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PRESENTACIÓN DEL ARTÍCULO
Título descriptivo
En el presente artículo exponemos nuestra valoración crítica de un ensayo clínico aleatorizado paralelo de superioridad, publicado en la revista New England Journal of Medicine el año 2022. El título de este estudio traducido al español es: “Regímenes de bedaquilina-pretomanida-linezolid para la tuberculosis farmacorresistente” 1.
Resumen estructurado del estudio valorado
Objetivos: Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de varias dosis y duraciones de regímenes de bedaquilina-pretomanida-linezolid después de 26 semanas de tratamiento en participantes con tuberculosis extremadamente resistente a medicamentos (TB-XDR) pulmonar, pre-TB-XDR, o tratamiento de tuberculosis resistente a rifampicina que no respondió al tratamiento.
Métodos: El estudio se realizó en 11 centros de 4 países (Sudáfrica, Georgia, Moldavia y Rusia). Se inscribieron participantes con TB-XDR (es decir, resistente a la rifampicina, una fluoroquinolona y un aminoglucósido), pre-TB-XDR (es decir, resistente a la rifampicina y a una fluoroquinolona o un aminoglucósido), o tuberculosis resistente a rifampicina (que no respondió al tratamiento o para la cual se suspendió un régimen de segunda línea debido a los efectos secundarios). Se asignó aleatoriamente a los participantes a 4 regímenes de linezolid (600 o 1200 mg/día, durante 9 o 26 semanas), donde además todos recibieron bedaquilina durante 26 semanas (200 mg/día durante 8 semanas, luego 100 mg/día durante 18 semanas) y pretomanid (200 mg/día durante 26 semanas). El desenlace principal fue el resultado desfavorable, definido como fracaso del tratamiento o recaída de la enfermedad (clínica o bacteriológica) a las 26 semanas después de finalizar el tratamiento (Tabla 1).
Tabla 1 Brazos de intervención de linezolid, adaptado del protocolo e informe final del estudio ZeNix 1,2
| Brazos y dosis total de linezolid (N) | Dosis de linezolid y placebo | Desenlace principal: resultado desfavorable n (%) † | Neuropatía periférica n (%) | Mielosupresión n (%) | Modificación de dosis linezolid n (%) ‡ | TEAE grave n (%) § |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Brazo 1 (1200 mg x 26 semanas) | Semanas 1 a 26: 2 tabletas y media 2 tabletas de linezolid 600 mg 1v/d Media tableta de placebo 1v/d | 3/44 (6,8) | 17/45 (37,8) | 10/45 (22,2) | 23/45 (51,1) | 3/45 (6,7) |
| Brazo 2 (1200 mg x 9 semanas) | Semanas 1 a 9: 2 tabletas y media 2 tabletas de linezolid 600 mg 1v/d Media tableta de placebo 1v/d Semanas 10 a 26: 2 tabletas y media 2 tabletas y media de placebo 1v/d | 5/45 (11,1) | 11/46 (23,9) | 7/46 (14,2) | 14/46 (30,4) | 4/46 (8,7) |
| Brazo 3 (600 mg x 26 semanas) | Semanas 1 a 26: 2 tabletas y media 1 tableta de linezolid 600 mg 1v/d 1 tableta y media de placebo 1v/d | 4/45 (8,9) | 11/45 (24,4) | 1/45 (2,2) | 6/45 (13,3) | 1/45 (2,2) |
| Brazo 4 (600 mg x 9 semanas) | Semanas 1 a 9: 2 tabletas y media 1 tableta de linezolid 600 mg 1v/d 1 tableta y media de placebo 1v/d Semanas 10 a 26: 2 tabletas y media 2 tabletas y media de placebo 1v/d | 7/44 (15,9) | 6/45 (13,3) | 3/45 (6,7) | 6/45 (13,3) | 3/45 (6,7) |
1v/d: una vez al día
† Incluye recaída confirmada, fallecer, pérdida de seguimiento, retratamiento, fracaso o retirado por otro motivo en el periodo de seguimiento, todo esto es parte del análisis por intención a tratar modificado, que se definió como los participantes en la población por intención de tratar, con la excepción de aquellos que se perdieron durante el seguimiento después de un tratamiento exitoso o que murieron por una causa que se consideró no relacionada con la tuberculosis. La población por intención de tratar se definió como todos los participantes que se sometieron a la aleatorización, con la excepción de aquellos que fueron excluidos después del período de aleatorización debido a violaciones del protocolo que ocurrieron antes de la aleatorización (y se detectaron después de la aleatorización) o porque no tenían tuberculosis resistente a los medicamentos que se confirmó sobre la base de una muestra de esputo obtenida dentro de los 3 meses anteriores a la selección
‡Cualquier interrupción, reducción de dosis o discontinuación de linezolid
§ TEAE: Evento adverso emergente del tratamiento, se definen como eventos adversos que comenzaron o empeoraron durante o después de la primera administración del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última administración del fármaco del estudio.
Resultados: Se incluyeron 181 participantes (45 o 46 en cada grupo), el 88% de los cuales tenía TB-XDR o pre-TB-XDR. En el análisis por intención de tratar modificado, a las 26 semanas de seguimiento después de culminar el tratamiento, 3/44 participantes (6,8%) del brazo 1 se clasificaron con un resultado desfavorable, al igual que 5/45 participantes (11,1%) del brazo 2, 4/45 participantes (8,9%) del brazo 3 y 7/44 participantes (15,9%) del brazo 4. El fracaso del tratamiento o la recaída bacteriológica representaron 5 de 19 de los resultados desfavorables totales.
La neuropatía periférica ocurrió en 38%, 24%, 24% y 13%, respectivamente; mielosupresión ocurrió en 22%, 15%, 2% y 7%, respectivamente; y la dosis de linezolid se modificó (es decir, se interrumpió, redujo o suspendió) en el 51%, 30%, 13% y 13%, respectivamente. La neuropatía óptica solo se presentó en 4 participantes (9%) del brazo 1 (que habían recibido linezolid en una dosis de 1200 mg durante 26 semanas); todos los casos resueltos (Tabla 1).
Conclusiones: Un total de 6,8% a 15,9% de los participantes en los cuatro brazos de tratamiento tuvieron un resultado desfavorable. La relación riesgo-beneficio general favoreció al brazo 3 (linezolid 600 mg durante 26 semanas, con un total de 45 pacientes), con una menor incidencia de eventos adversos informados (2% presentó un evento adverso grave, 20% presentó neuropatía periférica de grado 3 o menor, 2% presentó uno o más episodios de mielosupresión) y menos modificaciones de dosis de linezolid (13%).
COMENTARIO CRÍTICO
Comentario sobre la población
El estudio fue multicéntrico, incluyendo 11 centros: cuatro en Sudáfrica, uno en el país de Georgia, uno en Moldavia y cinco en Rusia. Teniendo como muestra final 181 participantes que se sometieron a la aleatorización. Si bien esto brinda mayor representatividad al estudio para el contexto de los países incluídos, aún deja de lado otros países con alta prevalencia de TB (China por encima de los 6.5%, India con 2.1% y países sudamericanos con una incidencia de 46,2 casos nuevos por 100 0000 habitantes), que podrían tener distintas características demográficas, sociales o relacionadas a la TB, que afecten de alguna manera los resultados 3-5.
El estudio incluyó a pacientes de 14 años de edad o más (≥18 años de edad en Rusia y Moldavia) con cultivo de esputo positivo documentado o una prueba molecular para M. tuberculosis dentro de los 3 meses anteriores a la selección. Se excluyeron participantes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un recuento de células CD4+ de menos de 100 x mm3, riesgo de arritmia, niveles de alanina y aspartato aminotransferasa superior tres veces el límite superior del rango normal, o neuropatía periférica de grado 3 o superior al inicio del estudio; también se excluyeron a los participantes que habían recibido previamente alguno de los tres fármacos del ensayo o delamanid durante 2 semanas o antes de la inscripción (1). Estos criterios deben ser tomados en cuenta al extrapolar los resultados del presente estudio.
El tamaño de muestra establecido (45 personas por grupo) fue calculado para evaluar una incidencia de curación mayor al 50% en cada uno de los grupos, no para evaluar diferencias entre los grupos. Por ello, este bajo tamaño de muestra no nos permite sacar conclusiones estadísticamente robustas para la comparación entre grupos. Con respecto a la potencia estadística, se determinó que a una muestra de 45 participantes por grupo proporcionaría al ensayo una potencia superior al 90% para demostrar que el límite inferior del intervalo de confianza del 95% era superior al 50% utilizando un nivel de significación del 5%.
Comentario sobre la intervención
El estudio Nix-TB, previo al actual, fue realizado en pacientes con TB-XDR, inscritos en tres hospitales de estudio en Sudáfrica, que recibieron bedaquilina (400 mg una vez al día durante 2 semanas, seguido de 200 mg 3 veces a la semana durante 24 semanas), pretomanid (200 mg diarios) y linezolid (1200 mg diarios) durante 26 semanas. Se encontró que el 10% (11/109) tuvieron un resultado desfavorable a los 6 meses de finalizar el tratamiento 6.
Sin embargo, en dicho estudio, el uso de linezolid a una dosis de 1200 mg diarios se asoció a una elevada incidencia de efectos adversos (6). Por ello se realizó el presente estudio (ZeNix) 1 que evalúa la eficacia y seguridad de diferentes dosis de linezolid. Donde los participantes fueron asignados aleatoriamente en cuatro regímenes de linezolid (Tabla 1), y además todos recibieron 26 semanas de bedaquilina (200 mg diarios durante 8 semanas, seguidos de 100 mg diarios durante 18 semanas) y pretomanid (200 mg diarios durante 26 semanas).
Llama la atención que el estudio Nix-TB 6 usó una dosis distinta de bedaquilina (400 mg una vez al día durante 2 semanas seguido de 200 mg 3 veces a la semana por 24 semanas) en comparación con el estudio ZeNix (200 mg diarios durante 8 semanas, seguidos de 100 mg diarios durante 18 semanas) 1. El régimen diseñado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye una sección donde especifica que la bedaquilina debe usarse estrictamente bajo dosis recomendada por el fabricante con 400mg al día durante las 2 primeras semanas, seguidos de 200mg tres veces por semana con intervalo de al menos 48 horas y una duración máxima total de 24 semanas 7.
El presente estudio no incluyó el uso de moxifloxacina a pesar de ser utilizada en otros estudios, y no especifican el motivo en el trabajo final. Sin embargo, en su protocolo exponen que en estudios clínicos previos se produjo una lesión hepática grave e incluso la muerte de 3 participantes que tomaron una combinación de pretomanid, pirazinamida y moxifloxacina 2.
La diferencia entre el estudio de ZeNix y Nix-TB son las dosis y tiempo de tratamiento con linezolid, debido a que plantean problemas derivados de su toxicidad a dosis elevadas. Además el estudio clínico ZeNix se fundamenta en usar una variante del régimen bedaquilina-pretomanida-linezolid (BPaL) en el que se administran dosis decrecientes y durante menos tiempo de linezolid 8.
Evaluación de riesgo de sesgo
Para analizar el riesgo de sesgo del estudio, usamos la herramienta de Cochrane Risk of Bias9. Para lo cual revisamos el manuscrito publicado y su protocolo. Presentamos los hallazgos en la Tabla 2.
Tabla 2 Riesgo de sesgo del estudio, usando la herramienta de Cochrane
| Ítem | Riesgo de Sesgo | Motivo |
|---|---|---|
| 1. Generación de la secuencia aleatoria | Bajo | Los participantes fueron aleatorizados, en una proporción 1:1:1:1 en cada uno de los cuatro regímenes de linezolid, utilizando un sistema de respuesta web interactivo, estratificado por estado de VIH (positivo o negativo) y tipo de TB (TB-XDR o TB-MDR) (1,2). |
| 2. Ocultamiento de la asignación | Riesgo poco claro | En el estudio no se detalla si se tomaron precauciones para ocultar la asignación (1,2). |
| 3. Cegamiento de los participantes | Bajo | El estudio fue parcialmente cegado, afirma que se cegó a los participantes sobre la duración y la dosis asignadas del tratamiento con linezolid, mediante el uso de un placebo emparejado (1). |
| 4. Cegamiento del personal del estudio | Bajo | Se afirma que se cegó al personal del centro sobre la duración y la dosis asignadas del tratamiento con linezolid, mediante el uso de un placebo emparejado (1). |
| 5. Cegamiento de los evaluadores del desenlace | Bajo | Se afirma que se cegó al equipo del ensayo sobre la duración y la dosis asignadas del tratamiento con linezolid, mediante el uso de un placebo emparejado (1). |
| 6. Datos del desenlace incompletos | Alto | Hubo pérdidas de > 10% por motivos no similares en cada uno de los brazos (1): Primer brazo: 5/45 = 11.1% Segundo brazo: 6/46 = 13.0% Tercer brazo: 5/45 = 11.1% Cuarto brazo: 10/45 = 22.2% |
| 7. Reporte selectivo de resultados (desviaciones al protocolo) | Bajo | La población, las intervenciones, el desenlace principal, y el análisis estadístico del estudio publicado estuvieron acorde a lo planteado en el protocolo (1,2). |
Comentario sobre los resultados
En el estudio, no se encontraron diferencias relevantes en los datos basales entre los participantes de los 4 brazos 1. Además, se reporta que el régimen de linezolid de 600 mg durante 26 semanas pareció tener el perfil de riesgo-beneficio más favorable respecto a los otros, tanto en seguridad y eficacia, además de tener menor prevalencia en las incidencias de neuropatía periférica, mielosupresión y modificaciones de dosis de linezolid.
El desenlace principal fue la incidencia de un resultado desfavorable, definido como fracaso del tratamiento o recaída de la enfermedad (clínica o bacteriológica) a las 26 semanas después de la finalización del tratamiento. Este desenlace fue objetivo y compuesto (por tener una parte clínica y otra bacteriológica). Si bien el desenlace de “resultado desfavorable” es usado en otros ensayos clínicos aleatorizados, a veces estos usan otras definiciones como muerte por todas las causas durante el tratamiento, retiro del estudio antes del final del tratamiento, etc. Esto dificultará el proceso de trabajos futuros que busquen hacer síntesis de la evidencia 10.
Por otro lado, la OMS 11 propone usar como desenlaces para ensayos clínicos en pacientes con TB: curado, tratamiento completado, fracaso de tratamiento, muerte, pérdida durante seguimiento, no evaluado, y éxito del tratamiento (algunos de los cuales tienen definiciones distintas entre pacientes con o sin resistencia) 12.
El desenlace principal definido por el estudio ZeNix, difiere en algunos puntos de lo que nos indica la OMS, debido a que toma como desenlace principal al “resultado desfavorable” (ZeNix), un desenlace compuesto (clínico y bacteriológico), que puede ser similar a “falla en el tratamiento” (de la OMS) en el aspecto bacteriológico, sin embargo, aquí se diferencian en la definición de “conversión bacteriológica” (conversión de un cultivo a negativo, es decir, sin M. Tuberculosis), en el estudio ZeNix considera que el cultivo se ha convertido en negativo, cuando dos muestras consecutivas tomadas con al menos 7 días de diferencia, resultan negativas 1, y la OMS la define con al menos 30 días de diferencia 11.
Como se mencionó anteriormente, el bajo tamaño de muestra no permite una comparación estadísticamente robusta entre los grupos. Esto debido a que desde su concepción el ensayo clínico no consideró un grupo control. Adicionalmente, las pérdidas durante el seguimiento fueron importantes (11% a 22% en cada grupo). Si bien estas limitaciones pueden estar sesgando los resultados reales, es poco probable que hayan modificado sustancialmente las conclusiones del estudio, debido a las grandes diferencias observadas entre los grupos. Sin embargo, futuros estudios en escenarios reales pueden brindarnos una mayor certeza a la hora de elegir la dosis de linezolid en los pacientes abordados.
Los hallazgos del presente estudio representan un avance importante para el tratamiento de tuberculosis resistente a los medicamentos. Tener dosis más eficaces y con menos eventos adversos aumentaría la curación y la factibilidad de terminar el tratamiento 13,14. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar si esto realmente sucede en la diversidad de contextos y países que afrontan el problema de la tuberculosis.
Financiamiento y conflictos de interés
El estudio fue financiado por varias instituciones. No se reporta financiamiento de la industria farmacéutica. Algunos autores declaran haber recibido financiamiento para el estudio o por ser empleados de TB Alliance (Global Alliance for TB Drug Development), organización sin fines de lucro dedicada al descubrimiento y desarrollo de terapias mejoradas contra la TB. Sin embargo, ninguno declaró haber recibido financiamiento de industrias que se puedan beneficiar económicamente con los resultados del estudio 15.
Otros estudios
Los esfuerzos iniciales del ensayo NExT que finalizó en setiembre de 2021 16; en poblaciones con tuberculosis multirresistente (TB-MDR), buscaban comparar el régimen completamente oral de 6 meses que incluía levofloxacina, bedaquilina y linezolid; con el manejo estándar de más de 9 meses de la OMS. Encontrando que un régimen totalmente oral de 6 meses se asoció con un mejor resultado de tratamiento. Sin embargo, la toxicidad del fármaco se produjo con frecuencia en ambos grupos 17.
Los pacientes con formas de TB-XDR, tienen opciones limitadas de tratamiento y malos resultados. Por ello en el estudio Nix-TB 18 se investigó el tratamiento con 3 medicamentos bactericidas orales (bedaquilina, pretomanida y linezolid) durante 26 semanas. Encontrando el 2020 un resultado desfavorable solo en un 10% de los pacientes, pero también una gran frecuencia de eventos adversos, muchos de ellos atribuidos a la linezolid. Por lo cual se plantea el cambio de dosis de linezolid de 1200 a 600 mg (6), lo cual se evalúa en el estudio ZeNix que estamos revisando.
Otros ensayos que están probando regímenes alternos brindarán evidencia importante en el futuro. El ensayo TB-PRACTECAL, que presentó resultados parciales hasta mayo del 2021 19. En la etapa I, consistía en administrar bedaquilina (400 mg una vez al día durante 2 semanas seguido de 200 mg 3 veces por semana), pretomanid (200 mg una vez al día), linezolid (600 mg al día) y moxifloxacino (brazo 1, 400 mg una vez al día). En la etapa II, se administró bedaquilina, pretomanid, linezolid y moxifloxacino en 24 semanas. El ensayo se llevó a cabo en Bielorrusia, Sudáfrica y Uzbekistán. Encontró que el 89% de los pacientes en el grupo de intervención se curaron, en comparación con el 52% del grupo control 20.
Gracias a los resultados de estos estudios (Zenix y TB-PRACTECAL) la OMS concluyó que un régimen de bedaquilina-pretomanid-moxifloxacina de 6 meses que incluía linezolid en una dosis de 600 mg diarios se puede usar en lugar de regímenes más prolongados en personas mayores de 14 años que tienen resistencia a múltiples fármacos o resistencia a rifampicina. tuberculosis, independientemente de su estado del virus de la inmunodeficiencia humana 13.
Conclusión
El presente ECA encontró que la administración de linezolid de 600 mg por 26 semanas tuvo menores efectos adversos en comparación a las dosis más bajas de linezolid que produjeron menos efectos tóxicos que el régimen de 1200 mg durante 26 semanas. Entre sus limitaciones, tenemos al bajo número de participantes, alta pérdida al seguimiento, no hubo un grupo comparador, desestimación a la precisión de la eficacia del efecto.
A pesar de estas limitaciones, sus resultados son relativamente confiables y permiten la toma de decisiones. Estos resultados fueron considerados para que la OMS en el 2022 recomendará linezolid a una dosis de 600 mg/día para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente 13.
