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Revista Medica Herediana

versión impresa ISSN 1018-130Xversión On-line ISSN 1729-214X

Rev Med Hered v.14 n.2 Lima abr. 2003

 

Aspectos inmunológicos de la infección por papilomavirus humano. rol del complejo mayor de histocompatibilidad

 

Cervantes Gonzales, Jorge Luis *

*Médico egresado de la Universidad Peruana Cayetano Heredia Departamento de Virología, Facultad de Medicina, Universidad de Kagoshima, Kagoshima, Japón

 

INTRODUCCION

El cáncer cervical en un problema importante de Salud Pública en los países en vias de desarrollo. Constituye cerca del 30% del total de neoplasias en la mujer, en Latinoamérica (1,2) y es la principal causa de muerte en mujeres en el Perú (3). Existe un rol comprobado de ciertos genotipos de papilomavirus humano (HPVs por sus siglas en Inglés : Human Papillomavirus) en la patogenesis del cáncer de cuello uterino, siendo la infección por ciertos tipos de HPV, el principal factor de riesgo para el desarrollo de cancer cervical (4,5,6,7,8).

ASPECTOS VIRALES

El papilomavirus humano pertenece a la familia Papovaviridae, virus sin cubierta, con genoma compuesto de DNA de doble cadena, circular, de entre 6,800 a 8000 pares de bases en tamaño.

El genoma del virus consiste básicamente de tres regiones: Una región no codificadora, y las regiones que codifican los genes tempranos y tardíos El DNA viral existe, independientemente del DNA cromosomial, en forma de plásmido (forma episomal) en lesiones benignas o premalignas, y se encuentra mas bien integrado en el DNA celular en la mayoría de los tumores que ocasiona (9). Cuando el DNA del virus se integra en el genoma del hospedero en lesiones pre-invasivas tardías o en cáncer invasivo, activa los genes tempranos E6 y E7 (10), esto lleva a la expresión de dos oncoproteínas (llamadas asimismo E6 y E7), capaces de interferir con dos anti-oncogenes importantes del hospedero: p53 y pRb, encargadas de controlar la replicación celular. La proteína E6 bloquea al anti-oncogen p53, y la proteína E7 bloquea al anti-oncogen pRb, con la subsecuente transformación y malignización (11).

El papilomavirus humano es un virus epiteliotrópico, infecta el estrato basal del epitelio, manteniendo la transcripción y replicación de su DNA a niveles muy bajos. El epitelio del tracto anogenital es el blanco de infeción de papilomavirus mucosotrópicos (12). El condiloma acuminado, y casi todas las neoplasias de células escamosas del tracto anogenital son causados por papilomavirus específicos (6).

Hasta la fecha, más de cien diferentes genotipos del virus han sido identificados, de los cuales 40 infectan el tracto anogenital (13). Los genotipos anogenitales están subdivididos de acuerdo a su presunto potencial oncogénico, en tipos de bajo-riesgo, y tipos de alto-riesgo oncogénico (14).

La infección por HPV es la enfermedad viral de transmisión sexual más común, con prevalencias de infección que van desde el 10% hasta 50% en mujeres sexualmente activas (14). En algunos lugares del mundo distintos de Europa (de donde se cuenta con gran información desde el inicio), algunos tipos de HPV, diferentes a los clásicos tipos de alto-riesgo HPV-16 y HPV-18, pueden tener mayor relevancia. Esto se ha observado en varios países de Asia (15,16,17,18,19, 20), y en algunos reportes de Brasil (6) y Bolivia (21, 22). En el Perú sin embargo, la distribución de tipos parece seguir a la que se describe en países Europeos (23). Lo mismo se ha observado en Mestizos Mexicanos (24), y en mujeres hispánicas en los Estados Unidos (25).

Debemos también prestar atención a las infecciones por múltiples tipos, ya que diferentes tipos pueden tener efectos antagónicos o por el contrario sinérgicos con respecto a la carcinogénesis. (26).

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad humano (MHC, por sus siglas en Inglés human Major Histocompatibility Comple), al cual se refiere también como HLA (por Human Leukocyte Antigen), comprende una familia de genes que controlan la respuesta inmune hacia agentes patógenos, aceptación o rechazo de transplantes (de ahí el termino "histocompatibilidad"), y vigilancia de tumores. El MHC ha sido el foco de muchos estudios en las últimas décadas. Su extenso polimorfismo define una "huella dactilar" del sistema inmune de cada individuo, y es por ello que las aplicaciones del HLA van mas allá de la medicina (transplantes) e investigación medica (asociaciones con múltiples enfermedades), sino que también es útil en situaciones legales de discusión de paternidad, por ser capaz de excluir el parentesco en casos de falsa acusación (27), y en antropología molecular, brindando soporte científico acerca de patrones migratorios y evolutivos humanos (28).

El complejo mayor de histocompatibilidad está codificado en el brazo corto del cromosoma 6 en el humano, e incluye por lo menos 200 genes. El complejo se encuentra dividido en tres regiones : Clase II (con los genes HLA-DR, -DP y -DQ ), clases III (que incluye los genes que codifican las proteínas del complemento y factor de necrosis tumoral), y clase I (con los genes HLA-A, -B, -C, -E, -H, -G y -F ) (29).

Aspectos Immunológicos

Aspectos inmunológicos y genéticos del hospedero juegan también un rol importante en el resultado de la enfermedad asociada con la infección por HPV. El riesgo de cáncer cervical depende del tipo de HPV (30) y de la población (31), siendo necesarios tanto factores virales como del hospedero, para del desarrollo de lesiones precancerosas y finalmente cáncer cervical (32).

Se han reportado incrementos en las frecuencias de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y neoplasia cervical en pacientes luego de transplante renal (33, 34), inmunosupresión (35), e inmunodeficiencias primarias (36), así como un riesgo incrementado de cáncer cervical en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (37) y reactivación de infección por HPV pre-existente en mujeres con cargas virales de VIH altas (38). Todo esta evidencia apunta hacia el hecho de que la inmunidad hacia el virus juega un rol importante en la prevención del desarrollo de neoplasia cervical.

La infección por el virus antecede al desarrollo del cáncer por varios años (39). Se ha postulado que la respuesta inmunológica controla la infección por HPV en la mayoría de las mujeres, siendo así estas infecciones transitorias (40). Sin embargo, en una proporción pequeña de mujeres, la infección deviene en persistente y lleva al desarrollo de lesiones precancerosas y últimamente cáncer (32,40,41).

Rol del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

La respuesta inmune mediada por linfocitos T hacia los antígenos del HPV, está restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). De ahí que ciertos fenotipos de HLA correlacionen con una respuesta inmune efectiva contra el HPV. (42). Ya que el complejo mayor de histocompatibilidad juega un papel importante en erradicación viral, asi como en la vigilancia inmune contra ciertas neoplasias, alguna asociación entre HLA y cáncer cervical o lesiones precancerosas, podría significar una relativa inabilidad de erradicar la infección, o una relativa inabilidad de proveer vigilancia inmune contra el tejido displásico. La expresión de las moleculas de HLA se ve alterada de muchas maneras en células cervicales cancerosas (43). Se han reportado además diferencias en las frecuencias de algunos allelos de HLA de clase II en pacientes con NIC II y III que no portaban infección por HPV (44).

Varios alelos y haplotipos HLA de clase II han sido descritos asociados a susceptiblidad a cáncer cervical e infección por HPV. Sin embargo los reportes de asociaciones entre polimorfismos de HLA y carcinoma cervical han sido controversiales (45,46,47). En muchos casos estos estudios se centran solamente en la detección de HPV-16.

En algunos casos una mayor prevalencia de un alelo en particular está asociada a estar o no infectado más que a un estadio histológico. Lo cual tienen mucho sentido si pensamos que mujeres portando el alelo en cuestión son incapaces de montar una respuesta inmune apropiada contra el virus, lo que las predispone al desarrollo de cáncer cervical (48). Por otro lado el no hallar una asociación estadísticamente significativa entre un alelo previamente reportado, puede deberse tan solo a una baja prevalencia de éste en la muestra poblacional estudiada.

Las moléculas de HLA de clase II influyen en la respuesta inmune a epítopes específicos del virus (49). Un alelo en particular, que se encuentre en mayor proporción en sujetos infectados significa que otorga susceptibilidad para dicha infección.

La mayoría de los estudios que reportan asociaciones de neoplasia cervical con alelos del complejo de histocompatibilidad, han sido realizados en población caucásica europea. Los reportes provenientes de Latino-américa han sido hechos mayormente en población mestiza, que por llevar aún consigo una serie de alelos caucásicos dan resultados acordes con aquellos de mujeres europeas (50). Sin embargo en países andinos la situación puede ser un tanto diferente. En el vecino país de Bolivia, donde la carga indígena andina de la población es importante, he reportado recientemente la asociación de un alelo de HLA de clase II (HLA-DRB1*1602 ) con infección por HPV (51). Este es un alelo típico Amerindio, infrecuente en otras poblaciones, incluso en Mestizos (52).

Existen muchos indicios de que el fondo genético confiere susceptibilidad a la infección por determinados genotipos. Ya que el sistema inmune está geneticamente determinado, es importante investigar si determinados grupos étnicos son en realidad más susceptibles. De hecho se ha observado ya variación entre grupos étnicos, de cofactores de la infección por HPV, tales como el uso de anticonceptivos orales, o fumar (53). Se ha observado además que mujeres hispánicas en los EEUU, en comparación con mujeres no hispánicas, tienen un riesgo mayor de desarrollar displasia cervical (54).

La identificación de grupos susceptibles a la infección, ayudará en el diseño de vacunas efectivas contra el virus para las poblaciones que más lo necesitan. El cáncer cervical debe verse como una enfermedad prevenible (13). El desarrollo de una vacuna efectiva contra el HPV podrá prevenir las condiciones pre-malignas y malignas asociadas con esta infección.

 

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Correspondencia:

Jorge Cervantes

jcervantes@medscape.com