INTRODUCCIÓN

La acondroplasia severa con retraso del neurodesarrollo y acantosis nigricans (SADDAN; por sus siglas en inglés) es una displasia esquelética autosómica dominante, causada por variantes en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) debido a la sustitución de metionina por lisina en la posición 650 (Lys650Met) ¹.

Los rasgos clínicos pueden ser variables, se relaciona principalmente a la presencia de acantosis nigricans, retraso del desarrollo neuropsicomotor, acortamiento severo de los miembros superiores e inferiores, suele asociarse también hidrocefalia, malformación de Arnold Chiari, convulsiones, insuficiencia respiratoria restrictiva e infecciones recurrentes ^1,2.

Su incidencia es muy baja haciéndola una enfermedad rara a nivel mundial. Se ha descrito tasas de mortalidad por encima de 57% con desenlace fatal antes de los 5 años y en su mayoría relacionada a fracaso respiratorio ³. Describimos el primer caso de SADDAN en Perú y Latinoamérica; y uno de los pocos a nivel mundial. Asimismo, se brinda una actualización acerca del número de casos reportados tras una revisión del tema. Para el reporte del presente caso se obtuvo el consentimiento informado de la madre.

REPORTE DE CASO

Se reporta un paciente masculino de 13 meses de vida, con edad materna de 38 años y paterna de 46 años, no presentan historial de endogamia, enfermedades congénitas, ni consumo de sustancias tóxicas.

El paciente nació en un hospital público a las 32 semanas por pérdida de bienestar fetal. El peso al nacer fue de 1350 g (menor del percentil 10). Desde el nacimiento se evidenció características sugerentes de una forma de displasia esquelética, destacó la macrocefalia (41,5 cm; > 3 desviaciones estándar), acortamiento micromélico de las cuatro extremidades, limitación funcional a la flexión y piel en acordeón relacionado al exceso de pliegues cutáneos tanto en miembros superiores como inferiores y sugerente hiperpigmentación.

El paciente, además, presentó tórax estrecho, campaniforme y dificultad respiratoria con necesidad de soporte ventilatorio no invasivo en fase II por dispositivo CPAP_(n) PEEP: 6,5 cm H₂O, F_iO₂: 0,55 (Figura 1).

Figura 1. Características fenotípicas de SADDAN en el paciente. A) Macrocefalia, protuberancia frontal, puente nasal deprimido, B) braquidactilia, postura de mano en tridente, C) Acortamiento micromélico de extremidades, piel en acordeón y tórax estrecho. 

En las imágenes radiológicas se apreció un cráneo desproporcionalmente grande respecto al tórax, huesos faciales pequeños en relación a la calva, los arcos costales estrechos y cortos de extremos anchos, escápulas pequeñas y deformadas, cuerpos vertebrales planos y elementos posteriores de mayor radio-lucidez que dio la apariencia en forma de letra “H”, una distancia interpediculada mas estrecha a nivel de L3-L4, configuración pélvica corta y ancha, con huesos largos de la extremidades cortas y anchas, ensanchamiento metafisiario y marcada curvatura de fémures; las falanges y huesos metacarpianos fueron cortos.

El paciente tuvo estancia prolongada de 45 días, durante el cual presentó intercurrencias relacionadas a infecciones respiratorias y episodios convulsivos, aunados a una pobre ganancia ponderal de 11,5 gr/kg/día, llegando a pesar 2050 g (< p3). Sin embargo, en los últimos tres días el paciente mostró mejoría del estado clínico basal y el soporte respiratorio pasó a cánula binasal convencional; por ello, se pudo completar el estudio de tomografía cerebral, hallando una aparente ventriculomegalia supratentorial debido a la atrofia cortico-cortical e hidrocefalia externa, que en ese momento no era tributario de tratamiento médico o quirúrgico. Se decidió conducta expectante por sugerencia de neurocirugía (Figura 2) y fue dado de alta con oxígeno domiciliario y seguimiento ambulatorio.

Figura 2. Tomografía cerebral sin contraste con atrofia cortico-cortical por ampliación del espacio subaracnoideo, que impresiona un incremento relativo de los ventrículos laterales. 

Al quinto mes el paciente reingresa a emergencia por letargo, crisis de ausencia coexistente con crisis tónicas de miembros inferiores de difícil control, rasgos de dimorfismo facial más evidente, dificultad respiratoria marcada con score de Bierman y Pearson de 9 puntos y un notable crecimiento del perímetro cefálico (48,5 cm), y fontanelas amplias (7x7cm).

Se solicitó exámenes complementarios para desfocalización de cuadro infeccioso, gasometría y radiografía de tórax ampliado a cuerpo entero, mientras se indicó soporte médico (oxígeno, cobertura antibiótica de amplio espectro y monitoreo dinámico). La radiografía mostró desproporcionalidad de los miembros superiores e inferiores, tórax pequeño con márgenes costales ensanchados y fémur arqueado (Figura 3). Fue evaluado por neurocirugía y se le colocó un sistema de derivación ventrículo peritoneal. El paciente estuvo hospitalizado durante 10 días y fue dado de alta con oxígeno por cánula binasal y aspiración de secreciones previo entrenamiento de los cuidadores.

Figura 3. Radiografía anteroposterior con ensanchamiento metafisiario de extremidades, platispondilia con disminución de los espacios intervertebrales a nivel lumbar, arqueamiento clavicular, tórax estrecho y presencia del signo de Chevron en epífisis distal de fémures. 

A los seis meses, es reingresado a hospitalización por cursar con fiebre, vómitos, diarrea, exacerbación de convulsiones y disminución de la lactancia. Fue considerado una deshidratación moderada por escala de Gorelick (2 puntos) y según dicha estimación el peso previo a este deterioro fue de 5,1 kg (P/E: -2,76 D.E.), talla de 57 cm (T/E: -3,35 D.E.), perímetro cefálico de 44 cm (P.C/E: +1,95 D.E.). Para todas las consideraciones previas se hizo el cálculo de edad corregida correspondiendo a cuatro meses.

En los exámenes de laboratorio destacó un hemograma con 17 850 leucocitos, hemoglobina de 12,8 g/dL, plaquetas en 410 000, proteína C reactiva de 92 mg/L; examen de orina con leucocitos de 30 a 50 por campo, nitritos (-) y reacción inflamatoria en heces. En la macroscopía de las heces se observó moco con rasgos de sangre. En la microscopía hubo > 100 leucocitos por campo, moco (++) y sangre (+).

Se le solicitó evaluación por genética médica, que indicó estudios de panel de genes de displasia esquelética. El paciente fue estabilizado y dado de alta a los 16 días. Posteriormente se reportó la evaluación de un total de 11 genes, con la identificación de dos variantes significativas, una de ellas con significancia incierta pero con posible asociación con síndrome Carpenter en el que se describe el reemplazo de treonina con metionina en el codón 2328 de la proteína MEGF8, representada como c.6983C>T (p.Thr2328Met).

La segunda variante hallada estaba localizada en el exón 14 del gen FGFR3. Se encontró que el paciente era heterocigoto para la variante patogénica c.1949A>T (p.Lys650Met), esta última variante fue de gran utilidad ya que está descrita en pacientes con acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN). Se comunicó a los padres sobre los resultados y el pronóstico.

Finalmente, el paciente cursó con otro reingreso por deterioro respiratorio severo asociado a neumonía aspirativa, las convulsiones fueron más frecuentes y de difícil control; así como también, se evidenció una desnutrición marcada. Al tercer día de hospitalización, el paciente presentó picos febriles persistentes, estatus convulsivo y paro cardiorrespiratorio sin respuesta a las medidas de reanimación, falleciendo.

DISCUSIÓN

Los pacientes con acondroplasia severa con retraso del desarrollo neuropsicomotor y acantosis nigricans (SADDAN) (OMIM 616482) presentan características específicas como el acortamiento micromélico de las extremidades, retraso del desarrollo psicomotor, macrocefalia y aparente mejor supervivencia a largo plazo comparado a otras displasias tanatofóricas como las de tipo 1 o 2 ^4,5,6.

Por otra parte, la acantosis nigricans suele desarrollarse, y, por ende, ser reconocida al finalizar la infancia ⁷. Los reportes coinciden en la existencia de un compromiso respiratorio significativo, debido a un estrechamiento torácico; mientras que, con relación al desarrollo psicomotor, estos presentan un mayor nivel de retrasos y discapacidades, siendo la etiología más común, las anomalías estructurales del cerebro. Asimismo, destacan hallazgos radiológicos en la mayoría de los pacientes, como la presencia de clavículas arqueadas, tórax pequeño y acortamiento micromélico ⁸.

En el paciente se destaca la presencia de parto prematuro sin causa aparente, edad paterna y materna avanzadas, y episodios convulsivos atípicos de difícil tratamiento. El paciente tuvo predisposición a infecciones recurrentes con pobre respuesta a tratamiento antibiótico, lo cual nos hace hipotetizar la coexistencia de inmunodeficiencia primaria asociada a la patología de fondo.

Por otro lado, la hidrocefalia también podría haber desempeñado un papel en el manejo de la vía aérea, debido a su efecto mecánico sobre la hipotonía central, interfiriendo en los procesos de deglución y eliminación de secreciones. Estos factores también pudieron haber influido en el resultado clínico. En este sentido, las características observadas en este paciente aportan información relevante que se suma a los datos de casos previamente documentados (Tabla 1).

Tabla 1. Características y comparación de los hallazgos en pacientes con SADDAN en reportes previos y el presente caso. 

F: femenino, M: masculino, NR: no reportado, DVP: derivación ventrículo peritoneal, P: presente, N: ninguno, PCR: reacción en cadena de polimerasa, A Adenina, T: Tiamina, C: Citosina, G: Guanina

La displasia esquelética denominada SADDAN es causado por una variante de ganancia de función en el gen FGFR3, el cual contiene instrucciones para producir una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3). Esta proteína se encarga de la regulación del crecimiento óseo longitudinal, detiene la proliferación de condrocitos y la formación del cartílago. Las variantes de la línea germinal en este gen resultan en trastornos esqueléticos que incluyen varias formas de enanismo y acondroplasia ^9,10.

La variante específica involucra una transversión de A > T en la posición 1949, lo que provoca la sustitución de la lisina por la metionina en el codón 650 del gen FGFR3 (Lys650Met). Los aminoácidos lisina y metionina poseen características fisicoquímicas diferentes, esta variante, provoca un aumento en la actividad de su dominio tirosina cinasa y se afecta su función ⁷. La variante en esta displasia esquelética sigue un patrón de herencia autosómica dominante, aunque, a la fecha, no se ha identificado ningún caso emparentado, sino desarrollado por variante puntual de novo^10,11,12.

En el diagnóstico diferencial de SADDAN, se encuentran múltiples displasias óseas que comparten características clínicas y genéticas similares, y que presentan variantes del gen FGFR3, entre estas condiciones se incluyen la displasia tanatofórica tipo 2, que presenta la variante Lys650Glu; y la acondroplasia, que presenta la variante Gly380Arg. Por tanto, las pruebas genéticas son fundamentales para el diagnóstico preciso ¹³. Sin embargo, el difícil acceso a estas pruebas en países de Latinoamérica como Perú complica el diagnóstico temprano.

En el paciente se obtuvo una muestra de saliva para llevar a cabo un análisis por secuenciación del gen FGFR3, identificándose la variante Lys650Met en el exón 14 de dicho gen. Este mismo procedimiento se realizó en otros casos reportados; en siete pacientes se reportó la misma variante en el exón 15 del gen FGFR3 ^13,14,15. La comparación de estos pacientes sugiere que los niveles elevados de activación de FGFR3 resultan en serias perturbaciones en el crecimiento endocondral óseo, ya que el receptor Lys650Met muestra un aumento adicional en la activación del dominio de tirosina quinasa ^15,16.

Los datos disponibles de los primeros casos reportados en el mundo no dan información detallada de la variación patogénica en sí, lo que dificulta abordar las similitudes o diferencias en el mecanismo de variante de los pacientes. En el paciente presentado, no se identificaron padres portadores confirmados (por la gravedad del cuadro), cabe mencionar que los padres tienen otra hija que no presenta esta displasia esquelética, lo que llevó a clasificar esta patología en primera posibilidad como una variante puntual probablemente de novo y que esta sea por la avanzada edad paterna. Sin embargo, no se descarta la existencia de una displasia gonadal, la cual no se pudo dilucidar debido a los recursos limitados.

Como fortaleza del presente reporte, se debe mencionar que se realizó un seguimiento durante los episodios de internamiento y a la vez extrahospitalarios, que evitó la pérdida del paciente y ante la fuerte sospecha clínica se gestionó realización del panel de displasias esqueléticas en el extranjero, logrando diagnosticar el primer caso de SADDAN en el Perú y a la vez se muestra sus características y desenlace frente a otros casos de la literatura.

Dentro de las limitaciones, las dificultades logísticas en el hospital no permitieron la realización de la polisomnografía y resonancia magnética. La demora en realizar la interconsulta a especialidades como genética médica, conllevó a un diagnóstico y orientación tardía de la enfermedad. Del mismo modo, la brecha en el acceso a este tipo de exámenes en el Perú sigue siendo una barrera que no garantiza el principio de oportunidad en la atención de las enfermedades raras y huérfanas ^17,18,19,20.

A pesar de los desafíos que plantea la displasia esquelética SADDAN, destacamos la importancia de la colaboración interdisciplinaria entre profesionales de la salud, genetistas y familias afectadas para mejorar la comprensión y tratamiento integral de esta enfermedad. La búsqueda continua de tratamientos y terapias específicas son esenciales para ofrecer una mejor calidad de vida a los niños afectados; en ese sentido, se recomienda la implementación descentralizada de unidades especializadas en genética, y con ello sincerar y dar una mejor visión sobre la magnitud de estas patologías.