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Revista de Neuro-Psiquiatría
versión impresa ISSN 0034-8597
Rev Neuropsiquiatr vol.80 no.4 Lima oct./dic. 2017
http://dx.doi.org/https://doi.org/10.20453/rnp.v80i4.3237
ARTÍCULO DE REVISIÓN
¿Son los signos neurológicos blandos relevantes en la esquizofrenia? Una revisión de la evidencia actual.
Are soft neurological signs relevant in schizophrenia? A review of current evidence.
Jeff Huarcaya-Victoria 1,2,a
1 Facultad de Medicina de San Fernando, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
2 Departamento de Psiquiatría, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Lima, Perú.
a Médico residente de Psiquiatría.
RESUMEN
La esquizofrenia es un trastorno que incluye múltiples signos y síntomas en diferentes áreas (positiva, negativa, afectiva, motora, cognitiva, entre otras). De ellas, la dimensión motora ha adquirido notable importancia durante las últimas décadas. En tal contexto, los llamados signos neurológicos blandos (NSS) son de especial interés como posible expresión endofenotípica de la esquizofrenia, debido a su alta prevalencia en pacientes con este trastorno, y en sus familiares de primer grado. Estas alteraciones neurológicas están asociadas con síntomas negativos y de desorganización conductual, así como con deterioro neurocognitivo y pobre rendimiento funcional. Además, los NSS permitirían diferenciar distintos subgrupos de pacientes esquizofrénicos, con requerimientos específicos en cuanto a tratamiento, seguimiento, rehabilitación social y neurocognitiva. Asimismo, en estudios de neuroimágenes se han puesto en evidencia una gran variedad de alteraciones estructurales y funcionales, relacionadas con la heterogeneidad de los NSS. El presente artículo es una revisión actualizada de la literatura respecto al tema, intentando presentar una visión general de los estudios más representativos.
PALABRAS CLAVE: Signos neurológicos blandos, psicosis, esquizofrenia.
SUMMARY
Schizophrenia is a disorder that includes multiple signs and symptoms in different areas or domains (positive, negative, affective, motor, cognitive, among others). From them, the motor dimension has acquired remarkable importance during the last decades. Among these motor disorders, the so-called neurological soft signs (NSS) are of particular interest, as they have been identified as possible endophenotypic expressions of schizophrenia, due to their high prevalence in patients with this disorder, and in their closest relatives. These neurological abnormalities are associated with negative symptoms and behavioral disorganization, besides neurocognitive impairment and poor functional performance. In addition, NSS would allow a differentiation between several subgroups of schizophrenic patients, with specific features regarding treatment, follow-up, social and neurocognitive rehabilitation. Likewise, neuroimaging studies have revealed a great variety of structural and functional alterations linked to the heterogeneity of NSS. This article is an updated review of the literature on the topic in an attempt to provide a general perspective of the most representative studies.
KEYWORDS: Soft neurological signs, psychosis, schizophrenia.
INTRODUCCIÓN
La esquizofrenia presenta múltiples signos y síntomas psicopatológicos, mostrando una extraordinaria variabilidad interindividual y temporal (1). Durante las últimas décadas, se ha producido un incremento de los estudios neuroanatómicos, neuroimagenológicos, neurofisiológicos y neuropsicológicos que buscan los correlatos estructurales, funcionales, cognitivos y clínicos de un daño cerebral con el fin de hallar la etiopatofisiología de la esquizofrenia, asumiendo que es una sola (2). Sin embargo, existen limitaciones importantes, ya que algunos de los signos y síntomas reportados por autores clásicos (p. ej. Kraepelin, Bleuler o Leonhard) no se registran en los criterios modernos para el diagnóstico de la esquizofrenia (DSM-5, CIE-10), lo que limita tanto las evaluaciones clínicas como los estudios de investigación, que inciden más sobre los síntomas que sobre los signos, en perjuicio del estudio de las manifestaciones motoras (3). El escaso interés por estas manifestaciones en la esquizofrenia y en otros trastornos psiquiátricos se mantuvo hasta casi finales del siglo XX, en parte debido a la percepción de que eran causadas mayoritariamente por los fármacos antipsicóticos (4).
En cuanto se comenzó a estudiarla fisiopatología de estos trastornos motores, las alteraciones neurológicas comenzaron a ser entendidas como una expresión de la neurobiología de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos relacionados con ella, produciéndose un incremento de la investigación (4). Actualmente, existe una creciente literatura clínica y neurocientífica que sugiere que los signos motores están intrínsecamente ligados a los trastornos del espectro esquizofrénico, yendo más allá de los efectos perjudiciales del tratamiento antipsicótico (5); por tanto, es necesario investigar estos signos motores por los motivos siguientes: 1) comprobar directamente la asociación entre el comportamiento y la función cerebral en los trastornos esquizofrénicos (6); 2) comprender el neurodesarrollo en la esquizofrenia, y 3) lograr nuevos objetivos terapéuticos o tratamientos farmacológicos con menos efectos secundarios motores (7).
Desde una perspectiva clínica, las alteraciones motoras primarias en la esquizofrenia se pueden dividir en dos grandes grupos: 1) cuantitativas: enlentecimiento psicomotor, bradicinesia, acinesia y reducción de la actividad física, y 2) cualitativas: signos neurológicos blandos (neurological soft signs, NSS), movimientos anormales involuntarios (abnormal involuntary movements, AIMs), y fenómenos catatónicos (5), que pueden comprenderse como un continuo.Los NSS son anomalías neurológicas menores, objetivas y sutiles que han sido provisionalmente clasificadas en las siguientes dimensiones: 1) coordinación motora, 2) secuenciación de actos motores complejos, 3) función integrativa sensorial, y 4) reflejos primitivos (8). Cada dimensión cuenta con una localización cerebral putativa y signos neurológicos individuales (Tabla 1). Desde el punto de vista neurológico, el término NSS parece ser engañoso, ya que los déficits neurológicos son sutiles, aunque no insignificantes ni indicativos de una enfermedad inofensiva (9). Se ha documentado una alta prevalencia de NSS entre diversos grupos de pacientes con esquizofrenia: 1) 78-97% en pacientes con primer episodio nunca antes medicados, 2) 48-100% en pacientes con primer episodio medicados,3) 23% en pacientes crónicos nunca antes medicados, y 4) 39-98% en pacientes crónicamente medicados (10, 11). Existen otros estudios donde se demuestra una mayor prevalencia de los NSS en los familiares directos de los pacientes con esquizofrenia u otras psicosis relacionadas con respecto a la población general (12-14).
¿Son los signos neurológicos blandos relevantes en la esquizofrenia? Para responder esta pregunta se realizó una revisión selectiva actualizada de la literatura respecto a los NSS, la cual proporcionará una visión general de los estudios más representativos. La búsqueda bibliográfica se realizó en el motor de búsqueda PubMed, introduciendo los términos: (neurological soft signs)AND (schizophrenia OR psychosis). Se revisaron artículos escritos en inglés y publicados en revistas con revisión por pares. La búsqueda bibliográfica se limitó a los artículos publicados de enero de 2010 a febrero de 2017. Los artículos de años anteriores han sido ocasionalmente citados, cuando fueron relevantes para la discusión.
Medición
Entre las diversas escalas y medidas disponibles de valoración de los NSS, la más descrita y ampliamente empleada es la Neurological Evaluation Scale (NES), siendo sus propiedades psicométricas óptimas (15,16). La NES incluye 26 ítems discretos, de los cuales 14 se evalúan por separado en el hemicuerpo derecho e izquierdo. Estos ítems se agrupan en tres subescalas establecidas a priori, basadas en diversas consideraciones conceptuales y neuroanatómicas (16): 1) coordinación motora, 2) secuenciación de actos motores complejos, y 3) funciones de integración sensorial. La presencia de tres o más signos neurológicos en la NES, o en menor medida, una puntuación total de 3 o más parecerían ser valores adecuados para establecer el umbral de “normalidad” para los pacientes que sufren de psicosis (17). Para una revisión más detallada del análisis factorial de la NES, se sugiere revisar el trabajo de Sewell et al. (18). Debe considerarse que la NES fue diseñada para evaluar a adultos diagnosticados con esquizofrenia y, por lo tanto, puede carecer de sensibilidad para la evaluación de poblaciones más jóvenes, en quienes el desarrollo motor neurológico está aún en curso (19). Se requieren estudios longitudinales o amplios en rango de edad que permitan evaluar los efectos de la edad y el desarrollo neurológico sobre la expresión de los NSS.
Recientemente, Ojagbemi et al. han propuesto la versión abreviada de la NES.Esto es especialmente útil para el examen rápido de los NSS en entornos clínicos saturados como en el ámbito peruano, mejorando la utilidad clínica de la NES. Además, han demostrado una adecuada confiabilidad interevaluador (20,21).Otros instrumentos utilizados son: Condensed Neurological Examination (CNE), Modified Quantified Neurological Scale, Woods Scale¸ Rossi Scale, Heidelberg Scale, Cambridge Neurological Inventory (CNI). Para una revisión más detallada de estas escalas y sus propiedades psicométricas, se sugiere revisar el trabajo de Bombin et al.,(16).
Factores asociados a los NSS
Existe evidencia teórica fiable respecto a la relación entre los NSS y las variables de enfermedad en la esquizofrenia. Ciertos estudios examinaron la asociación entre los NSS y factores de riesgo; sin embargo, éstos se realizaron en pacientes crónicos medicados, lo cual podría constituir un gran factor de confusión (8). Frente a esta limitación metodológica, Peralta et al.llevaron a cabo un estudio en 177 pacientes con primer episodio de esquizofrenia y sin tratamiento, del cual se evidenció que la carga familiar para la esquizofrenia, el retraso del neurodesarrollo, el funcionamiento premórbido deteriorado y las complicaciones obstétricas parecen contribuir de forma independiente a los factores de disfunción neurológica; además, cada dimensión de los NSS se correlaciona con diferentes predictores (tabla 1) (8). En otro estudio, con una muestra menor (n=63) solo de pacientes varones crónicos medicados, se encontró que los NSS y las complicaciones obstétricas muestran una alta incidencia en los pacientes esquizofrénicos varones, y que el grupo de pacientes con historia de complicación obstétrica exhibe mayores NSS, específicamente en la NES total y la dimensión de secuenciación de actos motores complejos (22). Solo un estudio no halló diferencias significativas en los valores de NSS entre pacientes esquizofrénicos con complicaciones obstétricas o sin ellas (23). Se destaca que en este último estudio la muestra fue incluso menor (n=46); además, no se controlaron variables sujetas a confusión, como el tratamiento antipsicótico (23). Asimismo, se ha postulado que el estrés oxidativo juega un papel importante en la determinación de los NSS en esquizofrenia. La asociación entre una baja actividad de la superóxido dismutasa, como marcador de estrés oxidativo, y niveles elevados de NSS, especialmente de signos motores en pacientes con esquizofrenia, sugiere un proceso patológico común de estas anomalías (24).NSS, psicopatología y personalidad.
Al asumir que algún tipo de daño cerebral es responsable de las manifestaciones clínicas y funcionales de la esquizofrenia, así como de los NSS, se asume también una asociación entre la psicopatología y el funcionamiento neurológico (2).
Síntomas negativos
Los síntomas negativos constituyen una dimensión de la esquizofrenia. Consisten en la pérdida de experiencia afectiva y expresión, así como síntomas asociados con alteración de la volición, como apatía, abulia y anhedonia (11). Estos síntomas parecen conservar importante información genético-familiar, al margen de las categorías diagnósticas, y muestran una apariencia más “orgánica” (2,25). Muchos estudios reportan una asociación entre la presencia de síntomas negativos y NSS (2, 26-35). Al respecto, Chan et al., señalaron que los pacientes con síntomas negativos prominentes mostraron peor coordinación motora y una puntuación total de NSS elevada en comparación con pacientes sin síntomas negativos prominentes (35). Además, a pesar de la mejoría general en los NSS, los pacientes con síntomas negativos aún mostraban una coordinación motora más pobre y niveles más altos de NSS frente a los pacientes sin síntomas negativos prominentes (35). Existe un estudio en el cual no se halló correlación entre los síntomas negativos y los NSS; sin embargo, es importante mencionar que la muestra en este estudio fue poco significativa (n=30) (36).
Síntomas positivos
La evidencia actual muestra que existe una pobre asociación entre los NSS y los síntomas positivos (27,29,30). En un estudio se encontró que los síntomas positivos tienden a disminuir durante la evolución de la esquizofrenia, situación que no ocurre con los síntomas negativos y los NSS, por lo que los síntomas positivos representarían marcadores de estado, mientras que los síntomas negativos y los NSS serían marcadores de rasgo (37).
Desorganización conductual
La desorganización conductual, entendida como una conducta rara, excéntrica o fantástica, al igual que los síntomas negativos, parecen conservar importante información genético-familiar (25). En diversos estudios, se evidenció que los síntomas de desorganización conductual se han asociado al valor total de la NES y a todas sus dimensiones, mientras que en otros, solo a la secuenciación de actos motores complejos e integración sensorial (2,26,28,33).
Insight
De acuerdo con la evidencia científica, solo existe un estudio sobre la posible correlación entre los NSS y el insight en una muestra de 241 pacientes con primer episodio psicótico (38). La asociación entre los NSS y el insight fue débil y, después de controlar las variables de los síntomas, la mayoría de las asociaciones se perdieron, por lo tanto, este estudio no proporciona evidencias de un vínculo directo entre la disfunción neurológica y el insight (38).
NSS y personalidad
Los pacientes con esquizofrenia y sus familiares no psicóticos muestran un perfil único de temperamento y carácter, que se correlaciona con los niveles de los NSS: 1) Temperamento: los puntajes totales de los NSS se correlacionan positivamente con la evitación de daño, mientras que una correlación negativa se da entre los NSS totales y la búsqueda de novedades y persistencia, 2) Carácter: los puntajes totales de los NSS se correlacionan negativamente con la autodirección y cooperación (12).
Los últimos estudios continúan reportando una asociación entre los NSS y el trastorno esquizotípico de la personalidad (39-42). Recientemente, Wang et al., hallaron que los pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad tienen mayores niveles de NSS (1,65 ± 2,38) que los controles sanos (0,77 ± 0,99), pero menos que los pacientes con esquizofrenia (4,43± 5,25) (42). Además, en los hermanos sanos de pacientes con esquizofrenia se presentaron anomalías de la coordinación motora e integración sensorial, que se correlacionan positivamente con el Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ) (40). Estos resultados muestran que los NSS están asociados con algunas dimensiones esquizotípicas en los hermanos de pacientes con esquizofrenia, lo que sugiere un probable valor en el estudio de población en alto riesgo de desarrollar psicosis (40, 41).
Estabilidad a través del curso de la enfermedad
Los niveles de los NSS disminuyen a lo largo del curso clínico de la esquizofrenia, siendo este efecto más pronunciado en pacientes con un curso de remisión frente a aquellos que no remiten (31,43). La mayor reducción de los NSS ocurre dentro de los primeros 6 meses, sin encontrarse mejorías significativas después (44).Mayoral et al., llevaron a cabo un estudio en niños y adolescentes con primer episodio psicótico, determinando que la gravedad de los NSS es mayor respecto a los controles sanos durante el primer episodio psicótico y luego de dos años (45). Con respecto a la progresión de los NSS en el seguimiento a los dos años, el grupo de control sano mostró una disminución en el dominio de integración sensorial y el valor total de la NES. Dentro del grupo de pacientes, hubo una disminución inesperada en todos los dominios, excepto en la secuenciación de actos motores complejos. Sin embargo, a pesar de esta reducción y dos años después de la evaluación inicial, los pacientes todavía presentaban una tasa más alta de NSS (45).Desde una perspectiva clínica, la disminución de los NSS, junto con la estabilización clínica, podría ser utilizada para monitorizar la progresión del trastorno o identificar a sujetos con un riesgo incrementado para desarrollar esquizofrenia, en general, y una evolución más crónica con un curso poco favorable, en particular (43).
NSS como predictores de resultado clínico
La alta prevalencia de NSS en pacientes con primer episodio psicótico comparado con sujetos normales (35,45,46), además del hecho de que a pesar de la disminución de los NSS en la evolución pacientes con esquizofrenia, estos todavía presenten una tasa más alta de NSS, evidencian que estas psicosis funcionales están asociadas a una alteración del neurodesarrollo (36). Por lo tanto, los trastornos del espectro esquizofrénico se caracterizarían por anomalías del desarrollo en el sistema nervioso central, pudiendo ser los NSS factores no específicos de vulnerabilidad y predictores del resultado clínico en muchos síndromes psiquiátricos, en general, y en individuos con alto riesgo de desarrollar psicosis, en particular, posteriormente influenciados por una gran variedad de componentes genéticos y ambientales (42,47).
En ciertos estudios se observó que los individuos con alto riesgo de desarrollar psicosis y sus familiares de primer grado mostraron más signos de deterioro neurológico en contraste con jóvenes sanos, lo que sugiere que los NSS preceden al inicio de la psicosis y pudieran servir como marcadores de vulnerabilidad al desarrollo de psicosis (13,29,48). Asimismo, otra investigación señaló que la puntuación de la función de integración sensorial de la NES es un factor predictor clave para el desarrollo de psicosis en el seguimiento de población prodrómica (49). Petruzzelli et al., en una muestra conformada por pacientes con psicosis de inicio temprano (n=36) y controles sanos (n=36), encontraron que los NSS estaban presentes en un 46% de la muestra de pacientes, siendo significativamente mayor respecto del grupo control. Sugieren que las anomalías motrices sutiles se asocian más significativamente con la trayectoria hacia una psicosis de inicio temprano (50).
NSS, rendimiento cognitivo y predicción de resultado funcional
En diferentes estudios se encontró que altos niveles de NSS se correlacionan con un deterioro de la función cognitiva (32,34,51-53); es más, los NSS predecirían un daño en las conexiones de la red cerebral frontal- subcortical, la cual se postula que sería el substrato fisiopatológico fundamental de la disfunción cognitiva en diversos síndromes psiquiátricos (54). En un estudio reciente se encontró mayor asociación entre los NSS y el desempeño cognitivo en término de puntuaciones finales, lo que sugiere una asociación cercana entre los componentes de rasgo de los NSS y la función cognitiva (44). El déficit de la función ejecutiva en los pacientes con esquizofrenia no está asociado con un único proceso de daño neurológico durante la vida fetal, sino que correspondería a la vía final común de varios procesos (55). Otras deficiencias han sido reportadas en diferentes funciones neurocognitivas y relacionadas con las dimensiones de los NSS: 1) coordinación motora con habilidad verbal, 2) secuenciación de actos motores complejos con el lenguaje, función ejecutiva y atención, y 3) función de integración sensorial con memoria, habilidad verbal, lenguaje y función ejecutiva (52). En los pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico, la neurocognición se encuentra parcialmente correlacionada con aquellas funciones neuropsicológicas agrupadas bajo el término de cognición social, específicamente la teoría de la mente (56). En un estudio se encontró que una deficiencia en los actos motores complejos fue la única anormalidad neurológica asociada con una teoría de la mente deficitaria (56).
Cabe destacar que el rendimiento cognitivo no es el mismo en todos los pacientes con psicosis. Ochoa et al. encontraron que, de un grupo de 62 pacientes con primer episodio psicótico, mediante un análisis de conglomerados se pueden obtener tres subgrupos, cada uno de los cuales muestra un rendimiento cognitivo diferente: 1) alta contribución del neurodesarrollo, siendo este subgrupo muy asociado con un peor ajuste premórbido, más complicaciones obstétricas, más NSS y peor rendimiento cognitivo, 2) alta contribución genética, con un mejor rendimiento cognitivo que el subgrupo anterior, y 3) baja contribución del neurodesarrollo, quienes tienen el mejor rendimiento cognitivo de estos tres subgrupos (57).
La trayectoria del resultado funcional puede ser explicada por un modelo de cascada: a mayores niveles de NSS se encontraría mayor daño neurocognitivo; las habilidades neurocognitivas están significativamente relacionadas con los síntomas negativos, lo que contribuiría en última instancia al pobre resultado funcional (35,54). A su vez, mayores déficits neurológicos en la coordinación motora están asociados con síntomas psiquiátricos más severos, lo que predeciría un pobre resultado funcional (58). En esta parte, destaca el concepto de esquizofrenia deficitaria, pues los pacientes con este tipo de esquizofrenia muestran niveles elevados de NSS y un resultado funcional final peor que los pacientes con esquizofrenia no deficitaria (59). Ciertos autores postulan que los NSS tendrían un rol como marcadores tempranos de vulnerabilidad de pobre resultado funcional en diversos trastornos psiquiátricos (37,54,60), por lo que la integración de la evaluación de los NSS en los programas de tamizaje y rehabilitación puede ser beneficiosa para los pacientes con esos trastornos.
NSS y neuroimagen
La mayoría de los estudios de los NSS se han centrado en la valoración clínica; sin embargo, los hallazgos recientes de los estudios de neuroimagen estructural y funcional han mostrado que los NSS pueden estar asociados con alteraciones cerebrales específicas (61-65). Gay et al., realizaron el primer estudio de morfología cortical y NSS, mostrando que los pacientes con esquizofrenia y NSS (n=19) presentan una disminución de la sulcación cortical en comparación con pacientes con esquizofrenia y NSS no significativos (n=25)(66). Además, al realizar el análisis exploratorio regional, se reveló una correlación entre las dimensiones de los NSS y distintos surcos corticales regionales. La participación de estas regiones integradoras del cerebro es coherente con la contribución de procesos neurocognitivos complejos en los NSS, que requiere la integración de diversas áreas y sistemas cerebrales (66).
En un reciente metaanálisis, en el cual se incluyeron 6 estudios de resonancia magnética nuclear cerebral (RMNc) estructural y 15 estudios de RMNc funcional, se encontró que los NSS están asociados: 1) estructuralmente, con atrofia en el giro precentral, el cerebelo, el giro frontal inferior y el tálamo, y 2) funcionalmente, con una activación alterada en el giro frontal inferior, putamen bilateral, el cerebelo y el giro temporal superior (62). Estos hallazgos corroboran que los NSS son una manifestación de la alteración del circuito cerebelo-tálamo-prefrontal en esquizofrenia y otros trastornos psicóticos relacionados (62,67).
Otro circuito comprometido es el fronto-parietal bilateral, compuesto por las cortezas premotora y parietal superior, específicamente involucrado con la secuenciación de actos motores complejos (68,69). Durante la evolución del trastorno, estos cambios estructurales cerebrales guardarían relación con los NSS: en los pacientes en los cuales los NSS disminuyen, solo se revelan cambios localizados en el lóbulo frontal izquierdo, el cerebelo y el giro cingulado; en cambio, los pacientes que mantienen persistentemente niveles elevados de NSS muestran una reducción pronunciada de la sustancia gris del claustro sublobar, cerebelo, lóbulo frontal y el giro frontal medial (63).
NSS y tratamiento antipsicótico
Existen estudios en los cuales se determinó que la medicación antipsicótica no es un factor significativo en los puntajes de los NSS, por lo que los efectos adversos de la medicación no explicarían la presencia de NSS (70,71). Respecto a la posible influencia del tratamiento antipsicótico y la mejoría de los NSS, en una investigación se encontró que la secuenciación de actos motores muestra una estabilidad significativa, independiente del grado de respuesta al tratamiento antipsicótico (70). Cuesta et al., realizaron un estudio longitudinal con el fin de señalar el efecto de los antipsicóticos en los NSS en un grupo de pacientes con primer episodio psicótico nunca tratados previamente; los NSS mejoraron significativamente en un seguimiento de 6 meses, independientemente del tratamiento asignado; sin embargo, solo el 7,8% logró una mejoría fiable y clínicamente significativa (72). Así, aunque diversos estudios señalan la independencia de los NSS con respecto al tratamiento antipsicótico en pacientes con esquizofrenia, cabe destacar que los resultados son difíciles de interpretar y que no está claro aún el efecto que ejercen los antipsicóticos en los NSS, dados los problemas metodológicos (p. ej. pacientes con características clínicas diferentes) (71). Por otro lado, existen estudios, como el de Emsley et al., en donde se confirmó, parcialmente, que los NSS mejoran con los antipsicóticos (44).
En lo concerniente a la respuesta del tratamiento antipsicótico, un estudio mostró que los pacientes con esquizofrenia que no respondieron al tratamiento antipsicótico tenían niveles más altos de NSS (73), lo cual podría explicarse por el polimorfismo del gen que expresa el receptor de dopamina D1 (DRD1) (60). Asimismo, una capacidad de unión reducida del DRD1 en la corteza prefrontal puede disparar una cascada de eventos: NSS, daños neurocognitivos y mayores niveles de síntomas negativos, para concluir en una resistencia antipsicótica, lo que empeoraría el resultado funcional final de estos pacientes (60).
NSS como endofenotipo
Un endofenotipo puede definirse como una construcción interna no observable a simple vista, que podría explicar la relación entre los síntomas clínicos y síndromes, por un lado, y los genes putativos, por el otro, a través de una cadena causal (74). Los potenciales endofenotipos deben cumplir una serie de criterios: 1) Asociarse con la enfermedad en la población, 2) Ser hereditarios, 3) Ser independientes del estado (manifestarse en un individuo estando la enfermedad activa o no), 4) Co-segregarse de la enfermedad dentro de las familias, y 5) Encontrarse en los miembros no afectados de la familia en una tasa mayor que en la población general (75).
Respecto al criterio de asociación con la enfermedad en la población, se ha identificado la alta prevalencia de los NSS en pacientes con esquizofrenia, en contraste con la población general (10,11). Además, la distribución de los NSS en los familiares de primer grado sanos de los pacientes también es elevada cuando la comparamos con personas control sanas (12-14,44,76). Un metaanálisis reciente demostró que los parientes de primer grado sanos menores de 21 años de pacientes con esquizofrenia tienen habilidades motoras más pobres que otros jóvenes de familias no afectadas, lo que sugiere que los déficits motores durante el desarrollo pueden representar un potencial endofenotipo para la esquizofrenia (19).
Respecto al criterio de heredabilidad de los NSS, un estudio actual muestra una heredabilidad moderada pero significativa según la versión abreviada de la CNI, especialmente en la dimensión de coordinación motora, por lo que se sugiere que los NSS podrían ser heredables y, por lo tanto, un endofenotipo potencialmente informativo (77). Estudios anteriores corroboran la heredabilidad de los NSS (76).
Respecto al criterio de independencia del estado, existía la interrogante de si los NSS estaban más relacionados con marcadores de estado o de rasgo a lo largo del trastorno esquizofrénico (76). Sin embargo, un estudio último permitiría resolver esta duda. Emsley et al., llevaron a cabo un estudio longitudinal en pacientes con un primer episodio de trastorno del espectro esquizofrénico nunca antes tratados (n=126), encontrando que las asociaciones entre NSS, psicopatología y funcionamiento fueron mayores en las puntuaciones finales de la NES (marcador de rasgo) que las puntuaciones de cambio (marcador de estado) a lo largo del curso evolutivo del trastorno (44).
Otro hallazgo que apoya la teoría de los NSS como endofenotipo para la esquizofrenia es que estas anormalidades neurológicas podrían no solo son sensibles, sino también específicas para la distinción de individuos a lo largo del continuo de psicosis en general respecto a los individuos sanos (45,46). Se requieren más estudios en los que se compare con otros trastornos mentales para poder confirmar esta probable especificidad en la esquizofrenia. Los NSS podrían ser, además, un buen candidato de endofenotipo en pacientes con esquizofrenia deficitaria; sin embargo, se requieren estudios multicéntricos con grandes muestras para aclarar esta hipótesis (59,78). Finalmente, se ha señalado que existen aún criterios que no se cumplen para considerar a los NSS como endofenotipos útiles en esquizofrenia, por lo que algunos autores han propuesto el concepto de “endofenotipo compuesto” como una forma de combinar los NSS con otros marcadores de neurodesarrollo alterado (p. ej. deficiencias neuropsicológicas, anomalías físicas menores y deficiencia en el reconocimiento emocional) (33,79).
NSS en otros trastornos psiquiátricos y su relación con la esquizofrenia
Síndrome de Asperger
Mayoral et al., realizaron el primer estudio que comparaba la severidad de los NSS entre pacientes con síndrome de Asperger (n=29), pacientes con primer episodio psicótico (n=30) y controles sanos (n=30), encontrando que los NSS eran más prevalentes en el síndrome de Asperger que en los controles sanos; además, no se encontraron diferencias significativas en el puntaje total del NES en los pacientes con síndrome de Asperger y los pacientes con primer episodio psicótico (80). Recientemente, Hirjak et al., realizaron un estudio con el propósito de evaluar y comparar los niveles de NSS en pacientes con esquizofrenia y síndrome de Asperger, de donde se desprenden dos hallazgos principales: 1) Los pacientes con esquizofrenia mostraron puntajes de NSS significativamente más elevados en la subescala de coordinación motora cuando se compararon con pacientes con síndrome de Asperger, y 2) Los pacientes con esquizofrenia podrían distinguirse de aquellos con síndrome de Asperger solo en la subescala de coordinación motora (81). Estos resultados discordantes respecto a la posible especificidad de los NSS pudieran deberse a diferencias en variables demográficas en los participantes de ambos estudios, por lo que se necesitan estudios longitudinales con muestras más amplias.En los estudios de neuroimagen se observó que, aunque los pacientes con síndrome de Asperger muestran un LGI reducido en las áreas fronto- temporales, estos patrones atróficos no se asocian con los NSS (71). Niveles altos de NSS en estos pacientes se asocian con un mayor grosor cortical en las regiones fronto-temporales, lo cual posiblemente refleje un mecanismo compensatorio con el fin de mantener una adecuada función sensoriomotora y del lenguaje, quizá debido al patrón atrófico mencionado (71).
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
Los NSS ayudarían a diferenciar entre los pacientes con esquizofrenia en los que se asocia un TOC y aquellos con esquizofrenia pura, en términos de localización y gravedad, especialmente en la dimensión de secuenciación de actos motores complejos, coordinación motora e integración sensorial (grafestesia), ya que los pacientes con un patrón “esquizo-obsesivo” muestran mayores niveles de estas dimensiones de los NSS (82-85). Asimismo, los NSS podrían tener un valor de endofenotipo en la investigación de mecanismos etiológicos específicos subyacentes al grupo “esquizo-obsesivo” de las esquizofrenias (82, 83).Al comparar los NSS en pacientes con TOC y población sana, se hallan resultados discordantes. Tripathi et al., llevaron a cabo un estudio en la India con una muestra de 135 personas (45 pacientes con esquizofrenia, 45 pacientes con TOC y 45 controles sanos), en el cual se encontró que los NSS fueron más severos en los pacientes con esquizofrenia que en aquellos con TOC; además, no se observaron diferencias en los NSS cuando se compararon pacientes con TOC frente a controles sanos (86). Estos resultados, junto con los de otros estudios, no apoyan la hipótesis de que los NSS indiquen anomalías del neurodesarrollo cerebral asociadas al TOC, pudiendo ser específico para la esquizofrenia (86, 87). Sin embargo, en un estudio con una muestra más grande de población china (100 pacientes con TOC y 101 controles sanos) y mejor control de variables de confusión, se encontró que los pacientes con TOC mostraron puntuaciones significativamente más altas en la coordinación motora y el total de NSS que los controles sanos (88). Por lo tanto, se requieren estudios con muestras mayores de población y mejor control de variables de confusión (p. ej. muestra de pacientes nunca antes medicados) para validar cualquiera de los resultados citados.
Trastorno afectivo bipolar
Ciertos estudios reportan una mayor prevalencia y puntuaciones de los NSS en pacientes bipolares que en grupos de control. De igual manera, los NSS fueron más frecuentes en hermanos sanos de dichos pacientes en comparación con los controles. Estos resultados sugieren que estas anormalidades neurológicas son marcadores de vulnerabilidad del trastorno afectivo bipolar (89). En cuanto a la utilidad de los NSS para diferenciar a los pacientes con trastorno afectivo bipolar de los que padecen esquizofrenia, existe información contradictoria. Según un estudio, existe un mayor deterioro neurológico en pacientes esquizofrénicos en comparación con pacientes bipolares y controles sanos; por tanto, la NES permitiría diferenciar a dichos grupos de pacientes (28). Sin embargo, otro estudio indicó que los NSS no pueden diferenciar la esquizofrenia del trastorno afectivo bipolar (90).
CONCLUSIONES
Los NSS son un hallazgo frecuente en los trastornos psicóticos, en general, y en el espectro esquizofrénico, en particular. Actualmente reciben notable interés de la comunidad científica, puesto que se les ha postulado como un posible endofenotipo para la esquizofrenia. Existe relevante evidencia sobre la correlación entre los NSS y los síntomas negativos, desorganización conductual, deterioro neurocognitivo y pobre resultado funcional en los pacientes con esquizofrenia. Los estudios de neuroimagen muestran una gran variedad de alteraciones estructurales y funcionales, lo cual podríacorroborar la hipótesis de que los NSS reflejan tanto una disfunción cerebral generalizada como disfunciones localizadas específicas para algunos signos neurológicos particulares. La evaluación de los NSS puede ser obtenida de forma rápida, confiable y económica, aspectos importantes especialmente en el contexto peruano, donde los recursos para pruebas más elaboradas de estudios bioquímicos o de neuroimagen son limitados. La investigación clínica de los NSS en los trastornos del espectro esquizofrénico puede contribuir en la definición de un subconjunto específico de pacientes (p. ej. esquizofrenia refractaria al tratamiento) con un curso distinto de enfermedad y requisitos específicos en cuanto al tratamiento, seguimiento, rehabilitación social y neurocognitiva. Sin embargo, debemos tener presente que los estudios hechos en otros trastornos mentales muestran resultados bastante contradictorios, por lo que de momento no podemos hablar de especificidad de los NSS para las psicosis, en general, y la esquizofrenia, en particular.
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Correspondencia:
Jeff David Huarcaya Victoria
Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - Departamento de Psiquiatría
Av. Grau 800. Cercado de Lima, Perú. Teléfono: 511324-2983 / 511324-2980
Correo electrónico: jeff.huarcaya@unmsm.edu.pe
Recibido: 18/04/2017
Aceptado: 09/12/2017