INTRODUCCIÓN
El Linfoma de Células Grandes B difuso asociado al virus Epstein Barr No especificado (LCGBD EBV+ NOS) es un desorden linfoproliferativo agresivo de células B maduras, reconocido en el año 2022 de acuerdo a la clasificación Mundial de la Salud (OMS) 1.
En el año 2003, Oyama et al., reportó 22 pacientes con Linfoma de células grandes que presentan dentro de las células malignas al virus Epstein Barr. 2x Dichos pacientes eran mayores de 60 años y presentaban una respuesta pobre al tratamiento con quimioterapia 2.
En el año 2007, Oyama et al., identificó a 96 pacientes con Linfoma de células grandes B difuso con positividad al EBV 3.
En el año 2008, la Clasificación WHO incluyó una entidad provisional denominada: Linfoma de células grandes B difuso asociado al EBV del anciano. Esta entidad se definió como una proliferación monoclonal de células grandes B que ocurría en mayores de 50 años sin inmunodeficiencia conocida 4.
En el 2016, la clasificación de la WHO determinó que la entidad se llamara: Linfoma de células Grandes B difuso asociado al EBV no especificado, entidad que no restringía por edad. 5
EPIDEMIOLOGIA
La epidemiología para LCGBD EBV+ NOS es variable a nivel mundial y depende del punto de corte del EBER.
Se reconoce que es más frecuente en Sudamérica y Asia, comparado a lo reportado en USA y en otros países de Europa.
En el Japón, la prevalencia es del 11.4% , 4.5% en Taiwan , 14% en Perú , 2.5% en Europa y 4% en países occidentales 6,7,8,9,10.
PATOGENIA
El EBV fue el primer virus oncogénico descrito y se ha asociado con cáncer gástrico, carcinoma nasofaríngeo y linfoma de Burkitt, entre otros 11.
EBV presenta tres patrones de latencia (I, II, III). Para esta entidad se reconoce al patrón tipo II , con expresión de EBNA1, LMP1, LMP2A y EBER, al igual que en el Linfoma Hodgkin12.
El LCGBD posee 2 orígenes: centro germinal y post centrogerminal. La mayoría de los pacientes con esta entidad poseen el fenotipo post- centrogerminal. Este subtipo, usualmente tiene una fuerte sobreexpresión del factor de transcripción NFkB. LCGBD EBV+ NOS muestra una potente actividad del NFkB 13. LMP1 está involucrado en esa sobreactivación 12.
Existen cambios en el microambiente inmune fundamentales para el desarrollo de esta entidad. Se describe en esta enfermedad, una alta expresición de macrófagos M2 y de puntos de control inmunitario como PD1, PDL1, LAG3 y TIM3. 14. Con respecto al eje PD-L1/PD-L2 están descritas mutaciones en el 19% de los casos 15.
GENETICA
En el 2019, Zhou et al. describió en nueve pacientes con LCGBD EBV+ NOS, los siguientes genes: MYC, RHOA, PIM1, MEF2B, MYD88 and CD79B 16.
En el 2021, Zhao et al. reportó en 45 pacientes con LCGBD EBV+ NOS, siete genes altamente mutados. Estos genes fueron: DDX3X, TET2, MYC, STAT3, TNFAIP3, TNFRSF14, and LYN 17.
En contraste, en un estudio alemán, se determinó en 47 pacientes con esta entidad, que los genes más afectados fueron: ARID1A, KMT2A/KMT2D, ANKRD11 y NOTCH2 18. Esto sugiere que el perfil mutacional puede diferir entre occidente y Asia, lo que explicaría el pronóstico disímil.
DIAGNOSTICO
La patología debe mostrar, un espectro de células grandes con patrón difuso 19. Las células grandes pueden ser centroblastos, inmunoblastos y también células tipo Reed- Stemberg 20. La necrosis geográfica es muy frecuente.
Las células tumorales expresan los marcadores de células B como CD19, CD20, CD22 y CD79. Puede expresarse CD30 en el 40% de casos. El fenotipo más frecuente es el post-centrogerminal con expresión de MUM1/IRF4 y ausencia de marcación de CD10 y BCL6. 20
La expresión del EBER debe darse en el 100% de los LCGBD EBV+ NOS. El punto de corte del EBER varía de acuerdo a las publicaciones previas entre 10 a 50% 21. Recientemente se describe que el punto de corte para el EBER debe ser del 90% 1.
Se ha descrito que la presencia de positividad para el EBER en células del microambiente induce un pobre pronóstico 22.
La expresión de LMP1 puede darse en 2/3 de todos los casos mientras que EBNA-2 es positiva en 1/3 de los casos; con patrones de latencia tipo II y III 23.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Las entidades que deben ser consideradas antes de hacer el diagnóstico de LCGBD EBV+ NOS son: desórdenes linfoproliferativos post-trasplante 6, los LCGBD relacionados a inmunosupresión yatrogénica o VIH.
También se debe considerar la Granulomatosis linfomatoide 7,8, LCGBD asociado a fibrina 10, la úlcera mucocutánea asociada al EBV y el Linfoma Hodgkin.
CLÍNICA
La edad promedio es de 58 años, con discreto predominio de mujeres. La mayoría presentan estadios avanzados (III y IV). Un tercio de los pacientes presentan un status performance 2 o más 24. Clínicamente es frecuente la afectación extraganglionar con compromiso del tracto gastrointestinal, piel, pulmón y médula ósea. La mayoría de los pacientes tienen niveles elevados de deshidrogenasa láctica y un estadio clínico más avanzado, así como un peor estado funcional que los pacientes con LCGBD EBV-negativo, como se ha descrito en diversos estudios 3,8,25.
PRONÓSTICO
Para la estratificación del riesgo, la puntuación del IPI (Indice Pronóstico Internacional) ya se ha utilizado y validado comúnmente para DLBCL desde 1993 26. Oyama et al. desarrollaron un score que incluye dos factores (síntomas B y edad) para discriminar el riesgo 3. En una pequeña cohorte anterior, Beltrán et al. demostraron que un IPI alto y una puntuación de Oyama más alta se asociaron con un peor pronóstico en estos pacientes con LCGBD EBV +NOS, además, sugirieron que la linfopenia (definida como un recuento de linfocitos <1,0 x 109/L) también fue un factor pronóstico adverso 5.
El pronóstico es mejor para pacientes de países occidentales excepto en los que expresan CD30 27. Sin embargo, en Asia, Europa del Este, Oceanía y América Latina, el resultado es muy adverso 28,29.
Un nuevo score desarrollado por el GELL (Grupo de estudio Latinoamericano de Linfomas) que incluye el ECOG, compromiso extranodal, albúmina deshidrogenasa láctica y el índice plaquetas/linfocito, clasifica a los pacientes en 3 grupos: bajo, intermedio y alto riesgo 30. El índice GELL alcanzó el más alto poder de discriminación para PFS y OS comparado a otros índices como el IPI, IPI-revisado, NCCN-IPI, y el Oyama score 30.
TRATAMIENTO
En un reciente estudio, la tasa de respuesta fue del 91% con 81% de respuestas completas para los LCGBD EBV-negativos comparado al 74% para los LCGBD EBV+NOS con respuestas completas del 65%., con una mediana de seguimiento de 60 meses, la tasa de sobrevida a 5 años fue 64% comparado al 75% para el grupo LCGBD EBV negativo 19.
Además, varios estudios han demostrado que la adición de Rituximab podría mejorar el pronóstico en esta enfermedad 27. Hasta el momento no se han realizado estudios prospectivos comparativos. Por lo tanto, no existe un tratamiento estándar para LCGBD EBV+ NOS y las opciones generalmente están en concordancia con las estrategias actuales para el LCGBD de novo.
En una reciente revisión se determina que esta entidad podría tener un peor pronóstico comparado con LCGBD EBV negativo 31.
NUEVAS TERAPIAS
En el contexto de nuevas terapias para esta enfermedad, debemos considerar: tratamiento anti CD30, cuya expresión es muy alta 27. Además, PDL1 está aumentado en los trastornos linfoproliferativos por EBV y la respuesta a inhibidores de puntos de control como pembrolizumab podría ser interesante 32. Finalmente, se ha discutido que otros factores moleculares conocidos implicados en el impacto del mal pronóstico de EBV como la activación específica de la vía NF-kB y la sobreexpresión del factor de transcripción STAT3, todavía no están definidos como blancos terapéuticos 33.
Otra estrategia interesante es el empleo de antivirales luego de una reactivación del ciclo lítico del virus mediante inhibidores de desacetilasas 34,35,36.
CONCLUSIONES
LCGBD EBV + NOS es una entidad con prevalencias distintas en el mundo. Afecta a todas las edades, sin embargo, los pacientes seniles son la población más implicada. El diagnóstico se realiza identificando una población de células grandes con fenotipo B y positividad para EBER en las células tumorales.
La clínica se manifiesta con estadios más avanzados y alta frecuencia de compromiso extranodal. Los índices pronósticos como el IPI, IPI revisado, NCCN-IPI y Oyama score son buenos predictores de sobrevida. El pronóstico es más desfavorable comparado a su contraparte LCGBD EBV negativo a pesar que rituximab ha mejorado los resultados en esta entidad. Se esperan nuevas estrategias terapéuticas con terapia biológica e inmunoterapia.