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Revista de Neuro-Psiquiatría

versión impresa ISSN 0034-8597

Rev Neuropsiquiatr vol.85 no.1 Lima ene./mar. 2022  Epub 21-Mar-2022

http://dx.doi.org/10.20453/rnp.v85i1.4154 

Artículos de revisión

Distonías primarias respondedoras a levodopa (DRD): búsqueda sistemática en Latinoamérica.

Dopa-responsive dystonia (DRD): systematic search in Latin America

Laura Zelada-Ríos1  , Médico residente de neurología

Elison Sarapura-Castro1  , Médico Neurólogo

Karol Solórzano-Palacios1  , Médico residente de neurología

Jorge La Serna-Infantes1  , Médico Genetista

Wilfor Aguirre-Quispe1  , Médico residente de neurología

Carlos Cosentino-Esquerre2  3  , Médico Neurólogo

Luis Urbina-Ramírez1  , Médico Neurólogo

Luis Torres-Ramírez2  , Médico Neurólogo

Pilar Mazzetti1  3  , Médico Neurólogo

Mario Cornejo-Olivas1  4  , Médico Neurólogo

1 Centro de Investigación Básica en Neurogenética, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Lima, Perú.

2 Centro Básico de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Lima, Perú.

3 Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.

4 Centro de Salud Global, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.

RESUMEN

Las distonías que responden a levodopa (DRD, siglas en inglés) abarcan un grupo de distonías primarias, causadas por deficiencias enzimáticas en la vía metabólica de las aminas y, por definición, comparten como característica principal su respuesta favorable y sostenida a levodopa. Existen hasta seis genes asociados a DRD, siendo el gen GCH1 el más frecuentemente involucrado. La presentación típica de esta entidad se caracteriza por su aparición en la niñez, distonía de inicio en miembros inferiores con fluctuación diurna, leve parkinsonismo y respuesta clara a dosis bajas de levodopa. Se incluye una búsqueda sistemática de la literatura con casos de DRD publicados en Latinoamérica.

PALABRAS CLAVE: Distonías respondedoras a levodopa; Enfermedad de Segawa; deficiencia de GTP-ciclohidrolasa 1; deficiencia de tirosina hidroxilasa; tetrahidrobiopterina

SUMMARY

Dopa-responsive dystonia (DRD) encompasses a heterogenous group of primary dystonias, caused by enzymatic deficiencies across the amines pathway and, by definition, show as their main characteristic a favorable and sustained response to levodopa. There are up to 6 genes associated with DRD, including pathogenic variants of the GCH1 gene as the most frequently involved. The typical presentation of DRD is characterized by start in childhood, lower limb-onset dystonia with daytime fluctuation, mild parkinsonism, and a sustained response to low doses of levodopa. A systematic literature search on DRD reported cases in Latin America is presented.

KEYWORDS: Dopa-responsive dystonia; Segawa disease; GTP-cyclohydrolase 1 deficiency; tyrosine hydroxylase deficiency; tetrahydrobiopterin

INTRODUCCION

Las distonías respondedoras a levodopa (DRD por sus siglas en inglés Dopa-Responsive dystonia) comprenden un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de distonías hereditarias con respuesta favorable y sostenida a dosis bajas de levodopa 1. Los primeros casos fueron descritos en 1976 2 bajo el término de distonía hereditaria progresiva con fluctuaciones diurnas. El término Dopa-responsive dystonia (DRD) fue acuñado por Nygaard en 1988, en alusión a la respuesta positiva marcada de estos casos a dosis bajas de levodopa 3. De acuerdo a la nueva nomenclatura de enfermedades genéticas asociadas a trastornos del movimiento de la Sociedad Internacional de Parkinson y otros trastornos del Movimiento (MDS), se ha propuesto la denominación de las distonías primarias conformada con el movimiento involuntario predominante seguido del gen responsable, así la DRD más frecuente asociada al gen GCH1 es la DYT/PARK-GCH1 4.

El objetivo de este trabajo fue identificar todos los informes de casos de DRD publicados en Latinoamérica, así como realizar una revisión de la literatura disponible a la fecha.

Epidemiología

Las DRD han sido descritas a nivel mundial con frecuencias diversas por grupo étnico y región geográfica. Con excepción de un estudio en población serbia donde describen una frecuencia de DRD relacionada a GCH1 de 29.6 casos por 100 000 habitantes 5, no se han descrito estudios de prevalencia específicos para este trastorno. Existen estudios poblacionales de GCH1-DRD en Inglaterra y Japón que estiman una frecuencia entre 0.5-1 por 1 000 000 de habitantes 6.

Métodos

El objetivo del estudio fue identificar todos los reportes de casos, series de casos o estudios observacionales publicados DRD en Latinoamérica. Esta revisión con búsqueda sistemática de casos se llevó a cabo de acuerdo con las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 7

Búsqueda sistemática y selección de estudios:

Realizamos una búsqueda sistemática exhaustiva en PubMed/Medline, SCOPUS y LILACS desde el 01 de enero de 1976 hasta el 31 de diciembre de 2021. La estrategia de búsqueda consistió en palabras clave relacionadas con “Distonía respondedora a dopamina” y “síndrome de Segawa”. Los criterios de inclusión fueron: 1) estudios observacionales, reportes de casos o series de casos de DRD en Latinoamérica, sin restricción de edad; 2) reportes que proporcionen datos sociodemográficos y clínicos individuales o agregados; y 3) disponibilidad del texto completo en cualquier idioma. Se excluyeron los artículos con 1) diferente tipo de manuscrito (revisiones temáticas, artículos de opinión, editoriales); 2) casos de distonía que no detallen o evidencien respuesta a dopamina.

Evaluación de calidad

Utilizamos la herramienta propuesta por Murad et al, 2018 8. Esta herramienta evalúa la calidad metodológica de informes/series de casos evaluando 8 preguntas sobre cuatro dominios. Dado que nuestra revisión sistemática no se centra en los casos de eventos adversos, seleccionamos solo 6 preguntas para nuestra evaluación: 1) Selección (a. ¿El(los) paciente(s) representa(n) toda la experiencia del investigador (centro) o el método de selección no está claro en la medida en que es posible que no se hayan informado otros pacientes con una presentación similar?); 2) Verificación (b. ¿Se verificó adecuadamente la exposición? c. ¿Se verificó adecuadamente el resultado?); 3) Causalidad (d. ¿se descartaron otras causas alternativas que pudieran explicar la observación? e. ¿el seguimiento fue lo suficientemente prolongado para que se produjeran los resultados?); y 4) Reporte (f. ¿Se describen los casos con suficientes detalles para permitir que otros investigadores repliquen la investigación o para que los profesionales hagan inferencias relacionadas con su propia práctica?). Como sugieren los autores, se sumó las puntuaciones de las seis respuestas binarias en una puntuación global (seis puntos como máximo).

Extracción de datos y síntesis narrativa

Utilizamos el software Rayyan para eliminar los duplicados y someter al screening. Posteriormente, dos autores (WAQ & LZR) seleccionaron los informes de forma independiente y extrajeron los datos en Microsoft Excel 2019. Los datos extraídos incluyeron: país, nombre del primer autor, año de publicación, edad, sexo, cuadro clínico y diagnóstico genético.

Describimos las variables categóricas mediante frecuencias y porcentajes, y las numéricas mediante medianas y rangos intercuartílicos. La síntesis de los casos se realizó mediante un enfoque narrativo por uno de los autores (WAQ). La síntesis narrativa es un enfoque para organizar sistemáticamente los hallazgos de múltiples estudios, que depende principalmente del uso de palabras y texto para explicar y resumir la evidencia. Se presenta la síntesis de los casos mediante un cuadro resumen.

Análisis estadístico

Reportamos los hallazgos con estadística descriptiva, usando medias y desviación estándar para resumir variables cuantitativas y porcentajes para variables categóricas. Se describió la edad de inicio, el sexo, el síntoma inicial, la presencia de fluctuaciones diurnas, la presentación asimétrica, el predominio de la distonía, la presencia de temblor postural, la distonía de acción y el estudio genético.

RESULTADOS

Se encontraron 636 estudios en PubMed/Medline, 7213 artículos en Scopus y 45 artículos en LILACs/Scielo. Posteriormente se filtró los estudios correspondientes a Latinoamérica, quedando un total de 264. Del total de estudios, se descartaron todos los que no correspondan a casos de DRD y los duplicados, quedando seleccionados finalmente 15 reportes de caso y series de caso9-23 (Figura 1).

DRD: distonía respondedora a dopamina.

Figura 1 Diagrama de flujo de la selección de estudios. 

Al extraer los datos de los estudios se encontró un total de 35 casos con diagnóstico clínico de DRD (Figura 2), de los cuales únicamente 26 presentaron descripción del caso (grupo utilizado para realizar la descripción clínica, Tabla 1). El diagnóstico genético se realizó en 20 de 35 casos (57 %), de estos 18 (51%) corresponden a variantes que afectan al gen GCH1, 1 (2.8%) al gen POLG y 1 (2.8%) al gen TH.

Figura 2 Casos reportados de DRD en Latinoamérica. Solamente se identificaron reportes de casos publicados de DRD en tres países. 

Tabla 1 Características de casos de DRD en Latinoamérica. 

Características Media ± DS o n (%)
Edad de inicio (años) 7,2 ± 3,8
% mujeres 26 (74,3%)
Síntoma inicial Distonía postural de una pierna Distonía postural de un brazo Temblor de manos 12 8 6
Fluctuaciones diurnas 12
Asimetría 8
Distonía postural de predominancia en miembros inferiores 12
Temblor de manos postural 8
Distonía de acción 7
Tortícolis 3
Estudio genético 20 (57%)

Se encontró que la edad media de inicio de la enfermedad es 7.2 ± 3.8 años, con un predominio en el sexo femenino. Las características se resumen en la Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 2 Casos publicados de distonía respondedora a dopamina incluidos en revisión sistemática con resumen de resultados. 

DISCUSION

En esta búsqueda sistemática, observamos que la edad de inicio en la niñez y el predominio del sexo femenino coincide con lo descrito en la literatura 5, sin embargo, se observó que en muchos casos el diagnóstico se realizó en la edad adulta, llegando a describirse en dos casos, una demora de aproximadamente 20 años entre el inicio de síntomas y el diagnóstico 9,11. El compromiso inicial de una extremidad, específicamente miembro inferior, ha sido descrito como parte de la forma clásica de DRD, así como las fluctuaciones diurnas. A pesar de que no todos los casos descritos contaron con estudio genético, el mayor porcentaje estuvo en relación con variantes patogénicas en el gen GCH1, el más frecuentemente asociado a esta entidad a nivel global 24. La respuesta favorable a dosis bajas de levodopa fue descrita en la mayoría de los casos. Se ha reportado la necesidad de dosis inferiores a 300mg/día en las DRD asociadas a GCH1 25, genotipo predominante en los pacientes descritos.

Etiopatogenia

Las DRD son enfermedades hereditarias asociadas principalmente a disfunción de algunas proteínas/enzimas ligadas al metabolismo de la dopamina. En la síntesis de dopamina participan múltiples enzimas, siendo la Tirosina Hidroxilasa (TH), junto a su cofactor, la tetrahidrobiopterina (BH4), la que cataliza la conversión de tirosina a L-dopa. El trifosfato de guanosina (GTP) es el precursor de la síntesis de BH4 y la ciclohidrolasa I de GTP (GTP-CH-I) es la enzima que cataliza la conversión de GTP en trifosfato de 7,8-dihidroneopterina que posteriormente se convierte en 6-piruvoiltetrahidropterina mediante la 6-piruvoil-tetrahidrobiopterina sintasa (PTPS). La enzima sepiapterina reductasa (SPR) finalmente convierte la 6-piruvoiltetrahidropterina en BH4 26. Variantes patogénicas en los genes que codifican las enzimas GTP-CH-1 24,27, tirosina hidroxilasa 28, sepiapterina reductasa 29, la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa 30 y la dihidropterina reductasa 31,32 han sido asociadas a formas clínicas de DRD (Figura 3).

Figura 3 Biosíntesis de BH4 y neurotransmisores monoaminas. Modificado, adaptado y traducido de Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia-clinical and genetic heterogeneity (2015). GTP: guanina trifosfato, BH4: tetrahidrobiopterina, NOS: óxido nítrico sintasa, TPH: triptófano hidroxilasa, PAH: Fenilalanina hidroxilasa. 

Genes asociados a DRD

El gen GCH1 (14q22.2) es el más frecuentemente asociado a DRD. Este gen, identificado en 1994, codifica la enzima GTP ciclohidrolasa 1 o GTP-CH-1, tiene 6 exones y abarca aproximadamente 30 kb 33. Se han descrito alrededor de 69 variantes patogénicas 34. Las variantes asociadas a DRD, codifican una proteína CGH1 deficiente o inexistente, generando una cascada de reacciones que afectan la biosíntesis de dopamina 27.

El gen TH (11p15.5) es el segundo gen más frecuentemente asociado a DRD. Este gen codifica la enzima tirosina hidroxilasa y comprende 14 exones y 8.5 kb. Se han descrito alrededor de 50 variantes patogénicas asociadas a distonía y parkinsonismo 34.

El gen SPR (2p13.2) codifica la proteína sepiapterina reductasa y comprende 3 exones y 4.8 kb 29. Se han descrito 24 variantes patogénicas de este gen 34. Estas variantes afectan la codificación de la proteína sepiapterina reductasa disminuyendo la síntesis de BH4, con acumulación de BH2 y sepiapterina en el sistema nervioso central 35,36.

El gen PTS (11q23.1) comprende 6 exones y 8 Kb. Este gen codifica la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa, enzima involucrada en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (BH4) 34.

El gen QDPR (4p15.32) comprende 7 exones. Codifica la enzima dihidropterina reductasa, componente esencial de los sistemas de hidroxilación de aminoácidos aromáticos dependientes de pterina. Se han descrito 51 variantes patogénicas de este gen 34.

Se ha propuesto que variantes en el gen POLG (15q26.1) estarían relacionadas con DRD 37. Este gen comprende 23 exones y 18.5 Kb, codifica la enzima ADN polimerasa subunidad gamma-1, implicada en la replicación mitocondrial 34.

Desde el punto de vista anatomopatológico, un par de estudios post mortem han mostrado disminución de neuromelanina pero adecuado conteo y morfología de células de la sustancia negra o locus níger 38,39.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las DRD se caracterizan por distonía como signo predominante, con distribución y severidad variables. Existe superposición de síntomas y signos entre las formas clínicas de DRD; sin embargo, la edad de inicio, el fenotipo clínico y el grado de respuesta a la levodopa puede diferir entre éstas. Entre las características clínicas más frecuentes de esta entidad destacan: a) distonía de extensión y severidad variable con fluctuaciones diurnas en la mayoría de los casos, b) inicio precoz, habitualmente en la niñez con alteración de la marcha; en las formas de inicio en la adultez pueden presentarse con distonías focales o parkinsonismo aislado, c) coexistencia de síntomas parkinsonianos y d) muy buena respuesta a dosis bajas de levodopa.

De acuerdo a la edad de inicio de síntomas y coexistencia de síntomas atípicos se ha propuesto clasificar a las DRD en tres formas clínicas: DRD clásica, DRD con parkinsonismo y DRD de inicio temprano 1. Se ha propuesto además, en contraposición a la DRD clásica, aplicar el término "DRD-plus" (Tabla 3) para las distonías primarías de inicio habitualmente infantil, con poca respuesta a levodopa y que asocian síntomas atípicos como distonía generalizada con fluctuación diurna, hipotonía, parkinsonismo, crisis oculógiras, crisis epilépticas, retraso del desarrollo, ptosis, hipertermia recurrente, mioclonías, entre otros 40.

Tabla 3 Clasificación de DRD por fenotipo 

Fenotipo de DRD Definición Características clínicas Trastornos de deficiencias enzimáticas
Edad de inicio Síntomas Respuesta a levodopa
DRD clásica Trastornos no neurodegenerativos causado por defectos genéticos que involucran el sistema dopaminérgico nigroestriatal con manifestaciones cardinales. Niñez-Adolescencia Distonía generalizada (inicio usual en miembros inferiores) asociada a fluctuación diurna, parkinsonismo. Buena, “dramática” respuesta a bajas dosis, complicaciones motoras raras. DYT/PARK-GCH1 DYT/PARK-TH DYT/PARK-SPR
DRD plus Trastornos no neurodegenerativos, causados por defectos genéticos que involucran el sistema dopaminérgico nigroestriatal con respuesta a la dopa, más características adicionales que no se ven en DRD. Infancia Distonía generalizada con fluctuación diurna, hipotonía, parkinsonismo, crisis oculógiras, crisis epilépticas, retraso del desarrollo, ptosis, hipertermia recurrente, mioclonías. Ausente, leve o moderada respuesta. Complicaciones motoras a largo plazo. DYT/PARK-GCH1 DYT/PARK-TH DYT/PARK-SPR DYT/PARK-PTS DYT/PARK-QDPR

Modificado y traducido de Lee W.-W. Expanding the Spectrum of Dopa-Responsive Dystonia (DRD) and Proposal for New Definition: DRD, DRD-plus, and DRD Look-alike. Journal of Korean medical science, 2018.

Aunque hay superposición de síntomas entre las formas genéticas de DRD, algunas manifestaciones clínicas pueden asociarse más a algunas formas específicas de DRD (Tabla 4):

Tabla 4 Características clínicas de DRD según gen implicado. 

Gen implicado Deficiencia enzimática Patrón de herencia Edad de inicio Otras características clínicas Respuesta a levodopa
GCH1 GTP- ciclohidrolasa 1 Autosómico dominante 8.5 años en promedio Desarrollo motor inicial normal, parkinsonismo, escoliosis, ansiedad, desórdenes del sueño Excelente y sostenida
GCH1 GTP- ciclohidrolasa 1 Autosómico recesivo <6 meses Espasticidad, crisis oculógiras, desórdenes del sueño Excelente y sostenida a dosis altas
TH Tirosina hidroxilasa Autosómico recesivo Nacimiento-5 años Síndrome progresivo rígido-acinético con distonía (Tipo A), encefalopatía compleja (Tipo B), temblor, espasticidad, ptosis, disfunción autonómica, hipotonía, discapacidad intelectual Buena respuesta, pero puede ser incompleta, discinesias inducidas por levodopa frecuentes
SPR Sepiapterina reductasa Autosómico recesivo Nacimiento-6 años Crisis oculógiras, disautonomía, retraso del desarrollo, microcefalia, discapacidad intelectual, parkinsonismo, trastornos del sueño Buena respuesta pero puede ser parcial
PTS 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa Autosómico recesivo Nacimiento-niñez temprana Crisis epilépticas, espasticidad, déficits cognitivos leves Marcada respuesta
QDPR Dihidropterina reductasa Autosómico recesivo Nacimiento-niñez temprana Distonía, hipotonía axial, epilepsia, compromiso cognitivo y crisis oculógiras Buena respuesta

Tomado y modificado de Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia-clinical and genetic heterogeneity Nat. Rev. Neurol. Advance, 2015.

DYT/PARK- GCH1 autosómico dominante

También llamada enfermedad de Segawa o distonía progresiva hereditaria con fluctuación diurna marcada, es la forma clínica mejor caracterizada de las DRD 24,27,41. Es una distonía de inicio en la niñez o adolescencia, con compromiso inicial en un miembro inferior (típicamente con postura en flexión-inversión del pie) y posterior generalización. Se ha descrito una mayor frecuencia en mujeres, con incidencias de hasta 25 veces más frecuentes respecto de su frecuencia en varones 5,27. Los varones con DRD suelen tener un inicio más tardío y un fenotipo de menor severidad 42. Se describe fluctuación diurna de la distonía, con exacerbación de síntomas con el ejercicio y mejoría tras el descanso nocturno. Las fluctuaciones diurnas suelen atenuarse con la edad y progresión de la enfermedad 19,20. La enfermedad se caracteriza por la excelente respuesta a dosis bajas de levodopa 24.

La DYT/PARK-GCH1 también puede presentase con parkinsonismo, crisis oculógiras y síntomas no motores variables. El parkinsonismo es especialmente común en pacientes con edad de inicio después de los 15 años de edad 41,42. La presencia de crisis oculógiras es un hallazgo muy infrecuente 27. Otras características atípicas incluyen hipotonía generalizada con debilidad proximal, reflejos osteotendinosos exacerbados y mioclonías 27,44-46. Los síntomas no motores incluyen alteraciones del sueño, ansiedad generalizada y agorafobia 43,47. Aunque no se describe afección cognitiva, las estimaciones de CI suelen estar debajo del promedio 48.

DYT/PARK- GCH1 autosómica recesiva

Esta forma tiene un inicio de síntomas más temprano con evolución más severa. La presentación clínica puede incluir distonía, hipotonía axial, rigidez de inicio neonatal, temblor, episodios oculógiros. La dosis de levodopa requerida suele ser más elevada que en la forma dominante 49.

DYT/PARK-TH

Es una forma de distonía de herencia autosómica recesiva, considerada el fenotipo más severo del espectro DRD. La presentación clínica es, por lejos, más compleja que en la deficiencia de GTP-CH-1. Se han identificado dos fenotipos principales: un síndrome progresivo rígido-acinético y distonía (tipo A) y encefalopatía progresiva con inicio neonatal (tipo B). El tipo A ocurre usualmente antes del año (rango de 2 meses-5 años), con distonía focal que progresa rápidamente y obliga al uso de silla de ruedas en pocos años. En infantes, la rigidez e hipocinesia es la presentación principal. El tipo B se presenta al nacimiento o pocas semanas tras éste, progresando rápidamente. Estos pacientes presentan también hipocinesia, hipotonía asociada a distonía, temblor y mioclonías. Con frecuencia muestran compromiso cognitivo y disfunción autonómica 50.

DYT/PARK-SPR

Es una forma de distonía de herencia autosómica recesiva. Este desorden puede presentarse como distonía de acción con fluctuaciones diurnas, parkinsonismo de inicio temprano, disautonomía, hipotonía, retraso global del desarrollo y crisis oculógiras (75% de los casos), esta última característica orienta el diagnóstico. La edad de inicio fluctúa entre el nacimiento y los 6 años (usualmente antes de los 12 meses). La mayoría de los casos responden bien a dosis bajas de levodopa, aunque hay algunos con respuesta parcial 51.

DYT/PARK-PTS

Forma de distonía autosómica recesiva que inicia en el nacimiento o infancia temprana y compromete inicialmente miembros inferiores. Otras características habituales en esta forma de DRD son las crisis epilépticas, espasticidad y compromiso cognitivo leve. Se reporta una respuesta marcada y sostenida a levodopa 30.

DYT/PARK- QDPR

Es un trastorno autosómico recesivo, puede presentarse con distonía, hipotonía axial, epilepsia, compromiso cognitivo y crisis oculógiras 31,32.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de DRD puede ser complicado debido a la superposición de fenotipos, por lo que los estudios complementarios son de gran ayuda. El tiempo medio desde el inicio de síntomas hasta el diagnóstico es de 13.5 años, según una revisión de 576 casos notificados entre 1952 y 201141.

Al establecer el diagnóstico de DRD debemos considerar:

1) Características clínicas sugestivas de DRD que en el caso de DYT-GCH1 son distonía de comienzo en la niñez tras un desarrollo inicial normal, compromiso inicial en miembro inferior con alteraciones de la marcha y predisposición a caídas, reflejos osteotendinosos exacerbados en miembros inferiores, cognición normal, fluctuaciones diurnas variables que atenúan con la edad, parkinsonismo de inicio tardío con temblor predominantemente postural y ausencia de alteraciones cerebelosas, sensitivas o autonómicas. Las otras formas de DRD, tienen algunas características particulares ya descritas en la sección de manifestaciones clínicas.

2) Respuesta a la levodopa. La mayoría de los casos de DRD tienen respuesta total o casi total a dosis bajas de levodopa administrada por vía oral, incluso cuando se inicia luego de muchos años de enfermedad 52.

3) Pruebas bioquímicas. Algunas pruebas de metabolismo de las catecolaminas como el test de sobrecarga de fenilalanina pueden ser útiles, principalmente cuando la punción lumbar y el análisis de líquido cefalorraquídeo no es posible. Esta prueba consiste en administrar 100mg/Kg de fenilalanina y medir posteriormente la relación fenilalanina/tirosina en sangre en distintos intervalos de tiempo. En individuos con deficiencia de GTP-CH-1 y de PTP sintasa, se encuentran valores incrementados de este relación en sangre una o dos horas posteriores a la administración de fenilalanina53.

4) Cultivo de fibroblastos cutáneos. La evaluación de la actividad de GTP-CH-I en fibroblastos estimulados por citocinas también puede ser apropiada si las pruebas son negativas o no concluyentes, encontrándose actividad reducida54.

5) Neuroimágenes. La resonancia magnética de encéfalo no muestra lesiones estructurales. El valor del PET y SPECT es limitado, ayudando a diferenciar DRD de EP juvenil; en EP juvenil se observa una reducción de la captación de fluorodopa a nivel de putamen de aproximadamente 50% con relación a controles sanos, lo que no sucede en DRD 55,56.

6) Estudio de LCR. En lactantes con encefalopatía o una presentación atípica de DRD, dosajes de ácido homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxindolacético , neopterina y biopterina pueden apoyar el diagnóstico de alguna forma de DRD1. En casi todas las deficiencias de BH4 se encuentran concentraciones reducidas de ácido homovanílico (HVA) y 5-hidroxindolacético (5-HIAA), metabolitos de dopamina y serotonina respectivamente, excepto en la deficiencia de tirosina hidroxilasa donde el 5-HIAA es normal. Por otro lado, las pterinas se encuentran muy reducidas en la deficiencia de GTP-ciclohidrolasa-1 y normales en el déficit de tirosina hidroxilasa. La biopterina es baja y la neopterina alta en el déficit de 6-piruvoilhidropterina sintasa mientras que las concentraciones de biopterina son muy altas en la deficiencia de sepiapterina reductasa.

6) Estudio genético. Es el estudio estándar para diagnosticar DRD. Se recomienda estudio de paneles multigénicos para DRD, o secuenciación exómica o genómica. Los estudios dirigidos de un gen específico, no se recomiendan, salvo sospecha específica para un gen o si hay antecedente de familiar afectado con variante genética conocida.

Si la clínica es altamente sugestiva, no debe excluirse el diagnóstico de DRD a pesar de no obtener un diagnóstico bioquímico o genético confirmatorio.

Diagnóstico diferencial

Los desórdenes y trastornos por considerar en el diagnóstico diferencial se resumen en la Tabla 5. Uno de los principales diagnósticos diferenciales es la enfermedad de Parkinson juvenil, sin embargo, algunas características clínicas permiten orientar el diagnóstico. A diferencia de DRD, en EP juvenil el inicio antes de los 8 años es muy infrecuente, la predominancia es en varones con presencia de periodos “off”, las dosis de levodopa requeridas son moderadas a altas y de presentarse, las discinesias son prominentes.

Tabla 5 Diagnóstico diferencial en DRD. 

Formas clínicas Diagnósticos diferenciales
DRD clásica Otras distonías primarias (p.ej. DYT1) Ataxia espinocerebelosa tipo 3
DRD con parkinsonismo Enfermedad de Parkinson juvenil Paraplejía espástica hereditaria Ataxia telangiectasia Formas genéticas de EP con distonía: PARK-Parkin, PARK-LRRK2, PARK-PINK1, PARK-DJ1, PARK-SNCA,PARK-ATP13A2, DYT/PARK-PLA2G6
DRD atípica de inicio temprano Epilepsia Desorden metabólico Desorden mitocondrial Encefalopatías hipóxico-isquémicas Parálisis cerebral infantil

Tomado y modificado de Wijemanne, S. & Jankovic, J. Dopa-responsive dystonia-clinical and genetic heterogeneity Nat. Rev. Neurol. Advance, 2015.

En las formas de inicio precoz o infantil, suelen confundirse también con parálisis cerebral, paraplejía espástica hereditaria, pie caído aislado y trastornos psicógenos de la marcha 42,57,58.

Manejo de las DRD

Tratamiento farmacológico

El tratamiento de las DRD se basa en la administración de levodopa. Las dosis exactas de levodopa, los regímenes y respuesta al tratamiento dependen de la naturaleza o severidad del tipo de DRD. En DRD por deficiencia enzima GTP- ciclohidrolasa 1 la respuesta en dramáticamente buena 25. La dosis recomendada de levodopa en niños menores de 6 años es 0.5-1 mg/kg/día; si no hay respuesta y con sospecha persistente se debe incrementar la dosis gradualmente hasta 10mg/Kg/día 1,59. En niños mayores de 6 años o adultos es de 25-50mg/día, pudiendo aumentar progresivamente la dosis a 300mg/día. El beneficio máximo en general se logra con dosis inferiores a 300mg/día de levodopa 25. Es recomendable mantener el tratamiento por al menos 2 a 3 meses en casos asociados con crisis oculógiras, distonía focal, y generalizada, parkinsonismo y encefalopatía, ya que el tratamiento tarda en hacer efecto en este grupo de pacientes 59. Las discinesias y las fluctuaciones motoras asociadas a uso de levodopa son raras en DRD, sin embargo de presentarse puede utilizarse la amantadina a dosis de 4-6 mg/Kg/día 25. Los anticolinérgicos pueden considerarse de segunda línea en la deficiencia autosómica dominante de GTP-ciclohidrolasa 1, recomendándose dosis iniciales de trihexifenidil de 2mg/día 25.

Los agonistas dopaminérgicos son fármacos recomendados como segunda línea en DRD causada por deficiencia autosómica recesiva de GTP-ciclohidrolasa 1, PTP sintasa y dihidropterina reductasa 25. En estos casos, donde los niveles de fenilalanina en sangre se encuentran elevados, se recomienda BH4 como suplemento al tratamiento, pudiendo iniciar con dosis de 1-2 mg/kg/día. El objetivo es mantener los niveles de fenilalaninemia por debajo de 120 µmol/l. El uso de 5-HTP, un precursor de serotonina, puede ser beneficioso en síntomas como trastornos del sueño, alteraciones gastrointestinales; se deben considerar sus efectos adversos más frecuentes como náuseas, vómitos, dolor abdominal, entre otros 25.

Tratamiento no farmacológico

El tratamiento no farmacológico incluye rehabilitación física a fin de mejorar la postura y evitar contracturas musculares. Puede requerirse la evaluación por traumatología y ortopedia en el caso de escoliosis ocasionada por las posturas anormales. El impacto psicosocial que ocasiona hace necesaria la evaluación por servicios de salud mental. No existen estudios sobre el beneficio clínico de los tratamientos neuroquirúrgicos en esta entidad, sin embargo, un trabajo sugiere que la estimulación cerebral profunda (DBS) de globo pálido interno puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados 60.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético en DRD se basa en la información del gen y tipo de variante involucrados, el patrón de herencia, penetrancia, riesgos de recurrencia y fenotipo. La DRD por deficiencia de ciclohidrolasa 1 de GTP (DRD-GCH I) tiene dualidad en el patrón de herencia, pudiendo ser autosómico dominante con penetrancia incompleta o autosómico recesivo. Cuando la variante genética del probando corresponde con un patrón de herencia AD, el riesgo de recurrencia para la siguiente generación es 50%. Habitualmente uno de los progenitores es heterocigoto (portador), pero también existen casos de novo en los que la recurrencia en su descendencia es semejante. Si la variante genética se condice con una enfermedad con patrón de herencia autosómico recesivo, tanto en el caso del gen GCH1 como en el resto de los genes (TH, SR, PTS) relacionados con DRD, los padres usualmente serían portadores de variantes en heterocigosis, implicando un riesgo de recurrencia de 25% en cada miembro de su descendencia; si el probando pudiese tener descendencia, este heredaría una de las variantes a su progenie. Otros escenarios que necesitarán diferentes abordajes son el asesoramiento prenatal y preconcepcional, necesitando analizarse cada caso para planificar las sesiones necesarias para cumplir los objetivos del asesoramiento.

CONCLUSIONES

Las DRD son un grupo de distonías primarias, clínica y genéticamente heterogéneo. La sospecha clínica precoz es de vital importancia dada su respuesta favorable a levodopa. Los casos reportados en Latinoamérica comparten las características descritas en la literatura.

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Financiamiento: Revisión financiada por los autores con apoyo logístico del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas.

Recibido: 16 de Noviembre de 2021; Aprobado: 08 de Febrero de 2022

Correspondencia Elison Sarapura-Castro Centro de Investigación Básica en Neurogenética, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas Jr. Ancash 1271, 15072, Lima, Perú. Correo electrónico: elison.sarapura.c@incngen.org.pe

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés para con esta publicación.

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