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INTRODUCCIÓN
En los últimos años se está evidenciando un aumento de las enfermedades no transmisibles como la diabetes (DM) en poblaciones de países con ingresos medios y bajos como el Perú 1. El hecho de que el Perú sea uno de los países con más carga de tuberculosis (TB) en las Américas, lo pone en una situación de alerta ante un posible aumento de casos de comorbilidad TB con DM 2. Una revisión sistemática de 200 estudios encontró una prevalencia combinada de DM en pacientes con TB del 15,3%, donde el estimado para América Latina fue del 7,7% 3.
Esta comorbilidad puede poner en riesgo los esfuerzos que se vienen realizando para controlar la TB. Un modelo matemático determinó cómo el aumento de la prevalencia de DM podría poner en peligro la reducción de la incidencia de TB observada durante los últimos años. Con una prevalencia general de DM del 10% (según las estimaciones de la Federación Internacional de Diabetes en 2013), la incidencia de TB aumentaría en un 3% en el 2035, en comparación con la incidencia estimada sin un aumento en la prevalencia de DM 4. Asimismo, si se considera que la DM es una enfermedad multifactorial y que los factores, como la obesidad, se están incrementando, el escenario de la prevalencia de DM sería del 12,5%, con un cambio en la incidencia de TB del 8% en el 2035. Este modelo demuestra que el aumento de la prevalencia de DM puede afectar directamente la incidencia de TB en los próximos años, lo cual repercutiría negativamente en las metas establecidas para eliminar la TB 4.
Existe evidencia que la comorbilidad TB con DM aumenta el riesgo de malos resultados en el tratamiento de TB. Una revisión sistémica reciente encontró que la DM aumenta el riesgo de muerte (OR: 1,88; IC 95%: 1,59-2,21) y de recaídas (OR: 1,64; IC 95%: 1,29-2,08) 5. Otra revisión sistemática encontró que los pacientes con DM tienen entre dos y cuatro veces más riesgo de tener TB activa 6. Asimismo, en el Reino Unido se ha encontrado que el tener antecedentes de TB aumenta en casi seis veces el riesgo de DM, por lo que esta comorbilidad potencia el impacto clínico en el paciente aun después de tener el episodio de TB 7. Finalmente, la presencia de DM en pacientes con TB incrementa el riesgo de muerte cardiovascular, cinco años después de haber terminado el tratamiento de TB (HR: 1,70; IC 95%: 1,23-2,35) 8.
Parte de estos resultados se explican por el hecho de que la DM, por la hiperglicemia, crea cambios inflamatorios y vasculares que pueden incrementar el riesgo de TB, además de cambios en la respuesta inmune 9. Asimismo, existen estudios que muestran evidencia que el control de la glicemia puede disminuir dicho riesgo 10, siendo esta evidencia importante para el tratamiento de la comorbilidad de TB con DM.
En este contexto es importante evaluar las características epidemiológicas de los pacientes con TB y DM en el Perú, con el objetivo de tener un mejor panorama para la planificación de potenciales intervenciones para su manejo integral. Este estudio tiene como objetivo describir las características demográficas y del tratamiento de la TB en población adulta con la comorbilidad TB y DM, además de explorar la asociación entre DM y mortalidad en pacientes con TB.
MENSAJES CLAVE
Motivación para realizar el estudio: La prevalencia de diabetes mellitus (DM) está en aumento en todo el mundo, especialmente en países como el Perú; lo que puede afectar el control de la tuberculosis (TB).
Principales hallazgos: La DM es la comorbilidad más frecuente en los pacientes con TB, con una mediana de edad mayor en comparación con los pacientes con TB sin DM. A pesar de una mayor frecuencia de mortalidad en pacientes con TB con DM, no se ha encontrado evidencia de asociación de la DM con la mortalidad de pacientes con TB.
Implicancias: Es frecuente la comorbilidad de TB con DM en pacientes peruanos, se deben evaluar intervenciones que ayuden al manejo de esta comorbilidad.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Este es un estudio observacional tipo cohorte retrospectiva basado en un análisis secundario de la base de datos del Sistema de Información Gerencial de Tuberculosis (SIGTB), del Perú.
Fuente de datos
La base de datos del SIGTB 11 de la Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis (DPCTB) del Ministerio de Salud (MINSA), registra a los pacientes de todo el país con tratamiento contra la TB. En esta base de datos se incluyen a pacientes del MINSA, Seguro Social (EsSalud), Sanidad de Fuerzas Armadas y Policiales y del Instituto Nacional Penitenciario (INPE). Previa solicitud, la DPCTB brindó esta base de datos, en archivo de Excel y sin identificadores personales para el análisis de este estudio.
Criterios de selección
Se incluyeron aquellos pacientes que iniciaron tratamiento los años 2016, 2017 y 2018; mayores de 18 años e incluidos en el esquema de tratamiento para TB sensible a los medicamentos. No se excluyó ningún paciente que cumpliera los criterios de inclusión.
Variables
Se consideró como caso de TB con DM a aquellos que tuvieran registro de diagnóstico previo de DM y/o diagnóstico de DM con prueba de glicemia según el reporte del SIGTB, el cual es incluido en la historia clínica del paciente con TB. Según la Norma Técnica de la DPCTB, todo paciente con diagnóstico de TB (con antecedente de DM, o no) debe realizarse una prueba de glucosa en ayunas, además de otras pruebas de laboratorio como hemograma completo, perfil hepático o prueba para VIH 12.
Análisis estadístico
Se utilizaron frecuencias para describir variables categóricas (sexo, grupo etario, localización de la enfermedad, institución que brinda la atención, zona geográfica, resultado de tratamiento) así como medianas y rango intercuartil para variables continuas (edad). En el caso del resultado al tratamiento se usaron las categorías indicadas en la Norma Técnica (curado, tratamiento completo, muerte, falla al tratamiento, pérdida en el tratamiento), las cuales concuerdan con las definiciones de resultado al tratamiento de TB sugerido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 12 , 13. Otras variables evaluadas fueron infección por VIH, antecedente de tratamiento de TB, reacción adversa a medicamentos y reporte de tabaquismo, alcoholismo y drogadicción según la definición que se usa para el llenado del SIGTB basado en lo solicitado por la Norma Técnica de la DPCTB 12.
Para evaluar las diferencias entre los pacientes con TB sin DM y TB con DM, se utilizó la prueba de Chi cuadrado (variables categóricas) y la prueba de Mann-Whitney (variables numéricas). Se realizó un análisis exploratorio para evaluar factores asociados a la mortalidad, usando una regresión de Poisson con varianza robusta para determinar el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza al 95% (IC 95%), y se evaluaron un modelo crudo y uno ajustado por VIH, sexo, grupo etario, localización de TB y antecedente de TB. Se seleccionaron estas variables porque se las reportó como variables de confusión, según la evidencia epidemiológica disponible 14 - 17. El análisis se realizó usando el paquete estadístico STATA 16.1® (StataCorp, EUA). Debido a que se analizó una base operacional de todo el país con control de calidad, varias de las variables presentan datos faltantes, aunque menor al 10%; sin embargo, la información de DM tuvo un 14,5% de datos faltantes, pero no de forma aleatoria (había regiones que tenían diferente proporción de llenado), así que no se pudo realizar imputación múltiple y solo se ha descrito la información.
RESULTADOS
Se registraron 90 468 pacientes con TB en el SIGTB (Figura 1), de estos 81 807 eran adultos. Se excluyeron aquellos que no estuvieran en el esquema de tratamiento para TB sensible a los medicamentos y que no tuvieran resultado favorable al tratamiento. Quedaron 67 524 personas con TB, cuyas características sociodemográficas se observan en la Tabla 1. Se encontró que el 9,7% de los pacientes tenían DM (6529/67 524) y el 6,0% de los pacientes tenían VIH (4048/67 524). La descripción de los pacientes con TB con DM se presenta en la Tabla 2.
Tabla 1 Características generales de la población con tuberculosis sensible a los medicamentos en el Perú, 2016-2018.
| Características | Personas con TB (n = 67 524) |
|---|---|
| Hombres (%) | 43 486 (64,4) |
| Mediana de la edad (RIC) | 35 (25-52) |
| Grupo etarios (n = 67355) (%) | |
| 18-24 | 16 476 (24,5) |
| 25-34 | 17 128 (25,4) |
| 35-44 | 10 680 (15,9) |
| 45-54 | 7774 (11,6) |
| 55-64 | 6297 (9,4) |
| > 65 | 9000 (13,4) |
| Sin antecedente de TB (%) | 59 280 (87,8) |
| Infección por VIH (n = 62 988) (%) | 4048 (6,0) |
| Diabetes (n = 57 736) (%) | 6529 (9,7) |
| Institución (%) | |
| MINSA | 49 430 (73,2) |
| EsSalud | 12 018 (17,8) |
| INPE | 5879 (8,7) |
| Fuerzas Armadas y Policiales | 197 (0,3) |
| Localización de TB (%) | |
| Pulmonar | 53 893 (79,8) |
| Extrapulmonar | 13 631 (20,2) |
| Tabaquismo | 6218 (9,2) |
| Alcoholismo | 7810 (11,6) |
| Drogadicción | 6916 (10,2) |
| Irregularidad en 1.a fase (%) | 3652 (5,4) |
| Irregularidad en 2.a fase (%) | 9132 (13,5) |
| Condición de egreso (%) | |
| Curado | 44 196(65,5) |
| Tratamiento completo | 13 626 (20,2) |
| Perdido en el tratamiento | 5670 (8,4) |
| Fallecido | 3831 (5,7) |
| Fracaso al tratamiento | 201 (0,3) |
| Reacción adversa a medicamentos | 716 (1,1) |
RIC: rango intercu artil; TB: tuberculosis; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; MINSA: Ministerio de Salud; EsSalud: Seguro Social de Salud; INPE: Instituto Nacional Penitenciario
Tabla 2 Características generales de los pacientes con diagnóstico de tuberculosis con o sin la comorbilidad de diabetes mellitus.
| Características | TB sin DM | TB con DM | Valor de p |
|---|---|---|---|
| (n = 52 357) | (n = 6577) | ||
| Hombre (%) | 31 904 (62,3) | 3932 (60,2) | 0,001 |
| Mediana de la edad (RIC) | 33 (24-51) | 53 (41-63) | <0,001 |
| Grupo etarios (n = 67 773) (%) | |||
| 18-24 | 13 483 (26,3) | 396 (6,1) | |
| 25-34 | 13 274 (26,0 | 604 (9,3) | |
| 35-44 | 8055 (15,8) | 1003 (15,4) | <0,001 |
| 45-54 | 5323 (10,4) | 1526 (23,4) | |
| 55-64 | 4200 (8,2) | 1520 (23,3) | |
| > 65 | 6749 (13,2) | 1478 (22,6) | |
| VIH (%) | 3284 (6,7) | 256 (4,2) | <0,001 |
| TB extrapulmonar (%) | 11 366 (22,2) | 790 (12,1) | <0,001 |
| Tabaquismo (%) | 3002 (5,7) | 280 (4,3) | <0,001 |
| Condición de egreso (%) | |||
| Curado | 33 241 (64,9) | 4500 (68,9) | |
| Tratamiento completo | 10 886 (21,3) | 1170 (17,9) | |
| Perdido en el tratamiento | 4165 (8,1) | 368 (5,6) | <0,001 |
| Fallecido | 2775 (5,4) | 467 (7,2) | |
| Fracaso al tratamiento | 140 (0,3) | 24 (0,4) | |
| Reacción adversa a medicamentos (%) | 582 (1,2) | 81 (1,2) | 0,297 |
DM: diabetes mellitus; RIC: rango intercuartil; TB: tuberculosis; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
Las regiones que tenían mayor proporción de pacientes con TB y DM fueron Tumbes, Moquegua, Piura, Ucayali, San Martin y Cajamarca. Con relación a las instituciones, se encontró una frecuencia de TB con DM en EsSalud del 13,1% (1570/12 018), en la Sanidad de la Policía Nacional del Perú del 12,4% (10/81) y del 9,8% en el MINSA (4860/49 430) dentro de su población con TB. El INPE informó 1,4% de TB con DM, pero presentaba 66,8% de su población con TB sin resultado y/o reporte de DM (3929/5879). La Sanidad de la Fuerza Aérea (1 paciente) y la Sanidad del Ejercito (14 pacientes) no reportaron pacientes con TB con DM.
Con relación a los resultados al tratamiento para TB, se encontró que los pacientes con TB con DM tuvieron similar proporción de resultado exitoso (definido como curado y tratamiento terminado): 86,8% de las personas con TB y DM concluyeron con éxito el tratamiento, comparado con personas con TB sin DM (86,2%); con relación a la mortalidad durante el tratamiento de TB, los pacientes TB con DM tienen una mayor frecuencia de muerte comparado con TB sin DM (7,1% vs. 5,4%).
En el análisis exploratorio de los factores asociados a la mortalidad, la DM presenta, en el análisis crudo, un RR de 1,32 (IC 95%: 1,20-1,50); sin embargo, esta asociación varió al ajustarlo por VIH, sexo, grupo etario, tuberculosis extrapulmonar y antecedente de TB (RR: 0,93; IC 95%: 0,84-1,04) (Tabla 3).
Tabla 3 Modelo de regresión de Poisson para la asociación entre la diabetes mellitus y mortalidad en pacientes con tuberculosis (n = 55 322).
| Factores | Modelo crudo | Modelo ajustado a | ||
|---|---|---|---|---|
| RR (IC 95%) | Valor de p | RR (IC 95%) | Valor de p | |
| No | 1 (Ref.) | <0,001 | 1 (Ref.) | |
| Sí | 1,32 (1,20-1,50) | 0,9 (0,8-1,0) | 0,185 | |
| VIH | ||||
| No | 1 (Ref.) | 1 (Ref.) | ||
| Sí | 5,48 (5,08-5,91) | <0,001 | 6,8 (6,2-7,4) | <0,001 |
| Sexo | ||||
| Mujer | 1 (Ref.) | 1 (Ref.) | ||
| Hombre | 1,31 (1,23-1,41) | <0,001 | 1,3 (1,2-1,4) | <0,001 |
| Grupo etario (años) | ||||
| 18-24 | 1 (Ref.) | 1 (Ref.) | ||
| 25-34 | 2,1 (1,8-2,5) | <0,001 | 1,7 (1,4-2,0) | <0,001 |
| 35-44 | 3,2 (2,7-3,7) | <0,001 | 2,3 (2,0-2,8) | <0,001 |
| 45-54 | 4,4 (3,8-5,2) | <0,001 | 3,7 (3,1-4,4 | <0,001 |
| 55-64 | 6,1 (5,2-7,1) | <0,001 | 6,1 (5,2-7,2) | <0,001 |
| > 65 | 11,8 (10,2-13,5) | <0,001 | 11,4 (9,8-13,3) | <0,001 |
| TB extrapulmonar | ||||
| No | 1 (Ref.) | 1 (Ref.) | ||
| Sí | 1,6 (1,4-1,7) | <0,001 | 1,5 (1,4-1,7) | <0,001 |
| Antecedente de TB | ||||
| No | 1 (Ref.) | 0,278 | 1 (Ref.) | 0,331 |
| Sí | 1,1 (1,0-1,2) | 1,1 (0,9-1,2) | ||
DM: diabetes mellitus; TB: tuberculosis; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; RR: riesgo relativo.
a Ajustado por VIH, sexo y edad.
DISCUSIÓN
Se encontró que durante el periodo 2016-2018 los peruanos adultos que tuvieron TB sensible presentaron una mayor prevalencia de DM comparado con VIH, e incluso comparado con adicciones como el alcoholismo, tabaquismo y drogadicción, colocándola como la comorbilidad más común entre las registradas en el SIGTB. Sin embargo, a pesar de que se encontró una mayor frecuencia de mortalidad en pacientes con TB y DM, dicha mortalidad no estaba asociada al estado de la DM. Este resultado es diferente a lo encontrado en otros estudios 5 , 18, lo que se explicaría por la presencia de variables de confusión no medidas (tratamiento para DM, índice de masa corporal al diagnóstico de TB) que hubieran permitido aislar mejor el efecto de la DM en la mortalidad de pacientes con TB.
Estos resultados sobre la frecuencia de DM son similares a las encontradas en estudios peruanos que evaluaron la asociación de TB y DM, donde se han encontrado prevalencias del 12,5% 19 y el 14,0% 20, respectivamente; sin embargo, en estos estudios se realizaron exámenes de hemoglobina glicosilada para confirmar el estado de la DM. Es probable que en el presente estudio exista un subregistro de los casos con DM debido a que no se usa la hemoglobina glicosilada para el diagnóstico. Estos hallazgos de alta prevalencia de DM en pacientes con TB también se han encontrado en otros países 21 , 22 donde se han descrito prevalencias de alrededor del 10%.
Se ha reportado que en la mayoría de estos estudios una de las limitaciones más importantes es la falta de datos sobre las comorbilidades no infecciosas (hipertensión arterial, obesidad, depresión, enfermedad cardiovascular), que suelen estar asociadas con DM y a un mayor grado de severidad de esta 23. Dentro del enfoque centrado en la persona, se debe reconocer que la persona que tiene TB debe evaluarse de forma integral, especialmente si se identifican factores de riesgo cardiovasculares. Existe evidencia que incluso luego del tratamiento de TB, existe un incremento en el riesgo en mortalidad. Un estudio en Brasil encontró que el tener DM estuvo asociado con mortalidad por causas cardiovasculares luego de cinco años del diagnóstico de TB (HR: 1,70; IC 95%: 1,23-2,34) 8. Asimismo, se debe considerar que además de la DM, hay otras condiciones cardiovasculares que afectan a las personas con TB. Se ha encontrado evidencia de la asociación entre la infección por Mycobacterium tuberculosis y el infarto de miocardio 24, por lo que en un contexto donde nuestras poblaciones se enfrentan al aumento de prevalencia en enfermedades no comunicables y la prevalencia aun alta de TB, se debe evaluar de forma integral al paciente.
Como se mencionó, la falta asociación entre la DM y la mortalidad puede deberse a que existen variables de confusión no medidas. Un ejemplo es el tratamiento por DM; existe evidencia que indica que los pacientes con DM controlada tienen un tratamiento exitoso, similar que aquellos pacientes con TB que no tienen DM 25; asimismo, existe evidencia de que el uso de metformina podría estar asociado a un mejor resultado al tratamiento contra la TB 26 , 27, incluso reduce el riesgo de recaídas de TB luego de tres años de haber terminado el tratamiento 28.
Uno de los problemas encontrados en este estudio fue la falta de datos relacionados con la DM, que no estaban incluidos en el SIGTB, como el tipo de tratamiento de DM, resultados de glucosa, hemoglobina glicosilada, perfil lipídico, adherencia al tratamiento para DM, índice de masa corporal, entre otras variables. Como no se toman como información importante para la evaluación del paciente con TB, se tiende a ver las enfermedades como «silos» y eso no permite una adecuada evaluación integral, además de no poder aislar adecuadamente el efecto real de la DM en TB debido a variables de confusión que no fueron medidas 13. Sin embargo, en las nuevas versiones del SIGTB se están incluyendo varias de estas variables, lo que permitirá una mejor vigilancia de la comorbilidad TB-DM.
Asimismo, debido a que el SIGTB no registra las causas específicas de muerte, en pacientes con TB, no se sabe si la causa de muerte ha sido por TB o por una causa cardiovascular o metabólica. Además, existe una falta de registro de alrededor del 14% del estado de DM en la base (algunas regiones más que otras) que podrían subestimar la asociación encontrada. En el caso de la DM es importante tener una adecuada evaluación del diagnóstico, ya que es común en pacientes con TB (como en otras infecciones) un estado de hiperglicemia transitoria. Un estudio en Tanzania encontró que la hiperglicemia se redujo luego del tratamiento para TB, pero a pesar de eso se encontró asociación entre la hiperglicemia al inicio del tratamiento con resultados adversos al tratamiento 29. Debido a esto, la evaluación de la glicemia en pacientes con DM e incluso con hiperglicemia debe ser seguida durante el tratamiento de la TB para confirmar si es un caso de hiperglicemia transitoria. Finalmente, no se registra regularmente el tratamiento de la DM en la ficha de tratamiento de TB, ya que no existe mucha evidencia sobre el mejor tratamiento en estos casos. Los expertos sugieren que el uso de insulina es la mejor opción porque permite un manejo adecuado de la glucosa, pero implica una mayor participación del personal de salud para entrenar al paciente y a su entorno. Por otro lado, la metformina ha mostrado, en algunos estudios, actividad en contra del Mycobacterium tuberculosis 26 , 27 , 30, pero aún no hay ensayos clínicos aleatorizados que confirmen este efecto, además de presentar eventos adversos como la acidosis láctica, nauseas o vómitos que pueden afectar la adherencia al tratamiento de la TB.
La fortaleza de este estudio es haber evaluado a todos los pacientes registrados en el Perú durante el 2016-2018, con resultados del tratamiento en casi todos los pacientes (>99%), por lo que es representativo de ese periodo. La plataforma de SIGTB permite una mejor evaluación y seguimiento de esta comorbilidad, ya que admite realizar actualizaciones de datos importantes como la glucosa o el índice de masa corporal. Asimismo, permite identificar las zonas en el país donde aún no se llega al 100% de tamizaje de DM (algo casi logrado en VIH), para poder reforzar el sistema de salud y lograr el objetivo de identificación de los pacientes con esta comorbilidad.
En conclusión, la DM ha sido identificada como la comorbilidad más común en pacientes con TB en el Perú. Se necesitan estudios que evalúen la cascada de cuidado en pacientes con TB y DM para evaluar las barreras y dificultades que presentan estos pacientes, así como para plantear un enfoque de cuidado de multimorbilidad dentro de la atención centrada en la persona.
