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INTRODUCCIÓN
Desde su identificación en diciembre del 2019 en la ciudad de Wuhan de la República Popular China hasta el 09 de marzo del 2021, la pandemia por la enfermedad causada por coronavirus 2019 (COVID-19) ha cobrado más de 2,5 millones de vidas e infectado a más de 116 millones de personas a nivel mundial 1. Conforme se ha ido conociendo más acerca de esta enfermedad, se han constatado las múltiples manifestaciones de esta, así como la amplia gama de sistemas afectados. Las manifestaciones respiratorias se encuentran bien documentadas. Adicionalmente, un creciente número de estudios están reportando las complicaciones de la COVID-19 a nivel del sistema nervioso central (SNC) 2. Esto nos da indicios de la capacidad neurotrópica del SARS-CoV-2 así como las posibles secuelas neurológicas y psiquiátricas que puede dejar a largo plazo 3.
Como antecedentes directos tenemos las epidemias de los coronavirus MERS-CoV y SARS-CoV. A pesar de no haber muchas investigaciones al respecto 4, se encontraron hallazgos anormales en el tronco encefálico y tálamo en las autopsias de pacientes infectados con MERS-CoV 5, de igual forma un estudio retrospectivo indicó que el 17,4% de los infectados presentaban síntomas neurológicos 6. Por otra parte, en cerebros post mortem de infectados con SARS-CoV encontraron partículas virales y alteraciones histopatológicas tanto en neuronas como en células gliales 7,8, además de reportarse alteraciones neurológicas 9 y psiquiátricas 10, a largo plazo entre los sobrevivientes. Teniendo en cuenta las similitudes genómicas y fisiopatológicas del SARS-CoV-2 con el SARS-CoV, se espera que las rutas neuroinvasivas sean similares 11.
El SARS-CoV-2, al igual que el resto de coronavirus, es un virus de ARN monocatenario positivo con envoltura 12. Su mecanismo de invasión a la célula huésped dependerá del cebado de la glicoproteína espiga (S) por la proteína de serina transmembrana tipo II (TMPRSS2), y su unión al receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ECAII) 13. Siendo así posibles blancos terapéuticos 14-16. Una vez invadida la célula hospedera puede llegar a causar un cuadro severo caracterizado por insuficiencia respiratoria, sepsis, falla multiorgánica e inflamación sistémica.
Se ha planeado que la expresión de la ECAII por parte del sistema nervioso, sería una posible ruta de entrada del SARS-CoV-2 (4, 17-18). A pesar que la mayoría de signos y síntomas neurológicos son considerados leves 19, han sido reportadas complicaciones mayores como encefalitis o síndrome de Guillan-Barre por inmunocomplejos posiblemente. Asimismo, desde el ámbito psiquiátrico han sido reportados desde trastornos depresivos y ansiosos, hasta episodios psicóticos, delirium y trastorno de estrés postraumático (TEPT) en pacientes infectados 20. Dichas manifestaciones, serán más prevalentes y graves en pacientes con infección severa. Además, se reconoce la importancia de los antecedentes personales, interacciones psicosociales, inflamatorias, inmunológicas, farmacológicas como intervinientes en la infección de SARS-CoV-2 21.
En la presente revisión abordaremos las principales rutas propuestas de invasión por parte del SARS-CoV-2 al sistema nervioso, específicamente al sistema nervioso central.
Búsqueda y selección de artículos
Para la elaboración de esta revisión se siguieron los lineamientos de la guía PRISMA Statement 22. Se realizó una revisión narrativa, a partir de una búsqueda en PubMed de todos los artículos desde el 11 de agosto del 2003 hasta el 28 de agosto de 2020. Se emplearon los términos: (brain OR neuroinvasive OR neurotropic OR nervous system) AND (SARS-CoV-2 OR COVID-19 OR MERS-CoV OR SARS-CoV OR coronavirus). Se incluyeron los artículos que contenían información relacionada a los mecanismos de neuroinvasión del SARS-CoV-2, MERS-CoV y SARS-CoV escritos en idioma inglés o español. Se revisaron los títulos y resúmenes de los artículos seleccionados.
De los 1871 artículos encontrados se descartaron 1823 por no cumplir con los criterios de selección. Luego se excluyeron 4 23-26 artículos debido a falta de acceso. Finalmente, se incluyeron 43 artículos (2-21, 27-49) (Figura 1).
Mecanismos propuestos para la infección del SARS-cov-2 al SNC
Dada la evidencia disponible, los principales postulados sobre el mecanismo de infección del SARS-CoV-2 en el cerebro son los siguientes:
Ruta transneuronal
La evidencia actual sugiere que el SARS-CoV-2, invade los nervios periféricos y se disemina vía retrógrada a través de los axones y espacios sinápticos entre las neuronas, de esa manera invade el SNC, y por ende, al cerebro 4. Se ha constatado que diversos coronavirus así como el herpes simplex utilizan el transporte axonal retrógrado para infectar el soma neuronal 27, ello representa una ventaja dado que una vez dentro de las neuronas escapan significativamente de la “vigilancia inmunológica”, que será afectada sobretodo en pacientes con leucopenia severa o inmunosuprimidos 11, esto podría explicar por qué los pacientes que presentan los síntomas neuropsiquiátricos más graves son aquellos críticamente enfermos 28. Además en autopsias se han encontrado partículas virales dentro de vesículas dilatadas en neuronas del lóbulo frontal de pacientes con la COVID-19 28.
Durante el avance de la COVID-19, diversos estudios han reportado trastornos del gusto y olfato como signos de infección inicial por SARS-CoV-2 29, así como los principales síntomas neurológicos 19. Un estudio llevado a cabo en Italia reportó que la disfunción quimio-sensorial estaba presente en el 19.4% de los pacientes con COVID-19 31, mientras un estudio multicéntrico realizado en 12 hospitales europeos determinó que la prevalencia de disfunciones gustativas y olfativas en pacientes con síntomas de moderado-severos, fue del 85.6% y 88% respectivamente 19.
La explicación más plausible a este fenómeno, es la entrada del virus al SNC vía axonal retrógrada del nervio olfatorio. Modelos animales han demostrado grandes concentraciones de ECAII y TMPRSS2 en células no neuronales del epitelio olfatorio, específicamente en las células sustentaculares, pero en cantidades reducidas en las neuronas receptoras olfativas 32. También se ha demostrado un aumento de la expresión de ECAII y TMPRSS2 con la edad, siendo una explicación al porque los pacientes de mayor edad son más susceptibles a infectarse de SARS-CoV-2. Estos hallazgos sugieren que el epitelio olfatorio será una puerta de entrada del SARS-CoV-2, y fruto de la necrosis e inflamación del tejido se ocasionarán los trastornos gustativos y olfativos como la ageusia y anosmia. Posteriormente dependiendo de la vulnerabilidad individual del paciente, infectará al nervio olfatorio, y por vía retrógrada llegará al bulbo olfatorio para de ahí diseminarse al SNC (4, 33). Este mecanismo de infección se ve respaldado por un estudio prospectivo con 69 pacientes recuperados de la COVID-19, en los cuales se evidenció una hipertrofia en la corteza olfatoria primaria fruto de una neurogénesis posterior a la infección viral (demostrando que hubo muerte neuronal por la infección del SARS-CoV-2) 2.
Además, se ha reportado infección al bulbo raquídeo por el SARS-CoV-2. Se sostiene que el virus ingresaría por medio de los quimiorreceptores y mecanoreceptores presentes en los pulmones o el nervio neumogástrico (véase ruta digestiva). Mediante vía retrógrada infectará al centro cardiorrespiratorio acrecentando la falla respiratoria, y, por ende, la mortalidad de los pacientes con COVID-19 (11, 34). Sin embargo, esta hipótesis aún es discutida dado que el cuadro no coincide con las características propias de una insuficiencia respiratoria de origen neurológico 35.
Igualmente, un estudio de casos reportó el desarrollo de neuropatía trigeminal de una paciente coinfectada con el virus del herpes zóster y SARS-CoV-2, planteando la posibilidad de la infección del nervio trigémino fruto de un sinergismo como posible ruta del SARS-CoV-2 para diseminarse al SNC. Sin embargo, se necesitan hacer más estudios para poder determinar la relación causal 36.
Ruta hematógena/linfática
Durante la epidemia del SARS-CoV, se determinó que tanto los leucocitos (granulocitos, linfocitos y monocitos) como las células endoteliales expresaban el receptor ECAII 37. Autopsias hechas a pacientes afectados por la COVID-19 han demostrado la presencia de partículas virales tanto en las células endoteliales como en las neuronas del lóbulo frontal adyacentes a esta 29. De igual forma la leucopenia, tormenta de citoquinas y coagulopatías, que pueden desarrollar los pacientes críticamente enfermos, apoyan que la hipótesis de que el SARS-CoV-2 puede infectar a los leucocitos 38.
Se han postulados dos posibles mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 puede atravesar la barrera hemato-encefálica (BHE) y así infectar al SNC:
1) Dada la capacidad del virus de dañar el tejido endotelial del sitio de infección primario, ya sean los alvéolos o el intestino, además de incrementar la permeabilidad vascular junto con la desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e inflamación, podrá acceder tanto al torrente sanguíneo como linfático (a través de los ganglios pulmonares y traqueales como se encontró en autopsias de pacientes con SARS-CoV) 39, y de ahí diseminarse a otros órganos expresores de ECAII como el corazón, riñón, hígado o cerebro 33. Una vez que el virus llegue a la BHE, infectará a las células endoteliales que la componen para migrar por mecanismos de endocitosis o exocitosis a las neuronas y glías adyacentes para comenzar su ciclo de replicación degenerando en daño e inflamación dentro del SNC, de una manera similar al que realizan los Arbovirus para cruzar la BHE e ingresar al SNC (4, 40, 41).
2) El segundo mecanismo es pasar la BHE por medio de leucocitos, células dendríticas y macrófagos infectados, este mecanismo es similar al que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) utiliza para ingresar al SNC y causar complicaciones neurológicas como la encefalitis 42. Se le conoce como el “mecanismo Caballo de Troya”, dado que “burlará” a la selectividad de la BHE al pasar dentro de una célula del sistema inmune de forma similar al que herpes simplex hace con las neuronas 4. Otra ventaja al igual que el SARS-CoV, es que le permitirá al virus mediar en la comunicación inmunitaria, disminuyendo la expresión de citoquinas como el IFN-αβ pero aumentando la expresión de citoquinas pro infamatorias como la IL-6 o TNF acrecentando la tormenta de citoquinas 43. Además, este mecanismo se encuentra respaldado por el aumento de la permeabilidad en la BHE y con ello una reducción de su selectividad debido a la inflamación sistémica y edema 33.
Ruta digestiva
El sistema digestivo, al igual que los pulmones y cerebro, expresa el receptor ECAII (11), por ende, es un blanco de infección y replicación del SARS-CoV-2. En un estudio se han aislado partículas virales en heces de pacientes con COVID-19 defendiendo la posible ruta de transmisión fecal-oral 44. Un estudio retrospectivo realizado en 651 pacientes chinos con COVID-19 determinó que el 11,4% presentaron síntomas gastrointestinales 45, mientras un estudio observacional realizado en Perú, determinó que el 4,35% de los pacientes presentaron vómito y diarrea 46. Los síntomas más reportados han sido vómitos y diarrea, mientras el órgano digestivo más afectado ha sido el intestino. Sin embargo, en pacientes severos también se han reportado patologías como la gastroenteritis viral, hemorragias digestivas bajas y disfunción hepática (47, 48).
Al igual que los enterovirus, que iniciarán su proceso patogénico mediante la infección y replicación dentro de las células del epitelio intestinal, se hipotetiza que el SARS-CoV-2 interactuará con los receptores ECAII del epitelio e ingresará al organismo. La infección y replicación viral en el intestino, ocasionará necrosis celular, inflamación y disbiosis que resultarán en una disrupción de la barrera intestinal, que se ha visto comprobado con el aumento de la caliprotectina fecal y disminución de la expresión de ZO-1, ocludina y claudina 3, y la presencia de ARN de SARS-CoV-2 a nivel fecal (11, 49). Con a la barrera intestinal comprometida, el virus pasará directamente a la circulación sanguínea o linfática llegando al cerebro como se ha explicado en la ruta hematógena/linfática anteriormente. Además, se ha propuesto que el virus puede infectar de forma directa las terminaciones nerviosas y llegar vía retrógrada axonal al nervio neumogástrico, por medio del cual podrá comprometer estructuras como el núcleo del tracto solitario o tronco encefálico, lo cual es respaldado por un reciente estudio que muestra gran cantidad de expresión de receptor ECAII en esas regiones 17. Como se mencionó anteriormente se ha propuesto que una invasión en dichas regiones del SNC pueden exacerbar la insuficiencia respiratoria, vómito y alterar la frecuencia cardiaca (11, 34). Aún no hay evidencia directa de la capacidad del SARS-CoV-2 para invadir el SNC por el nervio neumogástrico, y la exacerbación de la sintomatología del paciente fruto de la infección al SNC por el SARS-CoV-2 es discutida 35.
Limitaciones
Debido a que hasta el momento la demostración de la presencia del SARS-CoV-2 en los tejidos nerviosos es escasa, las manifestaciones neuropsiquiátricas de los casos agudos reportados atribuidos al SARS-CoV-2 podrían ser una asociación espúrea. Además, la falla para detectar al SARS-CoV-2 en el líquido cefaloraquídeo en pacientes diagnosticados con encefalitis relacionada a la COVID-19, a pesar de la evidente inflamación cerebral, sugieren mecanismos inmuno-mediados en ausencia de una posible invasión directa del virus, lo cual nos plantea la búsqueda apresurada de un posible potencial neuroinvasivo, aún poco esclarecido. En los casos crónicos la mayoría de síntomas neuropsiquiátricos se podrían explicar debido a que la inflamación acompaña a la mayoría de enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, futuras investigaciones deben incluir diseños longitudinales (clínicos, neurológicos, neuropsiquiátricos, psicopatológicos, cognitivos, neuroimagenológicos y estudios de líquido cefaloraquídeo) de los pacientes con infecciones agudas por el SARS-CoV-2 en búsqueda de establecer posibles causalidades.
CONCLUSIONES
La comprensión de la COVID-19 como una enfermedad que afecta al sistema nervioso es imprescindible para el manejo posterior de los sobrevivientes. A través de esta revisión se ha buscado explicar el posible potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2. Al momento de la concepción de este artículo, hay escasas investigaciones que hallan hecho estudios anatomopatológicos de partículas de SARS-CoV-2 en el sistema nervioso de los pacientes, así como estudios sobre su potencial neurotrópico junto con la respuesta inmunológica e inflamatoria del huésped, por ende, se deben realizar más estudios para dilucidar correctamente el tema y su relación con la evolución de los pacientes que presenten alteraciones neurológicas o psiquiátricas secundarias a la infección de SARS-CoV-2.
