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Revista Medica Herediana

versión impresa ISSN 1018-130Xversión On-line ISSN 1729-214X

Rev Med Hered v.13 n.3 Lima jul./set 2002

 

Dislipidemias: nuevas alternativas terapéuticas

 

Gamboa Aboado, Raúl*; Vivas, Pablo.

 

* Vicerectorado de Investigación de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.

 

Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que existe una relación directa entre los niveles del colesterol plasmático y la morbimortalidad por enfermedad coronaria, tal como se puede apreciar en la figura Nº1 (1-2). Consecuentemente, la reducción terapéutica de las hipercolesterolemias ha demostrado una clara protección, tanto en los estudios de prevención primaria como en los de prevención secundaria (3-5). Sin embargo, es evidente que la eficacia de protección es limitada, y que si bien existe una comprobada reducción de eventos coronarios y de accidentes cerebrovasculares estadísticamente significativa (figura Nº2) (6), estamos aún lejos de un deseable nivel de control. Una posible razón que perjudica un mejor resultado es la de que la mayoría de pacientes no alcanzan las metas deseadas del tratamiento, tal como se puede observar en la figura N° 3 llama la atención como sólo el 68% de los pacientes calificados como de bajo riesgo, el 38% de los calificados de alto riesgo, y solo 15% de los considerados con enfermedad coronaria alcanzan las metas de tratamiento (7).

Los actuales recursos en la lucha con las dislipidemias y su frecuente consecuencia, la ateroesclerosis, comprenden: dieta, estatinas, secuestradores de ácidos biliares, niacina, fibratos, terapia de combinación, aferesis de LDL, anastomosis porto-cava, trasplante de hígado. Dadas las limitaciones en el éxito de combatir la ateroesclerosis, es necesario desarrollar nuevas alternativas en el manejo de las hiperlipidemias. En este sentido es de singular importancia el reciente descubrimiento de un nuevo agente en el control de las hipercolesterolemias con el desarrollo del Ezetimibe (SCH58235), droga que enfoca su accionar en la vía exógena de formación del colesterol (8).

Inhibidores selectivos de la absorción del Colesterol

El Ezetimibe es un inhibidor potente y selectivo de la absorción del colesterol que bloquea efectivamente la absorción dietética y biliar del colesterol, para este efecto el Ezetimibe es glucuronidado (incorpora un monosacárido a su estructura) a nivel de la pared intestinal. El Ezetimibe no afecta la absorción de vitaminas liposolubles ni de triglicéridos, no es afectado por las comidas, se puede usar en las mañanas o en las noches, tiene una vida media de 20 a 30 hs, permitiendo sí su utilización cada 24 h y se elimina el 78% por heces y 11% por la orina (9).

Vías en el trasporte del colesterol

Las concentraciones del colesterol plasmático son mantenidas por biosíntesis hepática a través de la vía endógena, y por la absorción dietética y del colesterol biliar a través de la vía exógena. La alteración de cualquiera de las vías afectará la concentración del colesterol plasmático.

El colesterol exógeno se deriva de la bilis y de la alimentación. En la luz intestinal, si el colesterol es esterificado, el ester es separado por acción de una hidrolasa pancreática, entonces, el colesterol libre junto con otros lípidos y vitaminas liposolubles es solubilizado dentro de micelas y subsecuentemente absorbido por los enterocitos. Después de la absorción, el colesterol libre es re-esterificado por la acylCoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), y es embarcado junto con otros lípidos dentro de los quilimicrones, los cuales son secretados dentro de la circulación linfática mesentérica y finalmente al plasma (Dawson PA). Una vez en la circulación, los quilomicrones son hidrolizados por la lipoproteína lipasa en las superficies endoteliales y reducidos a remanentes de quilomicrón. Estos remanentes de quilomicron pueden entonces ser removidos de la circulación por el hígado o, si son muy pequeños, pueden ser capaces de penetrar el endotelio de la pared arterial y contribuir así a la formación de la placa ateroesclerótica.

El colesterol sintetizado en el hígado puede ser secretado dentro de la bilis o puede ser incorporado, en forma libre o esterificada dentro de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de baja densidad (LDL) que serán secretadas en el plasma sanguíneo. Los niveles elevados de colesterol en el hígado conducirán a incremento en la producción de VLDL y/o LDL, así como a la inhibición en la producción de receptores de LDL. El incremento en la producción de lipoproteínas y la reducción de receptores conducen al incremento del colesterol plasmático.

El balance del colesterol es mantenido a través de la actividad hepática y extrahepática. dependiendo de la dieta, el ser humano típicamente consume diariamente entre 300 a 700 mgs de colesterol. Aproximadamente tres veces esa cantidad (1,000 mg) son secretados en la bilis y subsecuentemente dentro del intestino. Consecuentemente el ser humano metaboliza diariamente entre 1,300 a 1,700 mg de colesterol a través de sus intestinos. Es indudable que así como es importante controlar la ingesta de colesterol, es muy importante poder controlar la absorción del colesterol proveniente de la bilis hepática (10).

Trasporte de Colesterol e inhibidores de la absorción

El bloqueo de la absorción del colesterol intestinal tanto de origen alimenticio como biliar reduce el colesterol de los quilomicrones en 69% (8), disminuyendo así no solo el aporte de colesterol exógeno hacia el hígado, si no también la capacidad aterogénica de los remanentes del quilomicron, este bloqueo se manifiesta también como un incremento en la excreción fecal de esteroles. La efectividad en la reducción porcentual de LDL es manifiesta, tal como se observa en la figura Nº4, donde el incremento de 0.25mg a 1mg, 5mg, y 10mg de Ezetimibe determinaron reducciones porcentuales de LDL de –9.9%, -12.6%, -16.4, y -18.7% respectivamente (11). El incremento de Ezetimibe a dosis mayores a 10mg no redujo mayormente su acción sobre LDL ni las respuestas fueron diferentes si las dosis fueron en las mañanas (AM) o en las tardes (PM)(Figura Nº5)(11). El Ezetimibe tiene efectos reductores en LDL y triglicéridos e incrementa HDL-C tal como se observa en la figura Nº6 (11). El Ezetimibe reduce la ateroesclerosis en ratones alimentados con dietas ricas en colesterol (Figura Nº7)(9).

En relación con las reacciones adversas, el Ezetimibe no mostró más reacciones que las observadas en los grupos placebo 11).

Trasporte del Colesterol, Ezetimibe y Estatinas

Cuando se asocian el Ezetimibe y una estatina además de reducir el trasporte exógeno de colesterol, la reducción de la síntesis hepática del colesterol y la reducción de la reabsorción intestinal del colesterol biliar contribuyen significativamente ha reducir los niveles del colesterol plasmático. Este efecto es notable cuando se estudia la respuesta del LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la combinación de Ezetimibe y 80mg de una estatina reduce el LDL-C hasta en 30% desde la octava semana de tratamiento, mientras que la estatina sola alcanzó solamente 10% de reducción en LDL-C (12). Estudios de co-administración de Ezetimibe con estatinas o fibratos en pacientes hipercolesterolémicos heterocigotos han demostrado significativas reducciones de LDL-C sin incremento indebido de transaminasas y/o CPK (11). La co-administración de 10 mg de Ezetimibe y 10 mg de simvastatina tiene el potencial de producir clínicamente reducciones significativas de LDLC, comparables a las logradas con la máxima dosis de simvastatina de 80 mg. (11). Está plenamente establecido que las estatinas tienen una curva de respuesta logarítmica, que constituye la regla de seis, por ejemplo, el nivel del LDLC se reduce en 6% cada vez que la dosis de la estatina se dobla (13). Basados en la regla de seis, la coadministración de 10 mg de simvastatina con 10 mg de Ezetimibe debe ser equipotencial a la monoterapia con simvastatina en su máxima dosis de 80 mg (Figura Nº8)(11).

Un importante porcentaje de los pacientes tratados con estatinas no alcanzan o mantienen las metas de LDL-C recomendadas sin la necesidad de incrementar las dosis de estos agentes. Para una fracción de pacientes, la necesidad de incrementar la dosis se debe al fenómeno de escape (14), caracterizado por una respuesta inicial seguida por una tendencia a reducción del efecto con la continuidad del tratamiento. Sin embargo, la necesidad de incrementar la dosis se asocia con frecuencia a gran riesgo de hepatotoxicidad y miopatía. La co-administración de las drogas actualmente disponibles con las estatinas incrementan las reducciones del LDL-C, pero no son bien toleradas o incrementan el riesgo de toxicidad. La combinación terapéutica con nuevos agentes, tales como Ezetimibe, puede lograr con mayor facilidad las metas de colesterol deseables. La combinación de ezetimibe y una estatina o fibrato modifica efectivamente las vías exógena y endógena del colesterol, pudiendo también actuar en los casos de dislipidemias combinadas.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1.Simons LA. Interrelations of lipids and lipoproteins with coronary artery disease in 19 countries. Am J Cardiol 1986; 57:5G-10G.        [ Links ]

2.Múltiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1986; 256:2828-33.        [ Links ]

3.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of colesterol lowering in 4444 patients with coronary Herat disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study 4S). Lancet 1994;344:138333- 9.        [ Links ]

4.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary Herat disease with pravastatin in men with hipercolesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.         [ Links ]

5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moyé LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average colesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.        [ Links ]

6.Sacks FM, Moyé LA, Davis BR et al. Relationship between plasma LDL concentrations dur ing treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the Colesterol and Recurrent Events trial. Circulation 1998; 97:1446-52.        [ Links ]

7.Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein colesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160:459-67.        [ Links ]

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10.Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur. Heart J 2001; 3 (Suppl E),E2- E5.        [ Links ]

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13.Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341:498-511.        [ Links ]

14.Rubinstein A, Weintraub M. Escape phenomenon of low-density lipoprotein colesterol during lovastatin treatment. Am J Cardiol 1995;76:184-6.         [ Links ]

Correspondencia:

Dr. Raúl Gamboa Aboado

vrinve2@upch.edu.pe

Universidad Peruana Cayetano Heredia

Av. Honorio Delgado s/n Urb. Ingeniería

San Martin de Porras

Lima, Perú