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Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica

versión impresa ISSN 1726-4634

Rev. perú. med. exp. salud publica vol.37 no.1 Lima ene./mar 2020

http://dx.doi.org/10.17843/rpmesp.2020.371.4780 

Revisión

El cigarrillo electrónico: un problema de salud pública emergente

The electronic cigarette: an emerging public health problem

Roberto A. Accinelli1  2  3  , Médico neumólogo, magíster en Salud Pública
http://orcid.org/0000-0002-9773-8778

Jorge Lam2  , estudiante de medicina humana

Karla B. Tafur1  3  , Médico neumólogo

1 Hospital Cayetano Heredia, Lima, Perú.

2 Instituto de Investigaciones de la Altura, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú.

3 Facultad de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú.

RESUMEN

Desde el 2004 se dispone del cigarrillo electrónico (CE), dispositivo que calienta nicotina y la administra formando parte de un vapor. Presentamos una revisión narrativa del CE y su efecto en la salud. Su uso es para dejar de fumar, en lo que la evidencia es baja, terminando usándolo a la vez que el cigarrillo que no pudieron dejar. Además, los que nunca fumaron, principalmente adolescentes y jóvenes, se inician en su consumo. Su uso eleva en el aire los niveles de nicotina, partículas, compuestos orgánicos volátiles, hidrocarburos aromáticos policíclicos, carbonilos y metales como aluminio. In vitro el CE causa infla mación, estrés oxidativo y es tóxico para múltiples tipos de células, incluyendo células pulmonares, en doteliales y células madre. Produce incremento de la susceptibilidad a infecciones virales y bacterianas. Comparado con cigarrillos, el CE produce un número mayor y más intenso de genes suprimidos. A la broncoscopia las vías aéreas están friables y eritematosas, y el epitelio bronquial con expresión diferen ciada de proteínas. Se le ha asociado con tos, síntomas de bronquitis y con la epidemia de insuficiencia respiratoria por neumonitis que ha llevado a varias decenas de personas a la muerte. Por sus efectos dañinos el CE debería solo usarse por prescripción médica, como una medida para ayudar a dejar el tabaco, y estar prohibido su uso en interiores y ambientes públicos. Como no se han determinado los componentes del CE responsables de las muertes asociadas, su uso debería ser proscrito hasta que se conozcan cuáles son estos factores.

Palabras clave: Cigarrillo Electrónico; Nicotina; Saborizantes; Neumonitis

ABSTRACT

Since 2004, the electronic cigarette (EC) is available, a device that heats nicotine and administers it as part of a vapor. We present a narrative review of the EC and its effect on health. Its use is to stop smoking, in which the evidence is low, and ends up being used at the same time as the cigarette they could not quit. In addition, those who never smoked, mainly teenagers and young people, begin consumption. Its use rais es the levels of nicotine, particles, volatile organic compounds, polycyclic aromatic hydrocarbons, carbo nyls and metals such as aluminum. In vitro, the EC causes inflammation, oxidative stress and is toxic to multiple cell types, including lung, endothelial and stem cells. Produces increased susceptibility to viral and bacterial infections. Compared to cigarettes, the EC produces a larger and more intense number of deleted genes. At bronchoscopy the airways are friable and erythematous, and the bronchial epithelium with a differentiated protein expression. It has been associated with cough, bronchitis symptoms and the respiratory failure by pneumonitis epidemic that has led several dozen people to death. Because of its harmful effects, the EC should only be used by medical prescription, as a measure to help quit tobacco, and its use in indoor and public environments be prohibited. As the EC components responsible for the associated deaths have not been determined, their use should be banned until these factors are known.

Keywords: Electronic cigarette; nicotine; flavorings; pneumonitis

INTRODUCCIÓN

En 1954 Doll y Hill encontraron que los grandes fumadores tenían 40 veces más riesgo de fallecer por cáncer de pulmón 1. Así quedó fehacientemente demostrado el efecto dañino del tabaco en la salud. Casi la mitad de las muertes en 12 tipos di ferentes de cáncer son atribuibles al consumo de tabaco 2. El tabaquismo también está relacionado con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (ACV), asma, infertilidad en mujeres, embarazo ectópico, prematuridad y/o bebés con un bajo peso al nacer, diabetes mellitus tipo 2, ceguera, cataratas y degeneración macular relacionada con la edad (3. Más de 7 millones de personas mueren al año a causa del tabaco, de las cuales más de 6 millones son fumadores y alrededor de 890 000 personas están expuestas al humo ajeno. El humo del tabaco contiene más de 4000 productos químicos, de los cuales al menos 250 son nocivos y más de 50 cancerígenos. Se han implementado políticas de control con las cuales se ha logrado disminuir la prevalencia de consumo de tabaco en los varones mayores de 15 años de 41,2% en 1980 a 31,1% en el 2012, y en las mujeres de 10,6% a 6,2%. Sin embargo, debido al crecimiento de la población el número total de fumadores ha aumentado de forma neta en casi 250 millones (4. En los países desarrollados la disminución ha sido más notable, mientras que los países con ingresos bajos o medios concentran casi el 80% de los más de mil millones de fumadores.

Más de la mitad de los fumadores desean abandonar el consumo de tabaco, pero gracias al efecto adictivo de la nicotina, solo 2% a 3% lo logra cada año (5. En el 2003 Hon Lik patentó un sistema electrónico de entrega de nicotina, también llamado cigarrillo electrónico (CE), con la finalidad de eliminar los efectos nocivos de los otros productos presentes en el cigarrillo. El CE fue introducido al mercado al año siguiente como otro elemento más de ayuda para dejar de fumar 6. Diez años después sus ventas habían alcanzado los 2,5 x 106 millones de dólares 7) y se espera que sobrepasen la de los cigarrillos convencionales para el 2023 8.

En los Estados Unidos (EE. UU.), la prevalencia del consumo de tabaco ha disminuido desde el 2005 hasta el 2016 en los adultos mayores de 18 años, además, la proporción de fumadores que han logrado abandonar su consumo ha aumentado. Sin embargo, la prevalencia del consumo del CE se ha duplicado entre los años 2013 y 2014 entre los adultos de 18 a 24 años, y entre los escolares el aumento ha sido del 1,5% al 16% entre 2011 y 2015 9. En otros países, el uso del CE también es elevado entre los jóvenes, por ejemplo, Polonia reporta una tasa de 62,1% y Canadá 71,9% 10.

En el Perú, la legislación contra el consumo de tabaco ha permitido que su prevalencia haya disminuido de 44,5% en 1998 a 21,1% en el 2010 11. Entre los universitarios peruanos el consumo de tabaco en los últimos 30 días disminuyó desde el 2012 al 2016 de 22,6% a 16%. Esta disminución es incluso mayor entre los estudiantes menores de 18 años, sin embargo, este grupo es quien más utiliza los CE (16,3%) en comparación con los mayores de 25 años (8,8%). La prevalencia de uso alguna vez en la vida de CE entre los universitarios peruanos es de 12,6% 12.

En el presente artículo revisaremos todo lo concerniente al CE y su efecto en la salud humana. Hemos realizado una re visión narrativa desde el 1 de diciembre del 2018 al 18 de noviembre del 2019. Se realizó la búsqueda en la base de PubMed empleando los términos e-cigarettes y electronic cigarettes. Se seleccionaron aquellos artículos que contenían información re lacionada con cesación de tabaquismo, efectos en el ambiente, efectos secundarios en los seres vivos, insuficiencia respiratoria y reglamentación sobre su uso.

EL CIGARRILLO ELECTRÓNICO

Es un dispositivo que libera vapores de nicotina y saborizantes por calentamiento electrónico de un líquido que utiliza una base de propilenglicol/glicerina vegetal (PG/VG) y no por combustión. Los CE consisten en un tubo de plástico o de acero inoxidable, un serpentín de calentamiento electrónico, un cartucho de líquido con PG/GV como estabilizante, cantidades variables de nicotina, aditivos aromatizantes y saborizantes, una batería de litio y una cámara de atomización. La temperatura en el centro de la bobina de calentamiento alcanza más de 350 °C. Cuando el usuario activa al CE, el calentador atomiza el líquido, lo que produce un aerosol, conocido como vapor, con una fase particulada y otra gaseosa, cuya composición química difiere de la del líquido del cartucho6,13. De allí que al acto de fumar CE se le llame vapear. Según la marca, el contenido de nicotina puede variar desde 0 a 36 mg/ mL (14) y también pueden ser totalmente diferentes las baterías, los elementos de calentamiento y los saborizantes en el líquido del cartucho. Hay alrededor de 7700 sabores diferentes en venta, como sabor a tabaco, chocolate, menta, fruta, café, tetrahidrocanna binol (THC), entre otros. Hoy en día se pueden personalizar incluso a pedido del consumidor 15.

Existen cuatro generaciones de CE que han cambiado en diseño para permitir al usuario un mayor control sobre la concen tración de nicotina, la composición del líquido y la forma en que lo vaporiza. El último de estos es conocido como JUUL un CE plano y rectangular como una memoria externa y recargable en un puerto USB, que usa sales de nicotina en lugar de su base libre empleada en los primeros CE, que es alcalina 16-18. Inicialmente se prefirió su base libre porque el pH elevado aumenta la absorción de nicotina por el sistema respiratorio 19, con lo que habría más ventas de CE, esto a semejanza de los cigarrillos con vencionales, cuya demanda es mayor en las marcas con el rango más alto de nicotina extraíble 20. Pero al ser la base libre amarga causa un golpe en la garganta que genera tos. Esto ha querido evitarse con el JUUL, tan pequeño que puede ser usado incluso durante clases sin que los profesores lo adviertan, pues no causa tos 21. Sin embargo, para lograr adicción a su uso los 0,7 mL de su cámara llevan la solución de sales de nicotina al 5% (59 mg/mL) 22. Antes de junio de 2015, año en que aparece el JUUL, los CE llevaban nicotina al 1-2% 23.

En un estudio se encontraron 71 proveedores de líquido para CE a granel (frascos con más de 30 mL) con concentraciones de sales de nicotina mayores del 5%, equivalente a más de 40 paquetes de cigarrillos, con múltiples sabores dulces y frutados 24. Esta situación aumenta la posibilidad de intoxicación involuntaria al ingerir el líquido del cartucho, sobre todo en los niños.

EL CIGARRILLO ELECTRÓNICO Y SU UTILIDAD PARA DEJAR DE FUMAR

La revisión sistemática de Vanderkam y col. demostró que, a los tres meses de usar CE, los fumadores consumían menos cigarri llos convencionales (RR 2,55), pero a los seis meses el porcentaje que se mantenía sin fumar disminuía (RR 1,30) 25. En la revisión sistemática de Liu y col., una de las más grandes realizada con 35 665 participantes de 14 publicaciones, se halló una reducción del consumo de tabaco del 48,3% al 58,7% y de cesación del tabaquismo del 13,2% al 22,9% 26. En la cohorte COPDGene, 91% de los usuarios de CE utilizaban estos dispositivos con la intención de disminuir su consumo de tabaco, pero solo el 47% redujo el número de cigarrillos convencionales. La cohorte no evidenció una reducción en el consumo de tabaco o un efecto en la progresión de la EPOC 27. En otra revisión de cuatro estudios de eficacia y 22 artículos de seguridad, se encontró que los CE lograban una mayor prevalencia puntual de abstinencia tabáquica al mes (RR 1,71) que no se mantuvo a los tres ni seis meses de seguimiento 28. En los EE. UU., el 40% de los consumidores de tabaco usan al menos dos tipos de productos, siendo la combinación más común cigarrillos convencionales más CE 29. En el Reino Unido ha aumentado el uso de CE entre los fumadores regulares del 2,7% en 2010 a 6,7% en 2012, porque las personas que intentan dejar de fumar siguen haciéndolo y además usan el CE 30.

EFECTOS ADVERSOS DEL CIGARRILLO ELECTRÓNICO

Los eventos adversos en once estudios con 16 406 personas fluctuaron del 49,1% al 51,6%, siendo los más frecuentes la irrita ción de la boca o garganta, ansiedad, estado de ánimo depresivo, náuseas e insomnio 25. Los eventos adversos disminuyen con el tiempo, pero fueron más frecuentes que con los de parches de nicotina (19,7% versus 11,8%, RR 1,97, IC95% 1,05 - 3,68) 28. En los EE. UU. el 2015 hubo aproximadamente 3000 exposiciones consecuencia del contenido del líquido de los CE, la mayoría en niños menores de cinco años, lo que derivó en mil atenciones médicas 31.

EFECTO DEL CIGARRILLO ELECTRÓNICO EN AMBIENTES CERRADOS

Los cigarrillos electrónicos emiten numerosos productos químicos que afectan negativamente la calidad del aire interior, por ejemplo, incrementan los niveles de nicotina, partículas, hidrocarburos aromáticos policíclicos y aluminio en el aire. Con la máquina de fumar Palaczbot (Technical University of Lodz) 32) y en los vapeadores los valores de PM2,5 33) sobrepasan el límite recomendado por la OMS, siendo más altos cuando en el CE se usan líquidos que contienen nicotina 16.

Las emisiones de nicotina ambiental de los CE difieren entre las marcas, superponiéndose sus valores a los encontrados en el del humo del cigarrillo convencional 34. En el líquido de los cartuchos hay compuestos carbonílicos, como aldehído-formal dehido (FA) y acetaldehído (AA), reportados como factores de riesgo de cáncer 35.

Por tanto, los CE no están libres de emisiones que afectan la calidad del aire y su uso puede exponer involuntariamente a los que no vapean a la nicotina y a los productos tóxicos que se liberan en el vapor.

EFECTO DEL CIGARRILLO ELECTRÓNICO EN LOS SERES VIVOS

Síntomas y enfermedades respiratorias

En los usuarios de CE hay una mayor prevalencia de síntomas respiratorios independientemente de si hay consumo de tabaco concomitante o no. Una sola sesión de vapeo con CE induce una inhibición significativa de la sensibilidad al reflejo de la tos.

Habría una acción periférica y un efecto antitusivo, probablemente central, demostrable 15 minutos después de la exposición al CE 36. Tan solo cinco minutos de exposición al CE causó estrés oxidativo e incremento de la resistencia dinámica de la vía aérea en relación con la disminución de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) 37. La exposición durante un minuto al propilenglicol produjo una reducción del VEF₁/CVF 38.

Las tasas de síntomas bronquíticos crónicos aumentan en adolescentes usuarios de CE 39. Usar CE se asocia con asma en adolescentes, tanto con asma actual como con el antecedente 40. La prevalencia de uso de CE fue mayor entre los que tuvieron un ataque de asma y los que faltaron más días a la escuela por síntomas graves 41. No hay estudios a largo plazo con el CE, pero el tener asma en la adolescencia se asocia 50 años después con un mayor riesgo de EPOC, una función ventilatoria reducida y una esperanza de vida más corta 42.

Exfumadores seguidos por tres meses mostraron una mejoría de los síntomas nasales (SNOT-22) y del aclaramiento mu cociliar (CCM), pero en aquellos que usaron CE como terapia para lograrlo no varió el CCM, pero sí los síntomas, mejorando más tanto CCM como SNOT-22 en quienes dejaron de fumar sin CE 43.

Células

Neutrófilos y macrófagos de individuos sanos, no fumadores, expuestos al extracto del aerosol del CE incrementaron la meta loproteinasa de matriz, MMP-9, y la quimiocina, CXCL8, similar a lo que sucede con el uso de cigarrillos convencionales 44.

La exposición de células del epitelio respiratorio al aerosol de los CE produce alteración en el transporte de iones a nivel de estas células, por inhibición de la función del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) inducida por la acroleína 45.

Algunos de los saborizantes en el líquido de los CE afectaron en forma dosis dependiente la señalización por calcio y dis minuyeron la viabilidad y proliferación de células del epitelio respiratorio humano 46.

En un modelo tisular, cinco de los siete aromatizantes analizados provocaron la muerte de las células epiteliales traqueales. Se encontró alteraciones en la fisiología celular por la vainillina y el saborizante de chocolate 2,5-dimetilpirazina, que produce una ac tivación dependiente de la proteína quinasa A (PKA) del CFTR 47. Este mal funcionamiento del CFTR se ha asociado con asma y EPOC 48.

La base PG/VG sola en aerosol aumentó la proteína MUC5AC tanto en los cultivos epiteliales de las vías respiratorias hu manas como en los epitelios nasales murinos. Los líquidos del CE entraron rápidamente en las células y la base PG/VG redujo la fluidez de la membrana y afectó la difusión de proteínas 49.

Animales

Los niveles de cotinina sérica en ratones expuestos al aerosol de CE son comparables a los niveles de este metabolito en hu manos fumadores y ratones expuestos al humo de cigarrillos convencionales. Esta exposición indujo producción de mucina, fibrosis de la vía aérea, expresión de proteasas, hiperreactividad bronquial y destrucción del tejido pulmonar. La exposición solo a glicerina (vehículo del líquido) indujo efectos menores 50.

Ratones expuestos al aerosol del CE presentaron alteraciones de la capacidad de aclaramiento bacteriano pulmonar, tras la infección intranasal con Streptococcus pneumoniae. Este defecto en el aclaramiento es debido en parte a alteraciones en la fa gocitosis de macrófagos alveolares. En respuesta a la infección con el virus de la influenza A, los ratones expuestos presentaron títulos más altos de virus a nivel pulmonar, así como mayor mortalidad 51.

Inmunidad

El líquido del CE sin nicotina causa producción de IL-6 e infección por el rinovirus humano, que se amplifica cuando se aña de nicotina y se bloquea con el clon 1 del epitelio nasal (SPLUNC1). Ratones deficientes en SPLUNC1 aumentan la carga de rinovirus en el pulmón 52.

El CE incrementa la expresión nasal de factor receptor activador de plaquetas (PAFR), y la adherencia in vitro a células de la vía aérea que se atenuó cuando se usó CV3988 un bloqueador de PAFR. Su vapor aumenta la expresión del PAFR en la mucosa nasal de ratones y la colonización nasofaríngea por neumococo. La adherencia se disminuyó con acetilcisteína 53).

La exposición al aerosol de CE aumenta la virulencia de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, ya que se altera su carga superficial y la formación de la biopelícula, lo que le confiere mayor resistencia a la destrucción por péptidos antimicro bianos y macrófagos. Además, la capacidad de las células epiteliales humanas para destruir patógenos disminuía 54.

La exposición de monocitos de sangre periférica y de macrófagos alveolares extracto de CE redujo significativamente la producción de TNF- α, IFN-γ e IL-10, mientras que con solo nicotina disminuyó IL-10 y TNF-α, citoquinas claves en la respuesta inmune contra las micobacterias. Después de cinco días en cultivo y con además con exposición a extracto de CE, estas células tenían cargas bacilares intracelulares significativamente más altas, señal del impacto nocivo en la capacidad de los macrófagos humanos para contener el crecimiento de micobacterias 55.

Genética

A los usuarios de CE se les ha encontrado mediante broncoscopía vías respiratorias friables y eritematosas. Y al estudiar las cé lulas epiteliales de las vías respiratorias se halló que unas 300 proteínas se expresaban de manera diferente, 78 proteínas tuvie ron alteraciones entre los fumadores de cigarrillos, mientras que 113 estaban alteradas entre aquellos que solo usaban CE 49.

Los líquidos del CE redujeron la viabilidad celular y causaron fragmentación del ADN en cultivos de tejido faríngeo huma no, siendo mayor el daño cuando tenían saborizantes a frutas 56. Varios sabores en el extracto de vapor de los CE demostraron ser citotóxicos para el epitelio de las vías respiratorias, existen variaciones entre las diferentes marcas y líneas celulares 57.

La exposición al aerosol de CE induce estrés oxidativo y alteraciones moleculares en el epitelio respiratorio. La nicotina y los saborizantes del líquido de los cartuchos tienen un efecto sinérgico en la inducción de genes de estrés oxidativo 58.

Daño pulmonar asociado al uso de CE (EVALI)

EVALI el acrónimo en inglés (E-cigarette or vaping associated lung injury) del vapeo. Es una enfermedad con una lesión pulmonar grave y síntomas constitucionales y gastrointestinales 59. En el 2012 se reportó el primer caso donde mediante lavado broncoalveolar se hallaron numerosos macrófagos cargados de grasa, por lo que se hizo el diagnóstico de neumonía lipoidea 60. Hasta marzo del 2018 habían sido reportados nueve casos más, uno de los diez casos falleció por daño alveolar difuso 61.

En julio de este año, el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) reportó un número inusual de personas inter nadas por enfermedad respiratoria que tenían todas como antecedente común usar CE. Hasta el cinco de noviembre de 2019, 2051 casos de EVALI han sido reportados al CDC en 49 de los 50 estados de los EE. UU. habiendo fallecido 39 (1,9%). El 70% eran varones con una edad promedio de 24 años, el 79% era menor de 35 años. El 86% informó que usaba CE con THC y en 34% de uso exclusivo, mientras que el 64% nicotina y en 11% de uso exclusivo. Cuando se estudió en 29 muestras el contenido del lavado broncoalveolar, se halló en el 100% acetato de vitamina E, que se usa como aditivo en el CE, en el 82% se identificó THC y nicotina en el 62% 62.

Radiológicamente los casos demuestran una colección heterogénea de patrones de neumonitis que incluyen neumonía eo sinofílica aguda, neumonía organizada, neumonía lipoidea, daño alveolar difuso y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), hemorragia alveolar difusa, neumonitis por hipersensibilidad, y la rara neumonitis intersticial de células gigantes 63,64. Pero cuando los pacientes tuvieron biopsias pulmonares, los hallazgos en 17 pacientes fueron de lesión pulmonar aguda, inclu yendo neumonitis fibrinosa aguda, daño alveolar difuso o neumonía organizada, generalmente bronquiolocéntrica y acompaña da de bronquiolitis 65. Hallazgos semejantes se han encontrado en las biopsias de otros ocho casos 66.

REGLAMENTACIÓN SOBRE EL USO DEL CIGARRILLO ELECTRÓNICO

Hay 98 países que tienen leyes nacionales/federales que regulan el uso de los CE 67: su venta esta prohibida en 25 países y requiere autorización de mercado en otros 17. En los países que permiten la venta de cigarrillos electrónicos, la edad mínima de compra es de 18 años en 23 países, de 19 en la República de Corea y de 21 en Honduras 68.

Los CE entraron al mercado sin pruebas exhaustivas de toxicología preclínica o ensayos de seguridad a largo plazo indispen sables para introducir productos terapéuticos o médicos convencionales. Las compañías tabacaleras buscan atenuar los riesgos de los CE y destacarlos como una «alternativa mucho más segura» a la vez que promueven sabores atractivos para los niños. Con la aparición de la epidemia de muertes asociadas al uso de CE, el CDC recomienda no usar CE que contengan THC y que el acetato de vitamina E ni ninguna otra sustancia no indicada por el fabricante se agregue al CE. Con los severos efectos negativos del CE, que incluyen hasta la muerte de quienes los usan, descritas ya en América Latina 69, debería el gobierno peruano emitir una alerta contra su uso y prohibirlo como una estrategia de salud pública.

CONCLUSIÓN

El CE es un dispositivo para administración de nicotina que genera adicción y efectos adversos al consumidor directo y a los expuestos al aire contaminado. Los reportes más recientes muestran daño alveolar agudo que lleva a hospitalización, venti lación mecánica y hasta muerte. Su uso como dispositivo para dejar de fumar tampoco ha podido ser establecido fehaciente mente.

Los grupos más vulnerables a los efectos deletéreos del CE son los niños, adolescentes y jóvenes, quienes rápidamente se hacen adictos a esta nueva forma de uso de nicotina. A la luz de la evidencia actual, de no tomar medidas prontas, la morbili dad y mortalidad asociada a su uso podría presentarse también en países de la región.

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Fuentes de financiamiento: Autofinanciado.

Citar como: Accinelli RA, Lam J, Tafur K. El cigarrillo electrónico: un problema de salud pública emergente. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2020;37(1):122-28. Doi: https://doi.org/10.17843/rpmesp.2020.371.4780.

Recibido: 06 de Septiembre de 2019; Aprobado: 29 de Enero de 2020

Correspondencia: Roberto A. Accinelli; roberto.accinelli@upch.pe.

Contribución de los autores:

RAA ha participado en la concepción y diseño del artículo, recolección de información bibliográfica, redacción del artículo y revisión crítica del artículo. JL y KT han participado en la recolección de información bibliográfica y redacción del artículo. Todos aprobaron la versión final del artículo.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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