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INTRODUCCIÓN
En Wuhan (China) surgió una infección respiratoria aguda por una nueva cepa de coronavirus que ocasiona brotes epidémicos de la enfermedad desde diciembre del 2019. En un principio fue denominada COVID-19 (del inglés, coronavirus disease of 2019) por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y, posteriormente, SARS-CoV-2 por el Comité Internacional de Taxonomías de Virus (ICTV), y es declarada una pandemia por la OMS el 11 de marzo del presente año.
Nuestro país también se ha visto afectado la COVID-19 y el número de pacientes se encuentra en incremento. Si bien la mayoría de los casos muestran formas leves y moderadas de la enfermedad, existe una población que puede evolucionar a una forma grave con riesgo de complicaciones y alta mortalidad.
En su estudio, Yang et al. 1 realizaron una revisión sistemática con metaanálisis sobre 8 estudios con un total de 46 248 pacientes, con el objetivo de evaluar la prevalencia de comorbilidades en pacientes con COVID-19 y el riesgo de enfermedades subyacentes en pacientes con enfermedad severa en comparación con los que tienen enfermedad no severa. Encontraron que las comorbilidades más frecuentes son la hipertensión (17 ± 7 %, IC95%: 14-22 %) y la diabetes (8 ± 6 %, IC95%: 6-11 %), seguidas por las enfermedades cardiovasculares (5±4 %, IC95%: 4-7 %) y las dolencias del sistema respiratorio (2 ± 0 %, IC95%: 1-3 %). El riesgo de severidad fue mayor en enfermedad cardiovascular (OR 3,42; IC95%: 1,88-6,22), en la hipertensión (OR 2,36; IC95%: 1,46-3,83) y en las enfermedades del sistema respiratorio (OR 2,46; IC95%: 1,76-3,44).
La Tabla 1 nos presenta la frecuencia de cada comorbilidad con riesgo alto de complicaciones en neumonía por COVID-19 que revisaremos en la presente investigación.
Tabla 1 Frecuencia de comorbilidades en pacientes con neumonía por COVID-19 con riesgo de mal pronóstico y riesgo de mortalidad
Fuente: First Clinical Medical School de la Universidad de Lanzhou 1
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
La experiencia de China y de otros países publicada en diferentes revistas nos permite comprender la enfermedad. Para tal fin, se realizó búsqueda en PubMed, así como en el buscador Google Académico. En PubMed se utilizaron los siguientes términos: "COVID-19" , "COVID-19" , "coronavirus" , "coronavirus" , "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2".
En Google Académico se utilizaron los siguientes términos: "COVID-19", "SARS Coronavirus-2", "neumonía" y "factores de riesgo" en los idiomas inglés y español.
COMORBILIDADES
Sexo
El sexo masculino tiende a ser predominante en la mayoría de estudios. En la investigación de Yang 1, 23 871 de 46 248 infectados eran varones, lo que representa el 51,6 %.Asimismo, Wu P et al. 2 desarrollaron una investigación retrospectiva en 38 pacientes con COVID-19 y observaron que 25 fueron de sexo masculino, y 15 de ellos se consideraron casos severos. Los mismos hallazgos tuvieron Wu C et al. 3 en su estudio de 201 pacientes, con 128 varones.
Edad
La edad promedio de los pacientes afectados por neumonía secundaria a COVID-19 fue de 47 años ( Wei-jie 4) o 51 (Chaomin 3) en China; y de 64 años en Seattle (Bhatraju PK et al. 5). La mortalidad estuvo asociada a edad mayor de 65 años, con o sin comorbilidades.
Hipertensión arterial
En la carta al editor publicada el 11 marzo 2020 en la revista The Lancet, Fang et al.6 responden sobre la posible conexión entre la diabetes (DM2) e hipertensión (HTA) y el mayor riesgo de contagio con el virus COVID-19, analizan los estudios publicados anteriormente sobre pacientes infectados con estas comorbilidades y se plantean la hipótesis de que existe un riesgo incrementado en los pacientes hipertensos porque expresan una mayor cantidad de enzima convertidora de angiotensina II (ECA2), la misma que el virus emplea para poder unirse con las células dianas. Wang 7, en su estudio retrospectivo tipo serie de casos de 138 pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19, describe que 64 pacientes portaban algún tipo de comorbilidad antes de presentar la enfermedad, y la HTA era la condición subyacente más frecuente, con 43 personas (31,2 %), 21 hospitalizadas en UCI y 22 no.
Guan 4 , en su estudio descriptivo de 1099 personas positivas para el COVID-19 en 552 hospitales de China, observó que 23,7 % de la población sufría alguna comorbilidad previa al contagio, y la HTA era la más frecuente con el 15 % (165 personas). Además, plantea que, al momento de clasificar el grado de severidad de los pacientes, se puede notar que presentar al menos una comorbilidad era más frecuente en el grupo de pacientes con un grado de severidad mayor, respecto a los que fueron clasificados como casos no severos (38,7 % frente a 21 %).
Diabetes mellitus
En un estudio con 191 pacientes (135 del Hospital Jinyintan y 56 del Hospital Pulmonar Wuhan8), la diabetes mellitus 2 (DM2) se encontró en 36 pacientes (19 %); aunque no se pudo demostrar una asociación de riesgo con mortalidad o ingreso a UCI.
Un estudio de 1527 pacientes 9 determina que las personas con HTA y DM2 no fueron más susceptibles a la infección de COVID-19, pues la prevalencia del virus es similar que en la población general, e incluso un poco más baja. Pero lo que sí es seguro es que los pacientes con estas comorbilidades tienen más probabilidad de desarrollar complicaciones y necesidad de apoyo ventilatorio en UCI.
El mal control metabólico en los casos de DM2 se traduce en niveles elevados de glucosa en sangre, lo que puede aumentar directamente las concentraciones de glucosa en la secreción de las vías respiratorias. Así, la exposición in vitro de las células epiteliales pulmonares a concentraciones elevadas de glucosa aumentó significativamente la infección y la replicación del virus influenza, y suprimió la respuesta inmune antiviral 10.
Un reporte de Hong Kong señala que, en mayores de 75 años, la tasa de mortalidad por neumonía supera a las tasas de mortalidad por otras causas (enfermedad cardiovascular o cáncer) 10 .
Enfermedades respiratorias
En relación a la investigación de Guan 4 ya mencionada, también se encontró que la comorbilidad con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estaba presente en el 1,1 % del total de pacientes, en el 0,6 % de los 926 pacientes no severos y en el 3,5 % de los 173 pacientes severos. Asimismo, Zhang et al. 11, en el Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, mediante un diseño de estudio de registros médicos de 140 pacientes hospitalizados, encontraron que dos pacientes tenían tuberculosis pulmonar (TBP); dos, EPOC; y ninguno tenía asma o rinitis alérgica.
Respecto al pronóstico, Zhou 8, en Beijing, con un diseño de estudio de cohorte retrospectivo con un total de 191 pacientes confirmados por laboratorio, encontró que 3 % de los pacientes tenían EPOC: en el 7 % de los 57 pacientes que fallecieron y en el 1 % de los 137 que sobrevivieron. En un total de 72 314 pacientes, Feng (miembro del Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team) 12 encontró que en pacientes con EPOC la tasa de letalidad fue 6,3 %, muy diferente de aquellos sin comorbilidades, cuya tasa fue 0,9 %. El objetivo de esta investigación era resumir las características de los pacientes y calcular las tasas de letalidad, para lo que empleó un diseño de estudio de registros médicos de todos los pacientes reportados a través del sistema de información sobre enfermedades infecciosas de China.
Enfermedades cardiovasculares
En Wuhan (China), el objetivo del estudio observacional retrospectivo de Guo et al. 13 fue la asociación de enfermedad cardiovascular (ECV) y lesión miocárdica en pacientes con COVID-19 y resultados fatales; en una muestra de 187 pacientes, con 43 (23 %) fallecidos, encontraron que 66 (35,3 %) tenían ECV y 52 (27,8 %), lesión miocárdica con niveles altos de troponina T (TnT). Asimismo, la mortalidad fue de 7,62 % para los pacientes sin ECV subyacente y niveles normales de TnT, y de 13,33 % en los que tenían ECV subyacente y niveles normales de TnT. En los pacientes sin ECV y niveles elevados de TnT, la mortalidad fue de 37,50 %, y de 69,44 % en los pacientes con ECV subyacente y TnTs elevados. Así, concluyeron que existe una asociación entre un resultado fatal en pacientes con COVID-19 y la presencia de lesión miocárdica. Los mismos resultados encuentra Peng 14 en su estudio retrospectivo con 112 pacientes con ECV hospitalizados con COVID-19, que mostró que los pacientes con ECV y enfermos con COVID-19 presentaron un mayor riesgo de mortalidad y mal pronóstico, especialmente aquellos con recuentos bajos de linfocitos y un IMC mayor de 25 kg/m2. Por su parte, el estudio descriptivo de Yang 15, realizado en el Hospital Wuhan Jin Yin-tan, que evaluó los datos de 52 pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos, con una edad promedio de 59,7 años y una tasa de mortalidad de 61,5 %, encontró una frecuencia de 10 % de enfermedad cardiaca y signos de lesión cardiaca en el 23 % de los casos fallecidos. Finalmente, en la serie de casos publicada por Ruan 16 con los datos de 150 pacientes de Wuhan, que buscó determinar predictores clínicos de mortalidad, se halló, con respecto a la enfermedad cardiovascular, que esta fue la comorbilidad más frecuente en los no sobrevivientes (13 % frente a 0 % en los sobrevivientes), por lo que se asoció a un riesgo significativamente más alto de mortalidad en pacientes con COVID-19.
Obesidad
Existe controversia respecto a si la obesidad es un factor de riesgo en la COVID-19. En algunos estudios consideran que la obesidad no es factor de riesgo directo, sino que facilitaría la ocurrencia de otras enfermedades que sí serían factores de riesgo directos, como las enfermedades cardiovasculares y DM2. Es también importante mencionar que el estudio con mayor número de casos hasta ahora (72 314 infectados), realizado por la CDC de China 12, no menciona a la obesidad entre los principales factores de riesgo. Sin embargo, existen otras investigaciones en las que se ha demostrado que la obesidad es un factor de riesgo independiente, como lo menciona el CDC de EE. UU., que considera a la obesidad severa (IMC ≥ 40) como factor de alto riesgo 17.
En una serie de casos, Huang 18 determina que la enfermedad grave de COVID-19 se asoció independientemente con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 28 kg/m2 (OR 5,87; IC95%: 1,595 a 21,621) .
Cáncer
En un estudio de cohorte prospectivo de 2007 casos confirmados de 575 hospitales, Liang et al. 19 analizaron a 18 pacientes con antecedentes de cáncer y evidenciaron que había un mayor riesgo de eventos graves (ventilación mecánica y muerte) en ellos que en los que no padecían cáncer. Se concluyó que los pacientes que fueron sometidos a quimioterapia o cirugía en el último mes tuvieron un riesgo mayor. Otro resultado relevante fue que los pacientes con cáncer de pulmón no tuvieron una mayor probabilidad de eventos graves en comparación con pacientes con otros tipos de cáncer.
Asimismo, Wu 20, en una investigación descriptiva de 72 314 casos de China, demostró que la tasa de mortalidad se elevó en los pacientes con comorbilidades preexistentes, de ellas, el 5,6 % fueron casos de cáncer. Finalmente, la OMS realizó un reporte con el objetivo de mantener informados a los países ya afectados por la COVID-19, con énfasis en la preparación y prevención para zonas geográficas aún no afectadas, analizando las características epidemiológicas de China, y describuieron que la mortalidad en los pacientes de todas las edades sin afecciones médicas preexistentes fue del 1,4 %, y en los pacientes con cáncer fue 7,6 % 21 .
ALTERACIONES EN LOS EXÁMENES DE LABORATORIO
Alteraciones oxigenatorias
Arentz 22, en su trabajo sobre las características y el progreso de la enfermedad de 21 pacientes admitidos en el Hospital de Evergreen en el estado de Washington en EE. UU., estudió a todos los pacientes según los criterios de Berlín para la clasificación de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y encontró que solo una persona no cumplía los criterios (PaO₂/FiO₂ > 300), dos personas tenían un nivel de gravedad leve, seis estaban en un nivel de gravedad media, y 12 pacientes tenían PaO₂/FiO₂ < 100 que los clasificaba en un grado severo. Asimismo, Bhatraju 5, en su serie de casos de 24 personas que dieron positivo para COVID-19 en Seattle (EE. UU.), describe que la dificultad respiratoria fue uno de los principales motivos de consulta de estos pacientes, con 75 % que necesitaron ventilación mecánica por presentar cuadros de grados moderado a severo para SDRA (PaO₂-FiO₂ < 300 mmHg). Durante el primer día con ventilación mecánica, la media de FiO₂ fue de 0,9 (rango 0,7-1,0) y en el tercer día fue de 0,6 (rango 0,5-0,7) y se pudo observar una mejoría. Holshue 23, en un reporte, describió el primer caso de COVID-19 en EE. UU., con saturación de oxígeno de 96 % al ingreso, y se inició el soporte de O₂ el quinto día de hospitalización, con evolución favorable el octavo día (12 do. de enfermedad) con saturación de O₂ de 94 a 96 %. Finalmente, Shen et al. 24 describieron el tratamiento de cinco personas infectadas por el COVID-19 con trasfusiones de plasma, todas con un PaO₂/FiO₂ < 300, y con una mejoría en cuatro de los cinco pacientes, inclusive hasta el día 12.
Dímero-D y enzimas cardiacas
Guan 4 también demostró que el dímero-D era mayor a 0,5 mg/L en 260 de 560 pacientes (46,4 %), con valores elevados hasta en el 43,2 % de los pacientes no severos, y en el 59,6 % de los severos. Luego, Zhang 11 describió que el dímero-D, que estaba elevado en 35 (43,2 %) de 81 pacientes a los que se les midió, es más alto en pacientes severos (0,4 frente a 0,2; p < 0,001), y se encuentra elevado en 12 (27,9 %) de 43 pacientes no severos, y en 23 (60,5 %) de 38 pacientes severos. En Pekín, Zhou 8 encontró que el dímero-D estuvo elevado por encima 1 ug/L en 72 (42 %) de 172 pacientes, de los cuales 44 (81 %) no sobrevivieron; y 28 (24 %), sí.
En China, Huang et al. 25 emplearon un diseño de estudio de registros médicos de 41 pacientes con COVID-2019 (confirmada por RT-PCR y secuenciación de próxima generación) y encontraron que la media del valor del dímero-D para los pacientes que requirieron UCI fue de 2,4 mg/L, y la de los que no lo requerían fue de 0,5 mg/L (p = 0,0042).
Otro estudio 8 menciona que niveles elevados de interleucina 6 (IL-6), troponina I y DHL y la linfopenia se observaron con mayor frecuencia en la enfermedad grave por COVID-19. La tropinina I se asocia a cardiopatía secundaria al virus, la más frecuente es miocarditis 26. El valor anormal de la troponina indica una lesión miocárdica y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad 27.
Los péptidos natriuréticos (NT-proBNP) son biomarcadores de estrés miocárdico y con frecuencia están elevados entre los pacientes con enfermedades respiratorias graves, generalmente, en ausencia de presiones de llenado elevadas o insuficiencia cardíaca clínica. Al igual que la troponina, la elevación de NT-proBNP se asocia con un curso desfavorable entre los pacientes con SDRA 27.
Alteraciones hepáticas
Chen et al. 28 realizaron un estudio descriptivo en el que incluyeron todos los casos confirmados de COVID-19 en el Hospital Wuhan Jinyintan, y concluyeron que las características de los pacientes que murieron estaban en línea con el modelo de alerta temprana para predecir la mortalidad en neumonía viral: la puntuación MuLBSTA (de los términos en inglés multilobular infiltration, hypo- lymphocytosis, bacterial coinfection, smoking history, hyper-tension y age). Sin embargo, 43 pacientes tenían diferentes grados de anormalidad de la función hepática, con alanina aminotransferasa (ALT o TGP) o aspartato aminotransferasa (AST o TGO) por encima del rango normal, motivo por el cual este estudio invita a la investigación sobre la elevación de las enzimas hepáticas como un predictor de riesgo de gravedad. Luego, Wu et al. 3, en su estudio de cohorte retrospectivo de 201 pacientes con neumonía confirmada por COVID-19, mostraron la importancia de la lesión hepática como predictor de severidad, de acuerdo a la frecuencia de valores alterados de la TGO y la TGP en pacientes graves (29,8 % y 21,7 %, respectivamente), que estaban más elevados en los pacientes con SDRA en ventilación mecánica que en los pacientes sin SDRA.
Otras alteraciones inflamatorias
Luo et al. 29) encontraron en su reporte de casos que la proteína C reactiva (PCR) elevada y la procalcitonina en rangosnormalespredisponenaunaltoriesgodecomplicación cardiovascular. Resultados similares encuentran Chang et al. 30 en su seguimiento a 13 pacientes de tres hospitales de Beijing, China, durante toda su hospitalización. En un estudio de 201 pacientes, Wu 3 demostró que 166 tenían valores elevados de PCR y de velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG), y valores normales de IL-6 y ferritina sérica, lo que se asociaba a un alto riesgo de presentar un cuadro severo con desarrollo de SDRA y estancia en UCI. De los pacientes que ingresaron a UCI, el 33,3 % necesitó ventilación mecánica y el 21,9 % falleció. Asimismo, Li et al. 31 publicaron un metaanálisis en el que se incluyeron los datos clínicos de 1994 pacientes con COVID-19 de cuatro bases de datos; respecto al laboratorio, encontraron como un hallazgo común que en el 28,3 % de los participantes la deshidrogenasa láctica (DHL) estaba aumentada. De igual manera, Wu C 3, en su estudio de cohorte con 201 pacientes con neumonía por COVID-19, evidenció que la mayoría de pacientes (98 %) tenía índices elevados de DHL, lo cual se considera dentro de los factores de riesgo del desarrollo de SDRA y mortalidad. Sin embargo, se recomendó realizar un estudio de cohorte más amplio para definir mejor tanto las características clínicas como los factores de riesgo.
Alteraciones hematológicas
En la mayoría de los pacientes, la alteración hematológica más frecuente fue la reducción del valor absoluto de los linfocitos. En un estudio descriptivo de 99 casos en Wuhan (China), la alteración más frecuente fue la linfopenia (35 pacientes), lo cual concuerda también con numerosos estudios científicos 28. Además, se reportó que los leucocitos estaban por debajo del rango normal en nueve pacientes y por encima del valor normal en 24, y 38 pacientes tenían neutrófilos por encima del rango normal. Los linfocitos y la hemoglobina estuvieron por debajo del valor normal en muchos pacientes. Respecto al volumen de las plaquetas, en doce pacientes el número era menor al valor normal y en cuatro, mayor.
Con relación a la fisiopatología, algunos estudios demostraron que los pacientes de COVID-19 con mayor cantidad de citocinas proinflamatorias en suero (como IL-1B, IL-6, IL-12, IFNY, IP10 y MCP1) presentaron inflamación y daño pulmonar extenso en pacientes, al igual que el SARS 25. Además, los pacientes que ingresaron a UCI tuvieron concentraciones más altas de factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF, de sus siglas en inglés), MIP1A y el factor de necrosis tumoral alfa (FNTα) que aquellos que no requirieron ingreso a UCI. Sin embargo, la infección también inicia una mayor secreción de citocinas Th2 (como IL-4 e IL-10) que suprimen la inflamación, lo cual difiere con la infección por SARS-CoV-2. Las partículas de virus se propagan a través de la mucosa respiratoria e infectan otras células, inducen una tormenta de citoquinas en el cuerpo, generan una serie de respuestas inmunes y ocasionan cambios en los glóbulos blancos periféricos y las células inmunes como los linfocitos. Son necesarios más estudios para caracterizar las respuestas Th1 y Th2 en la infección y para dilucidar la patogénesis; además, es urgente encontrar evidencia adicional para evaluar si el tratamiento sistemático con corticoesteroides es beneficioso o perjudicial para los pacientes infectados. Finalmente, se ha establecido que el daño a los linfocitos T podría ser un factor importante que conduzca a las exacerbaciones en los pacientes. El bajo valor absoluto de los linfocitos podría usarse como índice de referencia en el diagnóstico de nuevas infecciones por coronavirus en la clínica 25.
Hallazgos tomográficos
Para evaluar a los pacientes con neumonía secundaria a COVID-19, se recomienda que el estudio de imágenes sea la tomografía de tórax sin contraste (TEM). Varios autores describen como hallazgos tomográficos las opacidades en vidrio deslustrado, en parches y bilaterales en el 95 % de los casos, aun en personas asintomáticas (TEM) 3,4,5,32.
En un estudio en el Hospital TongJi (Wuhan) se propusieron investigar el valor diagnóstico y la consistencia de las imágenes de la TEM de tórax en comparación con la PCR en 1014 pacientes, con una sensibilidad del 97 % y basados en los resultados del PCR 33. Así, se plantea que, en casos de pruebas de diagnóstico negativas, o ante la necesidad de una pronta intervención terapéutica, la TEM de tórax es una herramienta sensible, especialmente en los estadios tempranos de enfermedad.
CONCLUSIONES
Podemos concluir que, en general, las características de los pacientes que murieron estaban en línea con el modelo de alerta temprana para predecir la mortalidad por neumonía viral: la puntuación MuLBSTA. El sistema de puntuación MuLBSTA tiene seis índices: presencia de infiltración multilobular, linfopenia, coinfección bacteriana, historia de tabaquismo, hipertensión y edad. Se necesitan más estudios para determinar la aplicabilidad de la puntuación MuLBSTA para predecir el riesgo de mortalidad en la infección por COVID-19 28.
Asimismo, podemos afirmar que concentraciones elevadas de TGO, TGP, creatinina, creatina quinasa (CPK), DHL, troponina I, NT-proBNP y dímero-D fueron marcadores de laboratorio útiles para definir pronóstico en los pacientes con COVID-19
