ARTÍCULO DE REVISIÓN

Avances en el tratamiento farmacológico del trastorno obsesivo-compulsivo.

Advances in the pharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder.

 

Johann M. Vega-Dienstmaier ^{1,a; 2,b}

¹ Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.

² Servicio de Neuro-Psiquiatría, Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima, Perú.

^a Profesor asociado ; ^b Médico-psiquiatra. 

RESUMEN

Los antidepresivos serotoninérgicos, la farmacoterapia de primera línea para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), producen una respuesta clínica favorable en 40-60% de los pacientes. Los medicamentos con eficacia en el tratamiento del TOC, según los diversos mecanismos de acción, son: 1) sustancias que influyen sobre la serotonina: antidepresivos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y clomipramina), bloqueadores de los receptores 5-HT3 (ondansetrón y granisetrón) y antagonistas 5-HT1A (pindolol); 2) antipsicóticos: aripiprazol, risperidona y haloperidol; 3) anticonvulsivantes / estabilizadores del ánimo: lamotrigina; 4) fármacos relacionados con la función glutamatérgica: memantina, N-acetilcisteína y ketamina; 5) anti-inflamatorios: celecoxib; 6) opiáceos: morfina; 7) fármacos que aumentan la función colinérgica; y 8) anti-andrógenos. Es de esperarse que en el futuro crezca el repertorio de alternativas farmacológicas para el tratamiento de esta entidad clínica.

PALABRAS CLAVE: Trastorno obsesivo-compulsivo, tratamiento farmacológico, agentes serotoninérgicos, antipsicóticos, función glutamatérgica.

SUMMARY

Serotoninergic antidepressants, the first line of pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder (OCD), induce a favorable clinical response in 40-60% of patients. Drugs that have shown efficacy for OCD treatment, on the basis of different mechanisms of action, are: 1) substance that work on serotonin: serotoninergic antidepressants (selective serotonin reuptake inhibitors and clomipramine), 5-HT3 receptor blockers (ondansetron and granisetron), and 5-HT1A antagonists (pindolol); 2) antipsychotic drugs: aripiprazole, risperidone and haloperidol; 3) anticonvulsant drugs /mood stabilizers: lamotrigine; 4) glutamatergic function-related drugs: memantine, N-acetylcysteine and ketamine; 5) anti-inflammatory drugs: celecoxib; 6) opioid drugs: morphine; 7) drugs that increase cholinergic function; 8) anti-androgen drugs. The repertoire of pharmacological alternatives for the treatment of OCD is expected to grow in the future.

KEYWORDS: Obsessive-compulsive disorder, drug therapy, serotoninergic agents, antipsychotics, glutamatergic function. 

INTRODUCCIÓN

Los antidepresivos serotoninérgicos son el tratamiento farmacológico usual del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), sin embargo, sólo producen respuesta satisfactoria en un 40-60% de los pacientes (1), por lo que es importante conocer todas las alternativas para el manejo de esta entidad clínica.

Los tipos de fármacos que se han estudiado en el tratamiento del TOC son diversos. Entre ellos tenemos sustancias que influyen sobre la función serotoninérgica, antipsicóticos, estabilizadores del ánimo, medicamentos que actúan sobre receptores del glutamato, opiáceos, anti-inflamatorios, sustancias con acción colinérgica y antiandrógenos.

Sustancias que influyen sobre la función serotoninérgica

Dentro de este grupo tenemos los antidepresivos serotoninérgicos, los bloqueadores de los receptores 5-HT3, los antagonistas de los receptores 5-HT1A y el triptófano.

Los antidepresivos serotoninérgicos: Los estudios de eficacia sugieren que para que un antidepresivo sea útil en el tratamiento del TOC necesita tener efecto serotoninérgico. Los medicamentos más recomendados y con mayor sustento científico para la farmacoterapia del TOC son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la clomipramina (2,3) que actúan principalmente aumentando la transmisión serotoninérgica; por otro lado, no se ha demostrado eficacia de los antidepresivos sin efecto serotoninérgico importante como la desipramina (4), la nortriptilina (5) y el bupropion (6). Asimismo, otros antidepresivos, que aunque tienen algún efecto serotoninérgico además poseen otros mecanismos de acción, no tienen evidencia sólida respecto a su eficacia en el TOC. Por ejemplo, la duloxetina (un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, IRSN) podría ser útil en el TOC según un estudio abierto (7) y una serie de casos (8); y la venlafaxina (2,9) (IRSN) y la fenelzina (un IMAO) (2,3) tienen evidencia contradictoria. Aunque existe una tendencia de la clomipramina a bajar más los síntomas obsesivo-compulsivos que los ISRS, esta diferencia no es significativa (9), y como los ISRS tienen menos efectos adversos se prefiere empezar con alguno de ellos en vez de clomipramina. Por último, la clomipramina endovenosa (EV) ha mostrado eficacia para el TOC resistente en estudios controlados (10,11) y en estudios abiertos (12), de forma similar el citalopram EV parece ser útil según un estudio abierto (13).

Bloqueadores 5-HT3: Respecto a los bloqueadores de los receptores 5-HT3, el ondansetrón (14,15) y el granisetrón (16) han mostrado eficacia en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (EADCCP) al agregarse a un ISRS para el tratamiento del TOC. El ondansetrón parece ser útil para potenciar el tratamiento de pacientes con TOC resistente a ISRS y antipsicóticos según un estudio no controlado (17). Asimismo, un estudio abierto sugiere que el ondansetrón como monoterapia (18) puede disminuir síntomas del TOC. Finalmente, un fármaco que tiene efecto bloqueador 5-HT3 y aumenta la transmisión serotoninérgica es el antidepresivo mirtazapina. En un estudio se administró mirtazapina a pacientes con TOC, quienes mejoraron pasaron a una fase de doble-ciego en la que se encontró que la continuación de mirtazapina era significativamente mejor que el placebo (19); y en otra investigación, la combinación de citalopram y mirtazapina produjo una respuesta más temprana en comparación con citalopram y placebo (20).

Antagonistas 5-HT1A: Los receptores 5-HT1A tienen una función regulatoria de la liberación de serotonina, por lo que su inhibición aumenta la descarga serotoninérgica. Hay evidencia de que algunas sustancias antagonistas de los receptores 5-HT1A podrían tener efecto anti-obsesivo, tal es el caso del beta-bloqueador pindolol, de acuerdo a un metaanálisis (21), y del alucinógeno psilocibina, según un estudio con 9 pacientes (22) y un reporte de caso (23).

Triptófano: Hay indicios de que agregar triptófano a pacientes que no han respondido a clomipramina (24) o a aquellos que no han respondido a ISRS más pindolol (25), puede mejorar su sintomatología obsesivo-compulsiva.

Antipsicóticos

Se han realizado estudios de los antipsicóticos como coadyuvantes de los ISRS para el TOC resistente; revisiones sistemáticas de estos estudios indican eficacia del aripiprazol (26), la risperidona (26,27) y el haloperidol (27); pero no muestran evidencia clara para la olanzapina (26,27) ni para la quetiapina (26,27). Asimismo, se ha encontrado que el subgrupo de pacientes con TOC que tienen comorbilidad con tics tienen una particular mejor respuesta a la potenciación con antipsicóticos (27). Finalmente, se recomienda esperar al menos 3 meses de tratamiento con ISRS a dosis máximas tolerables para el paciente antes de agregar el antipsicótico (27).

Por otra parte, según estudios no controlados, el amisulpride puede ser útil para potenciar el tratamiento del TOC resistente a ISRS (28,29) y un estudio piloto controlado con placebo mostró una tendencia no significativa a favor de la paliperidona como coadyuvante en el tratamiento de TOC resistente a ISRS (30). Por último, hay reportes de casos (31,32) y un estudio no controlado (33) que sugieren utilidad de la ziprasidona en TOC resistente.

Benzodiazepinas

Respecto a las benzodiazepinas, estudios doble ciego controlados con placebo no evidencian eficacia del clonazepam en el tratamiento del TOC ya sea como monoterapia (34) o como coadyuvante de la sertralina (35).

Anticonvulsivantes / estabilizadores

La lamotrigina ha mostrado eficacia al agregarse a un ISRS en pacientes resistentes de acuerdo a dos EADCCP (36,37), a un trabajo retrospectivo (38) y a reportes de casos (39,40). Asimismo, la adición de pregabalina es útil en pacientes con TOC resistente a la combinación de ISRS y antipsicóticos atípicos de acuerdo a un estudio abierto (41). Respecto a la gabapentina, la adición de este medicamento a la fluoxetina puede adelantar la respuesta al tratamiento en comparación con la fluoxetina sola, sin embargo, a partir de las 4 semanas ya no hay diferencia significativa entre los grupos (42). Por otra parte, los EADCCP realizados con topiramato muestran resultados contradictorios: dos de ellos sugieren eficacia como coadyuvante en TOC resistente (43,44); mientras que uno de ellos no lo hace (45).

Finalmente, en relación al litio, un estudio controlado con placebo encontró que agregar este elemento era ineficaz en el tratamiento del TOC resistente a fluvoxamina (46). Tampoco se encontró mejoría importante en un grupo de pacientes con respuesta parcial a clomipramina a quienes se les adicionó litio o triyodotironina (47).

Fármacos relacionados a la función glutamatérgica

En la sección anterior ya hemos hablado de la lamotrigina, la pregabalina, el topiramato y la gabapentina que son anticonvulsivantes que tienen que ver con la función glutamatérgica.

La memantina, un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), en EADCCP ha mostrado eficacia en el tratamiento del TOC al agregarse a fluvoxamina (48) o a clomipramina/ISRS (49).

La ketamina, otro antagonista no competitivo de los receptores NMDA, administrada vía EV reduce significativamente los síntomas obsesivo-compulsivos en ausencia de ISRS, de acuerdo a un estudio controlado con placebo; la mejoría ocurre en minutos y se mantiene al menos 1 semana luego de la infusión (50). Asimismo, un reporte de caso sugiere que la ketamina es útil en TOC refractario y produce un efecto máximo a partir de los 30 min de iniciada la infusión (51).

Dos EADCCP muestran que la N-acetilcisteína (NAC), un modulador del glutamato, es eficaz cuando se agrega al tratamiento con ISRS. En uno de ellos la combinación de fluvoxamina más NAC fue más eficaz que la de fluvoxamina y placebo en disminuir la sintomatología de pacientes con TOC moderado a severo (52); en el otro estudio, el agregar la NAC al farmacoterapia con ISRS resultó significativamente mejor que adicionar placebo en pacientes con TOC resistente (53). Asimismo, una revisión sistemática sostiene que la NAC reduce la severidad de los síntomas del TOC y trastornos relacionados con un buen perfil de tolerabilidad y mínimos efectos adversos (54). Sin embargo, otro EADCCP no indica resultados concluyentes (55).

Aunque un estudio abierto no encontró beneficio de agregar minociclina (un antibiótico que actúa sobre receptores NMDA) a pacientes que no respondieron a ISRS (56), otro EADCCP mostró eficacia de combinar minociclina con fluvoxamina en el tratamiento de pacientes con TOC (57).

Por último, algunas investigaciones abiertas sugirieron que el riluzol, un modulador del glutamato, podría mejorar el TOC resistente en pacientes adultos (58) y menores de edad (59); sin embargo, los resultados de posteriores estudios controlados con placebo son dudosos en adultos (60) y negativos en niños (61).

Anti-inflamatorios

Dos EADCCP indican utilidad de celecoxib para el tratamiento del TOC al ser combinado con fluoxetina (62) y con fluvoxamina (63).

Opiáceos

Un EADCCP indica que una dosis semanal de morfina oral reduce los síntomas en pacientes con TOC resistente (64). Además, se ha reportado el caso de una paciente que mejoró sus síntomas obsesivocompulsivos en 24 horas con el uso de tramadol (65), un agonista opioide débil e inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (66).

Por el contrario, la adición del antagonista opioide naltrexona no demostró eficacia para disminuir síntomas obsesivo-compulsivos en pacientes que no habían respondido a ISRS o clomipramina en un pequeño estudio controlado con placebo (67).

Aumento de función colinérgica

En una serie de casos, agregar donepezilo, un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, mejoró a los pacientes con TOC resistente (68). Asimismo, se han reportado algunos casos de TOC que mejoraron con nicotina administrada por vía transdérmica o como goma de mascar (69,70).

Disminución de la actividad androgénica

Se ha reportado que pacientes con TOC se han beneficiado con acetato de ciproterona (un antiandrógeno) (71,72). Asimismo, la triptorelina, un análogo de la GnRH que tiene como efecto la disminución de los andrógenos, ha mostrado producir mejoría de pacientes con TOC resistente según un estudio abierto (73) y un reporte de caso (74).

En la tabla 1 se presenta una lista de los medicamentos que se vienen estudiando para el tratamiento del TOC ordenados según el nivel de evidencia de eficacia. Es necesario tener en cuenta que aunque algunos medicamentos tengan sustento en cuanto a su eficacia podrían tener inconvenientes que no harían muy práctica su indicación, como el potencial de abuso de la morfina (3) y el tramadol (75), y el efecto alucinógeno de la psilocibina. De acuerdo a lo descrito anteriormente, existe actualmente una gran variedad de fármacos que se están investigando y se espera que en el futuro podamos contar con más opciones que permitan lograr mejores resultados en el manejo de los pacientes con TOC.

 

 

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Conflictos de interés: El autor declara no tener conflictos de interés.

Correspondencia:

Johann M. Vega-Dienstmaier

Correo eletrónico: johann.vega.d@upch.pe  /johannvega@yahoo.com

Recibido: 21/11/2016

Aceptado: 20/12/2016