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INTRODUCCIÓN
Una enfermedad rara está definida por la frecuencia de aparición. Es así por ejemplo que, en Europa refieren es aquella con una incidencia menor a 1/2 000 personas. El número de pacientes afectados se estima entre el 6-8% de la población en general. En nuestro País no existen estudios que definen el número real de personas afectadas estimándose por lo tanto que son aproximadamente más de 2 millones de peruanos1. Sin embargo, se hicieron algunos estudios que estiman que el porcentaje de afectados por una enfermedad rara estaría entre el 3,5-5,9%2.
La etiología de las enfermedades raras es de origen genético en un 80% de los casos, y el 20% restante, de origen desconocido. Las de origen genético las podemos dividir en tres grupos: i) las que se producen por variantes en único nucleótido (SNV, del inglés nucleotide variant), ii) variantes de múltiples nucleótidos (MNV, del inglés multinucleotide variant) y iii) variantes en el número de copias (CNV, del inglés copy number variation). Las dos primeras variantes, principalmente, producen las enfermedades monogénicas, las que se estiman, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), que son más de 10 000 entidades1. Las CNV patogénicas (o probablemente patogénicas) que provocan síndromes de microdeleción / microduplicación; donde las más frecuentes tienen una prevalencia entre 1/1 000 a 1/25 0003; aunque, se ha reportado que en fetos la incidencia de las CNV es más alta llegando al 0,7%4. Es importante aclarar que no todas las enfermedades genéticas son raras. (ej. síndrome Down, síndrome Klinefelter)5. De todo este gran grupo de condiciones, alrededor de 500 enfermedades tienen un tratamiento dirigido6.
Se tiene que resaltar que las enfermedades genéticas representan hasta el 71% de las hospitalizaciones pediátricas7, y provocan entre el 20 y el 30% de muertes de este grupo etario8. Esta proporción de pacientes genera un gran impacto económico en los sistemas de salud; es así que, un estudio australiano desarrollado en una cohorte poblacional durante el año 2010, encontró que los pacientes con enfermedades raras generaron el 10,5% de gastos hospitalarios9, además de una mayor permanencia hospitalaria que sus pares sin condiciones genéticas7.
Las manifestaciones clínicas de las enfermedades genéticas son muy diversas, es decir tienen una gran variabilidad clínica o fenotípica y pueden manifestarse como hipotonía, retraso del desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual, epilepsia, neuroregresión, anomalías congénitas, talla baja, microcefalia, inmunodeficiencias primarias, esquizofrenia, trastornos del espectro autista, trastornos de conducta, déficit de atención e hiperactividad, demencia, movimientos anormales y cáncer. Incluso, hay entidades, como la parálisis cerebral infantil, en las que anteriormente no se describía un componente genético y ahora se considera que hasta un 20% de los casos tiene una causa genética1. Es importante precisar que las enfermedades genéticas pueden aparecer en cualquier etapa de la vida, desde prenatal hasta la adultez10.
Desde fines del siglo XX, gracias a la decodificación del ADN y el mejor entendimiento de la fisiopatología de las enfermedades genéticas, las terapias específicas, llámese aquellas que son dirigidas al factor o factores que inician la enfermedad, se han ido incrementando de manera progresiva y sostenida, el cual es coadyuvado a través de la bioinformática11.
Existen terapias para las enfermedades genéticas que están disponibles y que su uso ha sido aprobado por instituciones internacionales como la Food and Drug Administration (FDA)12,12y European Medicine Agency (EMA)14,15. Por otro lado, existe una gran expectativa de tratamientos nuevos los cuales están en investigación básica y algunos de ellos en investigación clínica, tal como se puede apreciar en el portal del clinical trials observando más de 2 520 diferentes estudios16.
En esta revisión tenemos como objetivo intentar identificar de manera general el tratamiento farmacológico existente en la actualidad y qué se está investigando en estas enfermedades genétocas. La manera como se realiza una aproximación terapéutica está enfocada en alguno de los puntos de la cascada fisiopatológica de las enfermedades genéticas. Es así, por lo tanto, que el tratamiento podría ser a nivel del gen(es) afectado(s) (ej. terapia génica y cromosómica), sustituyendo la proteína anómala (ej. trasplante de células hematopoyéticas), modificando la cascada metabólica (ej. formulas especiales, terapia de reducción de sustrato) y el sintomático17(Figura 1)
Figura 1. 17 Enfoque terapéutico de las enfermedades genéticas. Algunas condiciones genéticas se pueden plantear una o más de cualquiera de estos eslabones. Por ejemplo, la fenilcetonuria puede ser manejada disminuyendo la cantidad de sustrato (fenilalanina) a través de fórmulas especiales o terapia de reemplazo enzimático.Fuente: Sphingolipidlysosomal storage disorders
1. Terapia génica.
El objetivo principal de la terapia génica (Conocida también como genoterapia) es incorporar de manera suficiente una expresión duradera de un gen o transgen terapéutico con la finalidad de mejorar o curar los síntomas con eventos adversos mínimos18.
Cuando se iniciaron las investigaciones se enfocó principalmente en aquellas enfermedades monogénicas. Sin embargo, actualmente la mayoría de los estudios clínicos de investigación están dirigidos a cáncer19(Figura 2).
Figura 2 Proporción de enfermedades que utilizan la terapia génica en ensayos clínicos. Las enfermedades genéticas son el segundo grupo de condiciones que se investigan con más frecuencia. Fuente: Gene Therapy Clinical Trials Worldwide19
Los tipos de genoterapias están dirigidas a células germinales (espermatozoides u óvulos) o a las células somáticas. La duración de la expresión del gen transferido es según el tipo de patología, por ejemplo, en las enfermedades monogénicas el tiempo deberá ser prolongado, mientras que en aquellas enfermedades multifactoriales (ej. cáncer, enfermedades infecciosas) serían de un tiempo corto20.
Las formas de transferencia génica son de dos tipos: in-vivo y ex-vivo21. La primera significa que se realiza la entrega directamente a un tejido; mientras que en la segunda forma se extraen las células del paciente, se realiza la entrega del gen y luego se vuelve incorporar al individuo afectado18,21. Los tipos de terapia génica los podemos subdividir en las que utilizan terapia mediada por virus y nanopartículas, nucleótidos cortos sintéticos, así como la edición génica22.
2. Terapias basadas en virus.
Los virus que se usan con más frecuencia son: adenovirus, virus adeno-asociados, lentivirus, retrovirus23,24(Figura 3). Los virus adenoasociados son los que tienen más uso por que tienen una capacidad mayor de infección a diferentes tejidos y con una menor respuesta inflamatoria20.
Figura 3 A. Adenovirus. Están constituídos por una doble cadena (bicatenario) de ADN, luego de “infectar” a la célula huésped, el material genético no es incorporado dentro del material genético del huésped (Episoma). B. Virus adenoasociados. Constituidos por un ADN monocatenario, y posterior a la infección de la células huésped el material genético no se incorpora al genoma del huésped. C. Lentivirus. Son un subitipo de retrovirus (ARN) derivados de los virus de la inmunodeficiencia humana, luego de la incorporación del ARN en la célula húesped, este ARN utiliza una compleja maquinaria de transcripción reversa para producir ADN bicatenario. Posteriormente este ADN bicatenario se incorpora en el genoma del huésped.
Desde el año 2016 a la fecha se han aprobado (por FDA y EMA) genoterapias basadas en virus, las cuales mencionamos a continuación18,25:
Alipogene tiparvovec -Glybera- es un virus adeno-asociado (AAV1) que se utiliza para la hiperlipoproteinemia tipo 1 (MIM #238600) ocasionado por variantes recesivas del gen LPL, provocando una deficiencia de lipoprotein-lipasa, causando hiperquilomicronemia y pancreatitis26.
Strimvelis, utiliza como vector un retrovirus, que se utiliza en la deficiencia de adenosina desaminasa (gen ADA), que se caracteriza por una inmunodeficiencia combinada severa (MIM #102700)27.
Zynteglo, utiliza como vector un lentivirus, es empleado en la betatalasemia (MIM #613985), que se caracteriza por anemia microcítica hipocrómica congénita, disminución de hemoglobina (Hb) A y aumento de Hb F, hepatoesplenomegalia28.
Voretigene neparvovec-rzyl -Luxturna- (AAV2), aprobado para el uso de variantes recesivas del gen RPE65 que provoca amaurosis congénita Leber (MIM #204100) y retinitis pigmentosa 20 (MIM #613794)29.
Onasemnogene abeparvovec-xioi -Zolgensma- (AAV9), que se utiliza para atrofia muscular espinal 1 (MIM #253300), quienes son niños que presentan hipotonía congénita progresiva, donde la mayoría de los afectados (95-98%) presentan una deleción en el exón 7 del gen SMN130.
3. Terapias con nucléotidos cortos
Dentro de las terapias que usan nucleótidos sintéticos cortos, se tiene dos tipos:
Oligonucleótidos antisentido (AON, del inglés antisense oligonucleotide), tienen 20-30 nucleótidos de ADN, donde las formas de acción son dos: i) utilizando la ARN Hasa, en la cual destruye el ARN mensajero (ARNm) y ii) sin utilizar la ARN Hasa, donde puede actuar modulando el empalme, mediante bloqueo estérico, unión a la región 5’ cap del ARNm o de región 3’ poli A22,31-33(Figura 4A).
ARN de interferencia (ARNi), se utilizan como mecanismo de defensa natural contra los virus ARN. El mecanismo de acción es mediante la utilización de los complejos moleculares Dicer (ribonucleasa) y RISC (del inglés, RNA-induced silencing complex), uniéndose de manera complementaria al ARNm y su posterior rompimiento22,31-33(Figura 4B).
Figura 4 Mecanismos de acción de los nucleótidos cortos A. Utilizado por los OAS para alterar al ARN mensajero (ARNm). B. Empleado por los ARN de interferencia (ARNi).
Tenemos, a la fecha, aprobadas por FDA y/o EMA las siguientes moléculas:
Eteplirsen: es un AON que se utiliza en pacientes con distrofia muscular Duchenne (MIM #310200) y que presenten la deleción del exón 51 del gen DMD; haciendo que exista una omisión de este exón provocando una proteína corta, sin embargo, con mayor funcionalidad34,35.
Nusinersen: es un AON utilizado en la atrofia muscular espinal tipo 1(MIM #253300), la cual es provocada por variantes en homocigosis del gen SMN1. Este AON es utilizado en pacientes que tienen al menos una copia del gen SMN2, modificando la expresión del gen SMN2 (la cual usualmente se encuentra disminuida), siendo una proteína similar al SMN136-38.
Paitisiran: es un ARNi que se utiliza en la amiloidosis hereditaria relacionada a la transtiretina (MIM #105210), provocada por variantes monoalélicas heterocigotas en el gen TTR. Este ARNi provoca la reducción de la proteína “mutante”39.
Mipomersen: es un AON utilizado en hipercolesterolemia familiar (variantes en los genes LDLR, APOB, PCSK9)40.
4. Edición génica/genética
Por otro lado, es de suma importancia conocer que se está abriendo mayores posibilidades con el uso de la edición génica a través de meganucleasas, nucleasas como el ZNF (del inglés zinger nucleares finger), TALE (del inglés transcription activator-like repeat) y el CRISPR/Cas9 (del inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeat / CRISPR associated protein 9 o en español repeticiones cortas palindrómicas agrupadas e interespaciadas regularmente). Este último sistema, está basado en un sistema que se encuentra en bacterias y archae, el cual confiere resistencia a los virus. El CRISPR/Cas 9 contiene dos elementos, una endonucleasa (Cas 9) y una secuencia simple que sirve como guía (sgARN) (Figura 5A). Los usos que se tiene van desde la regulación génica (Figura 5B-5E), modificación epigenética hasta la imagenología del genoma. Las enfermedades monogénicas que se encuentran en investigación básica son catarata congénita, distrofia muscular Duchenne, tirosinemia hereditaria tipo 1, fibrosis quística, betatalasemia, desórdenes del ciclo de la urea41.
Figura 5 CRISPR/Cas9 A. Sistema CRISPR/Cas9. PAM= protospacer adjacent motif, N=A, R=G o A. = Proteína Cas 9. Sg=single guide (guía única). Mecanismos de acción del sistema CRISPR/Cas9. B. Cas9 y ARNsg provocan una disrupción génica (knock out). C. Cas9, dos ARNsg más una cadena de ADN insertán un gen (Knock in). D. Cas9 y dos ARNsg delecionan un gen. E. Cas9, ARNsg y un molde de ADNss corrige una variante (“mutación”) genética.
5. Terapia génica mediante vectores no virales
Son estrategias en investigación, que tienen la posibilidad de poder incorporar ADN a través de vectores sintéticos, los cuales frecuentemente son conocidos como nanopartículas (NP) que miden de 10 a 500 nm23. Estas NP tienen la ventaja de síntesis muy fácil, costos de producción menores a los vectores virales, mayor seguridad, capacidad de transportar moléculas más grande y además mayor eficacia23. Estas nanopartículas pueden ser por ejemplo compuestos por polisacáridos, lípidos sólidos o recubiertos por CK30PEG (del inglés 30-mer cationic polylysine conjugated with 10KDa polyethilene glycol)23. Por otro lado, se está probando la incorporación del ADN si la utilización de algún vector (ADN “desnudos”) mediante métodos físicos como la electroporación, sonoporación, magnetofección y genes “bala”20.
6. Terapia nutricional
Este tipo de terapia está usado principalmente en los errores innatos del metabolismo (EIM)42. Es importante recalcar que existen al menos 81 patologías que con un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno, evitará el riesgo de padecer discapacidad intelectual (www.treatable-id.org)43. Es de suma importancia recalcar que el ideal del momento del diagnóstico es lo más precoz, y si es posible a través del tamizaje neonatal universal de al menos las entidades más frecuentes44. Podemos dividir a este tipo de terapias en45,46(Tabla 1):
6a.- Restricción de nutrientes
Al conocer que existe un aumento de un metabolito tóxico por la disminución de la actividad enzimática, y que existen otros metabolitos cascada arriba; lo que se realiza es disminuir estos a través de fórmulas especiales, provocando que el tóxico disminuya, evitando así el inicio de la cascada fisiopatológica47,48.
6b.- Suplemento nutricional
En muchas oportunidades aparte de la restricción de nutrientes con fórmulas especiales, se tiene que suplementar con metabolitos que no se producen de manera adecuada45,46.
6c.- Eliminación o bloqueo de síntesis del metabolito tóxico
Existen muchos EIM, que la fisiopatología del cuadro se enmarca principalmente en la producción alternativa de un metabolismo tóxico, por lo que es necesario de drogas o procedimientos (ej. el uso de hemofiltración en defectos del ciclo de la urea) que eliminen o bloqueen la síntesis de estos45,46.
Tabla 1. Manejo de algunos errores innatos del metabolismo de aminoácidos, carbohidratos y lípidos.
| ENFERMEDAD | CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SIN TRATAMIENTO OPORTUNO | DEFICIENCIA ENZIMÁTICA | MIM o PS | FÓRMULA ESPECIAL | SUPLEMENTO, CONSIDERACIONES DE LA DIETA, Y OTROS TRATAMIENTOS | Referencias |
|---|---|---|---|---|---|---|
| AMINOÁCIDOS | ||||||
| Fenilcetonuria | Fenilalanina↑, discapacidad intelectual profunda e irreversible | Fenilalanina hidroxilasa | 261600 | 🡻fenilalanina y 🡹tirosina | L-tirosina, aminoácidos neutro largos, tetrahidropterina | 47, 48 |
| Hiperfenilalaninemia, deficiencia de BH4 | Fenilalanina↑.No responden adecuadamente a las fórmulas especiales con FA ↓, RDPM, DI, hipotonía axial e hipertonía apendicular, epilepsia | Dihidropteridina quinoide reductasa | 261630 | 🡻fenilalanina y 🡹tirosina | Tetrahidropterina: 2mg/kg | 48 |
| Tirosinemia Ia, Ib | Succinilacetona↑, tirosina↑, FA↑, metionina↑. Enfermedad hepática severa, trastorno tubular renal, raquitismo. | Fumarilacetoacetato | 276700 | 🡻fenilalanina y 🡹tirosina | NTBC 1-2 mg/kg/dia | 49 |
| Tirosinemia II | Tirosina ↑, FA normal. Úlceras corneales herpetiformes y queratosis punctata de dedos, palmas y plantas, DI. | Tirosina transaminasa | 276600 | 🡻fenilalanina y 🡹tirosina | Suplementación con ácido graso 3-omega | 50 |
| Enf. Orina con color a jarabe de arce | ↑Leucina, ↑isoleucina, ↑valina. Olor a jarabe de arce de cerilla, encefalopatía neonatal. | Transacilasa de cadena ramificada dihidrolipoamida, decarboxilasa BCKA subunidad beta, decarboxilasa BCKA subunidad alfa. | 248600 | 🡻Leucina | Tiamina oral: 100-300 mg/día. L-Valina, L-isoleucina | 50 |
| Acidemia isovalérica | Isovalerilacidemia, acidosis metabólica, RDPM, epilepsia, hemorragia cerebral, neutropenia, leucopenia, pancitopenia. | Isovaleril CoA dehidrogenasa | 243500 | 🡻Leucina | L-carnitina: 100 mg/kg/día. Glicina 200-400 mg/kg | 51 |
| Aciduria 3-OH-isobutírica | Acidemia orgánica, lactato↑, aciduria 3-OH-isobutiríca. | Defectos de la cadena respiratoria o defectos de la metilmalonato semialdehído dehidrogenasa | 236795 | 🡻valina | L-carnitina: 100 mg/kg/día | 52 |
| Aciduria 3-metilglutacónica | Aciduria 3 metilglutacónica. En la tipo 1 se observa falta de medro, atrofia óptica, cuadriplegia espástica, distonia, hiperreflexia, aciduria 3 metilglutacónica | 9 enzimas diferentes | PS250950 | 🡻Leucina | L-carnitina: 100 mg/Kg/día. Glicina 250-400 mg/Kg/día. Ácido pantonténico: 15-150 mg/día | 53 |
| Homocistinuria | Homocisteina↑, ectopia lentis, RDPM, DI | Cistationina β-sintasa | 236200 | 🡻metionina y 🡹cisteina | Ácido fólico: 500-1000/ mg/ 3 veces por día. Betaína: 150 mg/día. Piridoxina 25-750 mg/día. B12 1 mg(IM), 10-20 mg (oral) | 54 |
| Acidemia glutárica tipo 1 | Ácido glutárico↑, ácido glutacónico↑. Encefalopatía aguda, macrocefalia, lesiones de ganglios basales. | Glutaril CoA dehidrogenasa | 231670 | 🡻lisina y 🡻triptófano | Riboflavina: 100-300 mg/día | 55 |
| Intolerancia proteína lisinúrica | Lisina↑. Vómitos recurrentes, diarrea, episodios de coma, aversión a alimentos ricos en proteínas, hepatomegalia e hipotonía muscular | SLC7A7 (solute carrier familiy 7, member 7) | 222700 | 🡻ingesta de proteínas | L-citrulina: 2,5-8,5 g/día en 4 dosis | 56 |
| Acidemia propiónica y metilmalónica | Deterioro agudo, acidosis metabólica, amonio↑. Muerte temprana o trastorno neurológico, enfermedad crónica renal, cardiomiopatía | Metilmalonil CoA-mutasa y propionil CoA carboxilasa | 606054 y 251000 | 🡻metionina, isoleucina, treonina, valina | Biotina: 5-10 mg/día. B12 10-20 mg/día. L-Carnitina: 100 mg/kg/día. | 57 |
| Alteraciones del ciclo de la urea | Amonio↑↑, en casos con deficiencia enzimática severa se observa letargia, anorexia, hiper o hipoventilación, consvulsiones y coma. En casos con deficiencia leve, el amonio se eleva ocasionado por algún gatillo (enfermedad aguda o estrés), observándose pérdida del apetito, vómitos, letargia, delusiones, alucinaciones, psicosis y encefalopatía aguda | Carbamoil fosfato sintetasa I, ornitina transcarbamilasa, ácido arginino succínico sintetasa, ácido arginino succínico liasa, arginasa, N-acetil glutamato sintetasa, ornitina translocasa, citrina. | Heterogéneo | 🡻amomino | L-arginina: 200-400 mg/kg. L-citrulina: 200-400 mg/kg/día. Benzoato de sodio: 250-500 mg/kg/día, hemofiltración y hemodiálisis con ECMO, carbamil glutamato. | 58 |
| HIDRATOS DE CARBONO | ||||||
| Galactosemia clásica | Galactosa 1 fosfato↑. Problemas de deglución, falta de medro, daño hepatocelular, sangrado, sepsis porE. coli,RDPM, trastorno de lenguaje, falla ovárica prematura, catarata. | Galactosa 1-fosfato uridiltransferasa | 230400 | Eliminar galactosa (lactosa, galactolípidos) | Leche de soya. Calcio elemental | 59 |
| Glucogenosis tipo I | Hepatomegalia, nefromegalia, hipoglicemia, acidosis láctica, ácido úrico↑, lípidos↑, triglicéridos↑, convulsiones. Facies de "muñeca", talla baja, neutropenia crónica, xantoma, diarrea | Glucosa 6-fosfatasa o transportador de la glucosa 6-fosfato | 232200 | Eliminar lactosa, fructuosa, sorbitol | Hidratos de carbono compuestos: almidón crudo (1,5-2 g/kg/dosis). Fraccionamiento de la dieta | 60 |
| Intolerancia hereditaria a la fructuosa | Glucosa, acidemia láctica, fósforo ↓, ácido úrico ↑,, magnesio ↑, alanina↑. Naúseas, vómitos, falta de medro, letargia aguda, convusliones, coma. Falla hepática y renal. | Fructosa 1-fosfato aldolasa | 229600 | 🡻Fructuosa <10 mg/kg | Vitamina C | 61 |
| LÍPIDOS | ||||||
| Defectos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga | Hipoglicemia, cetonas↓↓, insulina ↑, ácidos grasos libres↓. Cardiomiopatía, miopatia. | Transportador orgánico catiónico 2, carnitina palmitoil transferasa tipo 1A y 2, carnitina-acilcarnitina translocasa, VLCAD, proteína trifuncional mitocondrial | Heterogéneo | 🡻lípidos: 15-20% de las calorias totales | L-carnitina: 100 mg/kg. Fraccionamiento de la dieta. TCM: 30% del total de lípidos, DHA | 62 |
FA= fenilalanina, RDPM= retraso del desarrollo psicomotor, DI= discapacidad intelectual, NTBC=, ECMO=extracorporeal membrane oxigenation. VLCAD= very long chain acyl-CoA dehydrogenase.
7. Trasplante de células hematopoyéticas
Conocido como como hematopoeitc stem cell transplatation (HSCT), el cual está ampliamente utilizado en diferentes enfermedades genéticas. Este tipo de terapias está disponible y probado su eficacia para inmunodeficiencias congénitas primarias (ej. enfermedad Duncan), osteogénesis imperfecta y enfermedades de depósito lisosomal (LSD) (Figura 6), como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, mucopolisacaridosis I, II, VI y VII; leucodistrofia metacromática, fucosidosis y manosidosis64-67.
El fundamento para aplicar HSCT en las enfermedades de depósito lisosomal (LSD) se basa en la capacidad que tienen las células trasplantadas y/o en su progenie celular (o clona) en contribuir a las poblaciones de macrófagos de los tejidos afectados y así convertirse en fuentes permanentes locales de enzimas lisosomales funcionales; de esta manera las células metabólicamente activas pueden mejorar el fenotipo de la enfermedad al eliminar el material de almacenamiento y modular la inflamación local en los sitios enfermos. El recambio de células con el donante después del trasplante se supone que afecta a todos los tipos de poblaciones mieloides fijadas en tejido, incluidas las células mieloides y posiblemente la microglía en el cerebro. Por esta razón, la HSCT fue pensada como una vía para tratar a pacientes con deficiencias enzimáticas con afectación grave del sistema nervioso central (SNC). Es importante destacar que, si se logra el quimerismo completo del donante, la HSCT es una intervención única capaz de proporcionar una fuente de enzimas de por vida para el paciente afectado. Las células del donante también restablecen un nuevo sistema inmunitario en el paciente, superando las preexistentes y evitando las respuestas inmunitarias posteriores al tratamiento dirigidas a la enzima funcional. Sobre esta base, desde que los primeros pacientes con LSD fueron trasplantados a principios de la década de 1980, unos pocos miles de pacientes con LSD han sido tratados con HSCT alogénico en las últimas décadas68. (Figura 6).
Es de suma importancia que la efectividad de la terapia dependerá en mayor o menor grado mientras el paciente sea asintomático o mínimamente afectado65,66.
Figura 6 Mecanismo de acción del trasplante de células hematopoyéticas. La célula donante sintetizará la enzima (E) deficiente, la cual será capturada por las células deficientes, a través del receptor 6-fosfato manosa (M6), integrándose este complejo al lisosoma para posteriormente degradar los complejos metabólicos.
8. Terapia de reemplazo enzimático (tre)
Existen muchas patologías de origen genético que entregando la proteína defectuosa cambiará la historia natural de la enfermedad. Dentro de este grupo de entidades se encuentran las enfermedades de depósito lisosomal y la deficiencia de adenosina desaminasa69-78(Tabla 2).
Tabla 2. Terapia de reemplazo enzimático en enfermedades genéticas.
| Entidad | MIM | Gen afectado | Características clínicas principales | TRE aprobado (FDAy/oEMA) | Referencias |
|---|---|---|---|---|---|
| Mucopolisacaridosis I | 607014, 607015, 607016 | IDUA | Facies tosca, macrocefalia, displasia esquelética, hepatoesplenomegalia, variable afectación neurológica, compromiso pulmonar y cardíaco, contracturas articulares progresivas, opacidad corneal. | Laronidasa | 74,75 |
| Mucopolisacaridosis II | 309900 | IDS | Facies tosca, macrocefalia, displasia esquelética, hepatoesplenomegalia, variable afectación neurológica, compromiso pulmonar y cardíaco, contracturas articulares progresivas, mano en garra. | Idursulfasa Hunterasa | 74,75 78 |
| Mucopolisacaridosis IV A | 253000 | GALNS | Facies tosca, displasia esquelética a predominio torácico, compromiso pulmonar y cardíaco, opacidad corneal, hiperlaxitud en manos. | Elosulfasa alfa | 74,75 |
| Mucopolisacaridosis VI | 253200 | ARSA | Facies tosca, macrocefalia, displasia esquelética, hepatoesplenomegalia, compromiso pulmonar y cardíaco, contracturas articulares progresivas, mano en garra. | Galsulfasa | 74,75 |
| Enfermedad Pompe | 232300 | GAA | Pérdida de fuerza muscular progresiva, al nacimiento se puede observar como hipotonia y cardiomegalia. | Alglucosidasa alfa | 70 |
| Enfermedad Gaucher | 230800 | GBA | Trombocitopenia, esplenomegalia, afectación ósea | Imiglucerasa Velaglucerasa Taliglucerasa | 81 |
| Enfermedad Fabry | 301500 | AGA | Acroparestesias, angioqueratomas, enfermedad renal crónica, compromiso cardiaco, córnea verticilata, | Agalsidasa alfa Agalsidada beta | 69,79 |
| Hipofosfatasia | 241500, 241510 | ALPL | Disminución de la mineralización ósea y dental. Presentación variable desde fracturas patológicas, condrocalcinosis, “miopatía”, pérdida precoz de dientes deciduos, estatura corta Actividad disminuida de la fosfatasa alcalina ósea y sérica. | Asfotasa alfa | 73 |
| Deficiencia de lipasa ácida lisosomal | 278000 | LIPA | Malnutrición, hepatomegalia con falla hepática, calcificación de las glándulas adrenales. Enfermedad de depósito de ésteres de colesterol. Cirrosis, hiperesplenismo, malabsorción intestinal. | Sebelipasa alfa | 76 |
| Deficiencia de adenosina desaminasa | 102700 | ADA | Inmunodeficiencia combinada severa por acumulación de metabolitos tóxicos que provocan un malfuncionamiento y formación de los linfocitos | PEG-ADA | 70 |
| Fenilcetonuria | 261600 | PAH | Utilizado en pacientes adultos con fenilcetonuria | Pegvaliasa | 77 |
| Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo 2 | 204500 | TPP1 | Inicio a los 2-4 años de edad con epilepsia, neuroregresión, ataxia mioclónica, signos piramidales, discapacidad visual (4-6 años de edad). | Cerliponasa alfa |
9. Chaperonas
Actualmente aprobado el uso de migalastat en la enfermedad Fabry (MIM #301500). Las chaperonas tienen la función de estabilizar la actividad usual de una proteína(79).
10. Terapia de reducción del sustrato
La terapia de reducción de sustrato consiste en disminuir el o los metabolitos un paso antes de la vía afectada. El miglustat y el eliglustat se tiene como arma terapéutica para enfermedades como Gaucher 1 (MIM # 230800) y Niemann-Pick tipo C (MIM #257220)80-82. Existen muchas revisiones que la genisteína tiene este mecanismo de acción en las mucopolisacaridosis (ej. tipo III)83.
11. Terapia cromosómica
Se encuentra en investigación básica y se basa en mejorar el efecto de las duplicaciones o deleciones parciales o totales. Dentro de las estrategias utilizadas se tiene84,85:
Silenciamiento de cromosomas con XIST, el cual consiste en utilizar nucleasas (ej. ZNF) para insertar una forma inducible del gen XIST en una de las copias en las células trisómicas (Figura 7A).
11a.- Marcadores seleccionables positivo-negativo en el cromosoma extra; se usa el transgén de timidina quinasa-neomicina (TKNEO), quien ayuda a seleccionar con antibióticos y luego aislar células disómicas de una población trisómica. Las células totalmente trisómicas (iPSCs-células madre pluripotentes inducibles) son infectadas con un vector viral adeno-asociado (AAV) que contiene un transgén TKNEO el que confiere resistencia a la neomicina (NEO) y sensibilidad al ganciclovir. Debido a la eficiencia imperfecta, sólo algunas células de la población reciben el transgen TKNEO. La población celular se trata con neomicina, posterior a esto se eliminan las células que no contienen el transgen TKNEO. La población que contiene el transgén puro se prolifera para permitir que ocurran eventos de no disyunción de manera natural. Luego la cohorte de células disómicas y trisómicas se trata con ganciclovir (GCV); eliminándose todas las células trisómicas y que contienen el transgen TKNEO dejando sólo la población disómica pura que puede ser aislada y proliferada (Figura 7B).
11b.- Rescate trisómico inducido por drogas; donde se cultiva células trisómicas (trisomía 21 y 18) con ZSCAN4, el cual incrementa el número de células euploides (normales) en un 24%.
11c.- Cromosomas humanos artificiales (HAC-human artificial chromosomes); conocidos como minicromosomas, los que se utilizan como “vectores". Estos se integran libremente al ciclo celular en el tiempo, el cual tendría la posibilidad de corregir las deleciones.
11d.- Inducción de formación de cromosomas en anillo. A las células trisómicas (iPSCs) se inserta LoxP en el brazo corto y largo del cromosoma a través de CRISPR-Cas9. Luego las células con tratadas con una recombinasa que induce la formación de cromosomas en anillo, luego estas células se replican y pierden al cromosoma en anillo, de forma natural, restableciendo el estado disómico.
11e.- Inhibición del gen DYRK1A, se ha demostrado que este gen se ve implicado en la fisiopatología de la discapacidad intelectual del síndrome Down. Una de las drogas que se demostró su eficacia y seguridad en pacientes adultos (fase 2) con síndrome Down es el de la epigalatocatequina-3-galato (extracto del té verde), mejorando la cognición, memoria de reconocimiento visual, control inhibitorio y del comportamiento adaptativo86,87.
Figura 7 A. Silenciamiento de los cromosomas aneuploides insertando XIST. En células trisómicas (iPSCS) se incorpora el XIST (rojo) en uno de los cromosomas mediante la ZNF, luego las células son tratadas para poder activar (transcripción) del XIST, de esta forma se silencia todo el cromosoma extra (rojo), que posteriormente se observa como un corpúsculo de Barr, volviendo a restablecer un estado “disómico”. B. Utilización de marcadores seleccionables positivo-negativo en el cromosoma extra.
12. Otras terapias
Algunas enfermedades monogénicas en la actualidad cuentan con terapias en investigación clínica, lo cual podría ser verificado en el portal www.clinicaltrials.com.
Algunas de las terapias mostradas probablemente no estén enfocadas directamente a lo descrito en lafigura 1; sin embargo, se ha visto que tienen una utilidad enorme en el manejo de estas enfermedades.
Distrofia muscular Duchenne (DMD), es una patología que se manifiesta por pérdida progresiva de fuerza muscular en la primera década. Actualmente se tiene disponible tres terapias, una de ellas la mencionamos en terapias por nucleótidos cortos, y las otras es el uso de deflazacort y el ataluren. El deflazacort está usado ampliamente en la DMD desde hace más de 30 años; sin embargo, su aprobación por FDA fue recién desde el año 201788.
El ataluren se utiliza en aquellos pacientes que tienen una variante sin sentido (10-15% de los pacientes con DMD). Su mecanismo de acción es realizar un salto de lectura en el lugar de la variante sin sentido, haciendo que la proteína sea de mayor tamaño a la proteína “mutada”. De esta manera lo que provoca es cambiar el fenotipo a la distrofia muscular Becker89.
En este mismo sentido, el uso de bifosfonatos en enfermedades como osteogénesis imperfecta (PS166200) y síndrome McCune-Albright (MIM #174800) están indicados para disminuir el dolor y el riesgo de aparición de fracturas90,91.
Otras terapias en la osteogénesis imperfecta que se ha observado que disminuye el riesgo de fracturas es a través de la activación de osteoclastos (denosumab), agentes anabólicos óseos (teriparatide, romosozumab)67.
En el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (MIM #307800) es una condición donde se observa una hipofosfatemia crónica la que ocasiona una falla en la mineralización provocando raquitismo y osteomalacia. Se ha observado que un inhibidor monoclonal del FGF23 (burosumab) es una terapia prometedora en esta condición92.
La esclerosis tuberosa (MIM #PS191100) tiene manifestaciones clínicas muy heterogéneas y la FDA ha aprobado el uso de inhibidores mTOR como el everolimus para la epilepsia, rabdomiosarcomas, astrocitomas, angiomiolipomas; y la rapamicina para linfangioleiomatosis93.
CONCLUSIONES
La farmacopea en las enfermedades genéticas se incrementa notablemente en el tiempo. Muchas terapias tratan de ser muy específicas; sin embargo, se están desarrollando medicinas que se utilizarán en más de una entidad, que incluso no tienen relación etiológica.
Como se está viendo en estos últimos años, estas nuevas terapias están cambiando la historia natural de este grupo de entidades. No obstante, el cuello de botella en estas condiciones es el diagnóstico, ya sea por el número limitado de especialistas, falta de implementación, costos elevados, coberturas por parte de las aseguradoras, entre otras.
El futuro de la medicina en general está condicionado a entender de mejor manera los mecanismos subyacentes e inherentes de cada enfermedad, basada en una comprensión individual de nuestra “ómica”, llevándolo por lo tanto a otro nivel de medicina: Medicina de precisión.
Finalmente, es importante indicar que todos estas terapias y medicamentos, son opciones terapéuticas prometedoras y valiosas para estas diferentes enfermedades descritas; no obstante, es de suma importancia que el manejo de todas estas condiciones es multi e interdisciplinario y llevadas a cabo por profesionales calificados dentro de laboratorios e instituciones adecuadamente certificadas para estos propósitos.
