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INTRODUCCIÓN
La anemia es frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), su prevalencia aumenta según disminuye la función renal, habiéndose reportado una prevalencia entre 50-80% en ERC estadio 5 1,2. En pacientes con ERC en hemodiálisis es un factor de riesgo de mortalidad 3,4 e influye en la calidad de vida. 5,6
La fisiopatología es multifactorial e incluye déficit de producción de EPO, disminución de la disponibilidad de hierro y aumento de hepcidina, disminución de la vida media de los eritrocitos, disminución de la respuesta a EPO por inflamación y uremia, así como déficit de vitamina B12 y ácido fólico. 7,8
Entre 30-50% de pacientes con ERC estadio 5 cursan con un estado inflamatorio con aumento de PCR y citoquinas proinflamatorias como IL-1 (Interleucina-1), IL-6 (Interleucina-6) y FNT-α (Factor de Necrosis Tumoral-α) 9. Asimismo, niveles más bajos de PCR se correlacionan con mejores niveles de hemoglobina. 10,11
El manejo de la enfermedad renal crónica estadio 5 ha evolucionado en los últimos años, uno de estos avances tecnológicos ha sido el desarrollo de membranas de alto flujo con un impacto positivo en los resultados de morbimortalidad. 12-19
Uno de los primeros estudios con dializadores de alto flujo, el estudio HEMO no encontró diferencia significativa en la mortalidad de pacientes prevalentes en hemodiálisis de alto flujo y bajo flujo, salvo en el grupo de pacientes con más de 3,7 años en los que la mortalidad fue significativamente menor (p=0,005) 12. El estudio MPO demostró una reducción significativa en la mortalidad de pacientes incidentes en hemodiálisis de alto flujo con albúmina menor a 4 g/dl (p=0,032) y en pacientes diabéticos (p=0,039) 13. A diferencia de estos estudios, en los que no se encontró diferencia en mortalidad global, recientemente el grupo COSMOS ha publicado los resultados de un estudio multicéntrico prospectivo con un seguimiento de tres años en 5138 pacientes prevalentes en hemodiálisis en el que tras el ajuste de variables con diferentes modelos se demuestra una reducción de mortalidad por todas las causas de 24% (HR 0,76 IC 95% 0,42-0,87; p=0,0218) y reducción de la mortalidad cardiovascular de 39% (HR 0,61 IC 85% 0,42-0,87; p=0,0063).14
Existe evidencia que las membranas de alto flujo disminuyen los niveles de PCR 15,16, marcador importante de inflamación, así como los niveles de β2-microglobulina 16,17. Por último, es importante mencionar que la reducción de β2-microglobulina disminuye la mortalidad cardiovascular. 17,18
Las guías clínicas como la European Renal Best Practice (ERBP) recomiendan la utilización de membranas sintéticas de alto flujo en pacientes de riesgo (albumina < 4g/dl) (1A), y en pacientes de bajo riesgo (2B) 19. La guía KHA-CARI (Caring for Australians and New Zealanders with Kidney Impairment) 2013 recomienda el uso de membranas de alto flujo para eliminar moléculas como β2-microglobulina (1A) y sugieren beneficio en pacientes con más de 3,7 años en diálisis, albúmina <4g/dl y en diabéticos (1A) 20. La guía UK Renal Association acreditada por NICE (National Institute for health and Care Excellence) 2019 recomienda el uso de dializadores de alto flujo (1B) en pacientes con mínima función residual 21. En el mundo el uso de dializadores de alto flujo supera el 70%. En nuestro país aún se utilizan dializadores de bajo flujo de forma mayoritaria, por ello, tras la primera experiencia en la utilización de dializadores de alto flujo, con el objetivo de mejorar los resultados terapéuticos de los pacientes en hemodiálisis, decidimos realizar un estudio retrospectivo observacional en una serie de casos con el objetivo de evaluar si el cambio de membrana a alto flujo en pacientes prevalentes en hemodiálisis disminuye el requerimiento de eritropoyetina. Los objetivos secundarios fueron determinar si disminuyen los niveles de β2-microglobulina y si mejoran los marcadores de inflamación PCR y ferritina.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo observacional en pacientes prevalentes en hemodiálisis crónica de dos clínicas de Perú. El cambio de membrana de bajo flujo (dializador FX10) a alto flujo (dializador FX classix 80) se realizó en febrero, mayo y julio del 2019 (debido a razones logísticas) con un seguimiento de 12 meses. Se evaluaron todos los pacientes de los dos centros (180 pacientes) siendo los criterios de inclusión: paciente con ERC en hemodiálisis con membranas de bajo flujo, más de 6 meses en hemodiálisis, más de 3 meses en los centros donde se realizó el estudio, en tratamiento con eritropoyetina alfa y fístula arteriovenosa (FAV) como acceso vascular. Se excluyeron los pacientes en los que no se completó seguimiento de 12 meses por fallecimiento, transferencia a otro centro, a diálisis peritoneal (DP) o a hemodiafiltración en línea de alto volumen (HvHDF) y aquellos que interrumpieron el tratamiento de la anemia. Luego de verificar los criterios de selección (Gráfico 1), se incluyeron en el estudio 58 pacientes.
Se registraron las características demográficas y clínicas de la población de estudio: edad, sexo, etiología de ERC, tiempo en hemodiálisis y tiempo en la clínica, así como las características de la hemodiálisis. Se determinó hemoglobina, porcentaje de saturación de transferrina, ferritina, Kt/V, dosis de eritropoyetina semanal (UI/semana), índice de resistencia a eritropoyetina (ERI) (UI/kg/semana/g/dl) basal y cada tres meses durante 12 meses. Además, PCR y β2-microglobulina basal y a los 3, 6 y 12 meses.
Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS v25.0. Para las variables cualitativas se determinaron porcentajes y en las cuantitativas media y desviación estándar. Se evaluó la normalidad de las variables con Prueba K-S, y de acuerdo con ello las variables cuantitativas se compararon con prueba t para muestras relacionadas (distribución normal) o prueba de Wilcoxon de rangos para datos pareados (distribución no normal). Se consideró significativo p<0,05.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Instituto Nacional Cardiovascular (INCOR) y todos los pacientes firmaron consentimiento informado.
RESULTADOS
La población de estudio fue de 58 pacientes cuyas características demográficas y clínicas se aprecian en la Tabla 1 y las características de la diálisis en la Tabla 2.
La evolución de la hemoglobina y la dosis de EPO semanal tras el cambio de membrana de bajo a alto flujo se observa en el Gráfico 2. La reducción de dosis semanal de eritropoyetina a los 12 meses fue del 30% sin cambio significativo en la hemoglobina. La evolución del ERI se comporta de forma similar y se observa en el Gráfico 3.
La dosis de hierro fue significativamente menor a los 6 y 12 meses; no se encontró diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de saturación de transferrina con relación al basal, y la ferritina, no varió, excepto a los 12 meses en el que fue significativamente mayor (Tabla 3). En el subgrupo de pacientes cuyo periodo de seguimiento concluyó antes del inicio de la pandemia (17 pacientes) la ferritina disminuyó significativamente de 1 252,2 ± 474,5 ng/ml a 1 003,8 ± 612,9 ng/ml a los 12 meses (p=0,022). El Kt/V disminuyó discretamente a los 9 y 12 meses. No hubo diferencia significativa en la PCR en el seguimiento.
Tabla 3 Evolución del porcentaje de saturación de transferrina, ferritina, dosis de hierro, PCR y Kt/V
Comparado con el basal: * p=0,028; ** p=0,012; # p=0,005; & p=0,05
La β2-microglobulina tuvo un descenso progresivo estadísticamente significativo a lo largo de todo el seguimiento, alcanzando una reducción de 42,5% a los 12 meses (Gráfico 4).
DISCUSIÓN
El tratamiento adecuado de la anemia en el paciente con ERC en hemodiálisis es un factor determinante de supervivencia y calidad de vida. El estudio DOPPS demostró que niveles bajos de hemoglobina se asocian con mayor mortalidad y morbilidad 3, resultado confirmado por el estudio AIM que demostró que la hemoglobina menor de 9 g/dl se asocia con un incremento en mortalidad por todas las causas HR 1,78 (IC95% 1,66-1,89; p<0,001) y de mortalidad cardiovascular HR 1,68 (IC95% 1,55-1,82; p< 0,01). 4
El objetivo es mantener la hemoglobina en rango adecuado con el menor requerimiento posible de agentes estimulantes de eritropoyesis (ESA), para disminuir las complicaciones derivadas de su uso. No existen muchos estudios publicados en la literatura que evalúen la dosificación de ESA tras el cambio de dializador de bajo flujo a alto flujo. Ifudu et al. (22, demostraron que los niveles de hematocrito aumentaron significativamente tras cambiar de membrana de bajo a alto flujo, además se observó un incrementó en la tasa de remoción de urea (TRU) de 60% a 72%.
Villaverde 23 demostró que luego del cambio de dializador de celulosa a polisulfona de alto flujo se reduce la dosis de EPO de 3 935 ± 2 803 UI por semana a 3 580 ± 2 729 (p<0,05) a los 4 meses y a 3 548 ± 2 668 (p<0,05) a los 8 meses sin cambios significativos de hemoglobina ni hematocrito. En este estudio, el requerimiento de hierro disminuyó de 62,4 mg/semana a 55,2 mg/s (p>0,05) a los 4 meses y a 48,1 mg/sem (p < 0,01) a los 8 meses.
Locatelli 24 realizó un estudio controlado, multicéntrico, aleatorizado con seguimiento de 12 semanas observando un incremento en la hemoglobina sin reducción de la dosis de EPO tras el cambio de membrana de celulosa a polimetilmetacrilato, no siendo significativo probablemente por el breve periodo de seguimiento. El porcentaje de pacientes que requirieron hierro disminuyó de 77% a 54% (p=0,051) y la dosis requerida no se modificó significativamente (62 mg/sem).
En el estudio MINOXIS, prospectivo controlado, aleatorizado que compara el uso de dializadores de alto vs bajo flujo, con un seguimiento de 52 semanas, no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la hemoglobina, dosis de Darbepoetina ni dosis de hierro. 25
Al igual que Ifudu 22, Locatelli 24 y Villaverde 23, observamos que tres meses después del cambio a dializadores de alto flujo hubo una disminución estadísticamente significativa en la dosis de EPO del 35% (5 763,6 UI a 3 772 UI por semana) con incremento no significativo en los niveles de hemoglobina de 11,1 g/dl a 11,95 g/dl. A los 6 meses, se requirió incrementar la dosis de EPO para mantener la hemoglobina en 11,02 g/dl, lo cual atribuimos a una disminución excesiva en la dosificación de EPO en los tres primeros meses. A los 12 meses constatamos disminución del 30% en la dosis de EPO manteniendo el nivel de hemoglobina estable (11,69 g/dl, p=ns).
Los resultados obtenidos en nuestros pacientes concuerdan con lo publicado en estudios previos. El dializador de alto flujo aumenta el rango de eliminación de toxinas urémicas respecto al de bajo flujo y requiere líquido de diálisis ultrapuro, lo que pueden ser factores que influyen de forma positiva en el manejo de la anemia.
El KtV como parámetro de adecuación en hemodiálisis, no fue significativamente diferente en los primeros seis meses, sin embargo, a los 9 y 12 meses disminuye significativamente por la reducción de tiempo de diálisis secundaria a las restricciones locales por la pandemia de la Covid 19. El Kt/V siempre estuvo por encima de las recomendaciones internacionales.
El no haber observado cambio en el KtV y sí reducción en las dosis de ESA podría sugerir un impacto en relación con factores inflamatorios y no de adecuación.
La inflamación es una causa de resistencia a la EPO, al respecto, Barany et al. 11, demostraron que pacientes con PCR < 20 mg/l requieren una dosis de EPO 80% menor que pacientes con PCR >20 mg/dl. Nosotros, no encontramos diferencia significativa en la PCR ni en ferritina, salvo a los 12 meses de seguimiento donde la ferritina fue significativamente mayor. Ante la posibilidad de interferencia de la pandemia de la Covid 19 en este resultado, realizamos un subanálisis en el grupo de pacientes cuyo periodo de seguimiento concluyó antes del inicio de la pandemia (17 pacientes) en el cual la se observó disminución significativa de la ferritina.
Al igual que Locatelli 24 y Villaverde 23, encontramos una reducción significativa en el requerimiento de hierro mensual a los 6 y 12 meses, manteniéndose sin variación significativa el porcentaje de saturación de transferrina. Esto podría explicarse por la relación inversa del estado inflamatorio y del adecuado funcionamiento del metabolismo del hierro.
El grupo de estudio de diálisis italiano encontró una disminución estadísticamente significativa de β2-microglobulina tras el cambio de membrana a alto flujo de 39,9 ± 13,7 mg/l a 28,8 ± 14,2 mg/l a los 24 meses. En nuestro estudio la β2-microglobulina disminuye de forma significativa y muy importante a los 3 meses (31%) y continúa descendiendo progresivamente, llegando a disminuir en 42,5% a los 12 meses. 14
La β2-microglobulina es reconocida por su impacto en complicaciones crónicas y en la mortalidad de los pacientes en hemodiálisis 12, por ello, este resultado respalda el efecto positivo del cambio a dializadores de alto flujo, al igual que el resultado encontrado en el manejo de la anemia.
Las limitaciones de nuestro estudio fueron el bajo número de pacientes, la metodología observacional retrospectiva, no se determinaron otros parámetros inflamatorios y el seguimiento de la mayor parte de pacientes estuvo afectado por el inicio de la pandemia de la Covid-19.
En conclusión, en nuestra población de estudio tras el cambio a dializador de alto flujo la dosis de EPO disminuyó 30% a los 12 meses manteniendo los niveles de hemoglobina estables y el requerimiento de hierro y la β2microglobulina sérica, disminuyeron significativamente. Ambos resultados impactan de forma positiva en el tratamiento de pacientes en hemodiálisis.
