2.
En los siguientes meses la infección llegaría a más de 200 países alrededor del mundo3,4. La alta capacidad infectiva y contagiosa de este virus alertó a los médicos e investigadores de todo el mundo a buscar fármacos existentes que funcionen contra dicho virus o, incluso, el desarrollo de nuevos antivirales5. En medio de esa búsqueda, investigadores australianos encontraron un efecto de un antiparasitario contra células infectadas por SARS-CoV-2: la Ivermectina6. A raíz de dicho estudio, surgieron diversas fuentes de información afirmando a la ivermectina, primero como una cura y luego como un fármaco preventivo. Resaltando que ninguna de esas afirmaciones cuenta con un sustento científico firme y confiable. Esto último asociado a la masificación de información (no comprobada) llevó a la desinformación; por lo que se realiza esta revisión con el objetivo de resumir la evidencia científica más reciente acerca del uso de ivermectina en el contexto de infección por covid-19.
Búsqueda Bibliográfica
Se realizó una búsqueda comprensiva de bases de datos de artículos, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Primero se usó el motor de búsqueda de Pub Med perteneciente al centro nacional estadounidense de información biotecnológica usando el siguiente término de búsqueda: “Ivermectin” AND (“Sars-CoV-2” OR “covid-19” OR antiviral OR virus). Así mismo se buscó en las siguientes bases de datos: Clinical Trials usando el término “ivermectin”, base de datos de la <<International Standard Randomised Controlled Clinical Trial Number>> (ISRCCTN) usando el término “ivermectin”, en la base de datos Web of Science usando el término de búsqueda: “ivermectin” AND (SARS-CoV-2 OR covid-19)” y en la base de datos de revisiones sistemáticas y metaanlisis Cochrane usando el término de búsqueda: ivermectin AND (SARS-CoV-2 OR covid-19)”.
Qué sabemos de la Ivermectina
La ivermectina es un fármaco usado en medicina humana y en medicina veterinaria como antiparasitario a dosis bajas; y actualmente se ha encontrado que en dosis elevadas la ivermectina tiene efectos en distintos organismos que van desde parásitos, células neuronales de mamíferos, células de leucemia humana in vitro, células del tracto gastrointestinal hasta patógenos virales mediante la inhibición de la helicasa viral7.
Todo inició cuando la farmacéutica estadounidense Merck & Co Inc (dicho sea de paso, una de las empresas farmacéuticas más grandes del mundo), en su búsqueda por nuevos compuestos químicos derivados de la fermentación producida por microorganismos y que tengan potencial actividad farmacéutica, firmó un convenio de colaboración con el instituto Kitasato (Tokyo, Japón) en la década del 70 y fue luego, cuando una de las muestras enviadas por uno de los investigadores del instituto de Kitasato, Dr Satoshi Omura, se identificó un compuesto derivado de una nueva cepa de una bacteria del género Streptomyces y que tenía acción antihelmíntica; dicha cepa fue denominada posteriormente como Streptomyces avermectinius8.
Luego se identificó los compuestos causales de la actividad antihelmíntica vista por los microbiólogos; quienes las llamaron:avermectinas. El complejo contiene 4 componentes principales: A1a, A2a, B1a y B2a; además de 4 moléculas homologas de las cuatro principales: A1b, A2b, B1b y B2b9. Las estructuras químicas de cada una de las avermectinas se relacionan morfológicamente con la estructura de la milbemicinas, agente antiparasitario de amplio espectro usado en medicina veterinaria10.
La ivermectina (compuesto quimico clínicamente eficaz) es una mezcla de dos avermectinas modificadas químicamente que contienen, como mínimo, el 80% de 22,23-dihidroavermectina-B1a y un 20% de 22,23- dihidroavermectina-B1b; siendo una sustancia altamente lipofílica y prácticamente insoluble en agua. Este compuesto sintetizado a partir de las avermectinas, puede ser administradas por medio de la vía oral, intramuscular, subcutáneo o vida tópica dependiendo de la especie en la que se utiliza; recordemos que, es un medicamento que se usa tanto en medicina veterinaria como medicina humana11.
La administración oral de la ivermectina, es la única via aprobada para su uso en humanos12. Edwards et al administraron 12 mg de ivermectina a 12 participantes sanos sin comorbilidades en forma de solución oral, tabletas y capsulas para luego realizar controles seriados de sangre hasta las 72 h post la administración del fármaco, donde se encontró que la concentración plasmática de ivermectina luego de su administración en solución oral alcoholizada era aproximadamente el doble en comparación con sus contrapartes sólidas13.
Debido a su naturaleza altamente lipofílica, su distribución en el organismo es amplia; el tejido adiposo obtuvo los niveles más altos y persistentes de ivermectina comparable con los niveles tisulares, de tejido nodular y de helmintos; siendo la concentración más baja observada: la de la fascia subcutánea; se ha encontrado también que la ivermectina se une en alta proporción a proteínas plasmáticas s iendo especialmente selectivo de la albúmina humana en pacientes infectados con oncocerciasis12,14-16.En general, la ivermectina es metabolizada por el hígado (por medio del citocromo P450 y es excretada predominantemente por medio de las heces12.
Su mecanismo de acción antiparasitario es a través del bloqueo de canales dependientes de glutamato y canales de cloruro dependientes de ácido γ-aminobutírico; esta acción es selectiva de la fisiología parasitaria por lo que no se ve afectación del sistema nervioso humano, punto clave donde radica su seguridad de uso17.
Ivermectina y su efecto antiviral
Investigadores Italianos en el 2012, a partir del estudio del virus Kunjin (variante australiana del virus del Nilo occidental) identificaron un sitio de acoplamiento proteico no identificado a nivel de la proteína “Helicasa NS3”; y por medio de simulaciones computarizadas encontraron compuestos farmacológicos con afinidad por dicho sitio de acoplamiento proteico entro los cuales se encontraba la ivermectina; finalmente por medio de pruebas enzima/helicasa se comprobó la acción anti helicasa de la ivermectina in vitro que llevaba al efecto final de la inhibición de la replicación viral18.
King et al realizaron una investigación usando adenovirus humanos, encontrando que la ivermectina inhibe in vitro las proteínas Importinas (proteínas mediadoras de la migración de componentes virales a través de la envoltura nuclear) específicamente impide que la importina alfa reconozca secuencias de localización nuclear lo que se traduce como la inhibición de la transcripccion génica viral, expresión de proteínas virales replicación genómica y producción de descendientes virales infecciosos19.
Este último, se usó como base para el estudio de la ivermectina y su efecto sobre el Herpes Bovino Tipo I en un modelo in vitro; se encontró que la ivermectina bloqueaba la acción de una polimerasa que permitía la internalización del virus en el núcleo de la celula huésped; bloqueando efectivamente su replicación pero siendo la acción dosis dependiente20. Asi como este, existen otros estudios in vitro que encuentran, principalmente, acción de la ivermectina sobre los mecanismo de internalización de proteínas virales al núcleo de las células huésped de tipo animal por ende inhibiendo la replicación viral, resaltando que dichos virus son patogénicos para animales21,22.
De la misma manera y nuevamente en pruebas in vitro, se ha encontrado que la ivermectina tiene efecto antiviral sobre virus que son patogénicos para los seres humanos como son el virus del chikunguya, virus del dengue, de la inmunodeficiencia humana, virus del Nilo Occidental, encefalitis equina venezolana, influenza y fiebre amarilla18,23-27 hipotetizando que el mecanismo de acción principal es la inhibición de las proteínas importinas alfa /beta evitando así la internalización de componentes virales al núcleo de la célula huésped inhibiendo, de esa manera, la replicación viral dentro de la célula y por ende disminuyendo el número de descendientes con capacidad infectiva28.
Ivermectina en el contexto de infección por la Covid-19 La infección por coronavirus es actualmente el problema de salud pública más importante a nivel global debido a su gran capacidad infectiva (representado por el alto número de contagiados a nivel mundial) y su alta patogenicidad (evidenciado en el número de pacientes que evolucionan en insuficiencia respiratoria severa). A raíz de un estudio in vitro en el cual se evidenciaba que a altas dosis la ivermectina inhiba la replicación del SARS-CoV-2 en células previamente infectadas6 se volcaron los esfuerzos para demostrar científicamente la eficacia antiviral de la ivermectina frente al covid-19.
Una problemática notoria en el uso de la ivermectina fue en estudios in silico la dosis aprobada para humanos no era suficiente para alcanzar concentraciones inhibitorias eficientes en el plasma ni muchos menos en el pulmón por lo que encontrar un resultado alentador en un ensayo clínico usando la dosis aprobada para humanos es muy poco probable29.
Sin embargo, otro estudio in silico logró encontrar a la ivermectina como un ligando de una proteína viral involucrada en el proceso de acoplamiento a células humanas y también en el proceso de replicación viral dejando abierta su posible efecto antiviral30.
La ivermectina podría suponer un antiviral potente s iempre y cuando se hipotetize que t iene características de un agente ionóforo: moléculas que tienen una bolsa hidrofílica que constituye un sitio de acoplamiento molecular para iones a la vez que el resto de su superficie es de naturaleza hidrofóbica lo que le permite atravesar la membrana celular de distintos organismos incluyendo la del novel coronavirus31.
Hasta la fecha, solo un estudio (Caly et al) ha encontrado eficacia in vitro de la ivermectina contra el coronavirus; diversos ensayos clínicos han surgido a raíz de esto, varios han sido propuestos y otros ya han empezado, pero ninguno de ellos aun ha sido completado32. La realización de ensayos clínicos que evalúen la potencial efectividad de terapias contra el covid-19 es de vital importancia ya que con ellos se lograría establecer un esquema terapéutico óptimo33.
Rajter et al realizaron un estudio observacional, aunque analítico, de diseño de cohorte retroespectivo en donde evaluaron a 280 pacientes confirmados con infección por coronavirus: de los cuales 173 fueron tratados con ivermectina en algún punto en su estadía hospitalaria mientras que los restantes no recibieron el antiparasitario; encontraron que el uso de ivermectina estaba asociado a menor mortalidad especialmente en pacientes que requirieron mayor soporte respiratorio34 cabe resaltar el tamaño muestral pequeño por ende el bajo nivel de asociación de los resultados.
Una revisión sistemática mostró la eficacia antiviral de la ivermectina contra virus ADN y ARN por lo que es posible la presencia de algún tipo de actividad contra el covid-19 aunque terminan reflexionando sobre la necesidad de ensayos clínicos que determinen con toda certeza su eficacia35.
Una situación muy preocupante ha surgido a raíz del auge de la infección por el novel coronavirus (SARS-CoV-2) empujando a los investigadores y médicos en encontrar (o desarrollar) herramientas y estrategias terapéuticas con el objetivo de disminuir el avance del coronavirus; dirigidos hacia esta iniciativa se empezó a estudiar drogas con efectos potencialmente terapéuticos;dentro de estos destaca la ivermectina36.
El primer estudio que encontró evidencia in vitro de sus probables efectos anti covid-19 fue altamente masificado y usado como evidencia definitiva como cura para el coronavirus lo que llevó a la instauración de su uso masivo en varias partes del mundo, especialmente Sudamérica, todo esto incrementado por la desinformación brindada por medios de comunicación no serios que afirmaban sin saber sobre el tema37.
Sobre su uso, la administración de comida y drogas de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en ingles) han emitido un comunicado en el cual alertan del uso no prescrito (automedicado) y no controlado de la ivermectina en personas sanas así como pacientes covid, ya que su uso más que beneficios como terapia y/o preventivo, acarrea más riesgo para la salud; enfatizando que las condiciones de los estudios de los cuales se ha obtenido resultados prometedores son de tipo in vitro, es decir condiciones ideales que no reflejan el verdadero contexto clínico/in vivo.
Así, también se describe que es necesario evaluar no solo los resultados en un experimento in vitro, si no también in vivo, ya que las condiciones en las cual el medicamento deberá actuar en un contexto clínico real son muy diferentes a las condiciones que existen en una placa Petri además se debe considerar que las dosis usadas en el estudio de Caly et al suponen concentraciones plasmáticas mucho mayores que las que se obtienen con las dosis aprobadas para humanos por lo que existe el riesgo de que aparezcan efectos adversos debido a que la dosis de ivermectina que pueda eficazmente combatir el virus sería mucho más alto(39).
El descubrimiento de actividad antiviral de la ivermectina en un ambiente in vitro e in silico es una razón de esperanza para la comunidad científica y población en general pero su uso indiscriminado y no indicado (porque no se encuentra indicado en ninguna guía de tratamiento de coronavirus ni de la OMS ni de la FDA ) debe ser analizado previamente considerando el ámbito riesgo-beneficio de dicha acción40,40-42.
Si bien es cierto que hace falta evidencia definitiva de su eficacia como tratamiento frente al coronavirus, se han registrado diversos ensayos clínicos para evaluar su posible efectividad, en ese sentido a menos que sea en un contexto de un ensayo clínico su uso no debe ni puede ser descartado43.
Conclusiones
Hasta la fecha, no hay evidencia que permita a los médicos recomendar la ivermectina como tratamiento o profilaxis de la infección por SARS-CoV-2 en seres humanos y hasta que dicha evidencia no sea completada por los distintos ensayos clínicos, que se encuentran actualmente en progreso, por lo tanto su recomendación de su uso en pacientes covid está en investigación.