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INTRODUCCIÓN
Según la OMS, la anemia en términos clínicos se define como el insuficiente número de eritrocitos para satisfacer las necesidades del organismo y en términos de salud pública, una concentración de hemoglobina (Hb) menor del 5th percentil de una población determinada según edad y sexo; con ajustes según altitud de residencia sobre el nivel del mar, hábito de fumar y diferentes etapas del embarazo 1.
La anemia, continúa siendo un problema de salud pública importante para los países en desarrollo, porque afecta especialmente al binomio madre-niño. A nivel mundial, el 38% de gestantes y 43% de niños menores de 5 años sufren de anemia 2. En el Perú el 20,7% de mujeres en edad fértil, 27,9% de gestantes y 59,6% de lactantes entre 6-11meses de edad 3 padecen de anemia con gran repercusión socioeconómica. 4
La deficiencia de hierro (DH), representa un estado de disminución progresiva de las reservas de hierro del cuerpo e incapacidad para mantener las funciones normales del organismo y puede progresar desde un estado de DH sin anemia, hasta el agotamiento total con caida de la Hb y aparición de la anemia por deficicncia de hierro (ADH) 1. A nivel mundial, el 50% de las causas de anemia son por DH, y en Latinoamérica el 62,3% 5. En el Perú, se desconoce la magnitud de la DH sin anemia y sus implicancias durante la gestación y los primeros años de vida.
Para valorar la DH, la OMS recomienda dosar ferritina sérica (FS) como primera linea y define DH si FS <15 ng/ml para el primer trimestre de embarazo, con ajustes FS a 70 ng/ml en sospecha de infección, no define DH para el tercer trimestre 6. El Colegio Americano de Gineco-Obstetricia (ACOG) define DH si FS <30 ng/ml 7. En el Perú, no se recomienda la determinación de FS durante el embarazo. 8
Durante la gestación, la DH y la ADH incrementan el riesgo de mortalidad materna 9, parto prematuro y bajo peso al nacimiento 10. En los niños, afectan el desarrollo de las habilidades cognitivas, motoras y la memoria 11, especialmente cuando la deficiencia ocurre en el tercer trimestre o los primeros 2 años de vida; porque en estos periodos el desarrollo de neurotransmisores, del hipocampo, la mielinización y plasticidad neuronal son muy activos y sensibles a la DH 12. Estudios en animales y humanos, resaltan la importancia del hierro en el desarrollo cerebral y los posibles mecanismos involucrados en el daño. 13
La provisión de hierro para el feto depende exclusivamente de la absorción intestinal y movilización de las reservas de la madre y está regulada por la hepcidina materna, hepcidina fetal y la placenta 14. Sin embargo, no se conoce con claridad la influencia que podría tener el estado de hierro materno, sobre el estado de hierro del feto y la reserva de hierro al nacimiento en situaciones de DH de la madre. 15
Las investigaciones sobre la relación del estado de hierro materno y las reservas en el recién nacido (RN), son controversiales y dependen del indicador hematológico, el punto de corte, grado de anemia materna y la presencia de otras causas 16. Esta controversia ha generado polémica sobre la edad de inicio de suplementación con hierro en lactantes nacidos a término. Según la OMS debe iniciarse a partir del sexto mes 1 y según la Academia Americana de Pediatría (AAP) a partir del cuarto mes de edad. 17
Considerando que en el Perú existe alta prevalencia de anemia en las mujeres en edad fértil y madres gestantes, que podrían afectar el estado de hierro del feto y la reserva de hierro al nacimiento, para enfrentar sus necesidades en los primeros meses de vida, este estudio tuvo como objetivo principal evaluar la relación entre los niveles de FS y Hb de las madres gestantes con los niveles de sus RN, y como objetivos secundarios determinar la frecuencia de DH y ADH y comparar las características antropométricas de los RN de madres anémicas y no anémicas en un hospital público de, Perú. Este trabajo fue presentado para optar el grado de Doctor en Medicinade uno de los autores. 18
MATERIAL Y MÉTODOS
Tipo de estudio y diseño de estudio: Estudio correlacional.
Población de estudio y criterios de selección: Se incluyeron gestantes mayores de 18 años, con embarazo único a término y sus respectivos recién nacidos (RN) de parto eutócico, sin complicaciones, admitidas en trabajo de parto al servicio de obstetricia del Hospital Cayetano Heredia, un hospital público, de tercer nivel de atención, localizado en Lima, Perú, debajo de 1 000 msnm. Se excluyeron gestantes con infecciones, enfermedades crónicas sistémicas, anemia hemolítica, consumo de tabaco, hemorragia, toxemia, bajo peso al nacimiento (<2 500 gr), prematuros (<37 semanas), presencia de múltiples malformaciones e incompatibilidad Rh.
La muestra fue estimada considerándose 95% de confianza y poder estadístico de 90%; asumiendo un error tipo I (α) de 0,05, error tipo II (β) de 0,10 y un coeficiente de correlación r = 0,4. A la muestra obtenida se añadió 20%. El muestreo fue no probabilístico, por conveniencia y de tipo consecutivo.
Procedimientos y técnicas
A las gestantes que cumplian con los criterios de inclusión, previo consentimiento informado por escrito, se tomó muestra de sangre de la vena cubital (5 ml) y sangre del cordón umbilical del extremo placentario a flujo libre luego del corte entre 2-3 minutos del nacimiento. La muestra para la dosaje de Hb se recolectó en tubos de polipropileno con anticoagulante EDTA y para FS sin anticoagulante. La determinación de Hb se realizó por impedancia mediante un analizador hematológico automatizado Mindray BC 6200, la FS se realizó por quimioluminiscencia mediante un analizador inmunoensayo ARCHITECT i1000SR de Abbot©. Las muestras fueron procesadas en el laboratorio del HCH, que cuenta con controles periódicos de calidad interna y externa.
La edad gestacional de la madre y edad gestacional del RN fueron determinados por los médicos de cada servicio. EL peso, talla y perímetro cefálico del RN fueron determinados por las enfermeras de neonatología, en las primeras 6 horas del nacimiento, utilizando instrumentos calibrados. El número de gestaciones fue categorizado en ≥ 3 y <3 gestaciones. El estado de hierro materno se categorizó como suficiencia de hierro (SH) si FS ≥30 ng/ml, DH si FS <30ng/ml 7, anemia materna si Hb <11g/dl, anemia leve: 10-10,9 g/dl, moderada: 7-9,9 g/dl, severa: <7g/dl y no anemia si Hb ≥11 g/dl 1. ADH si Hb <11g/dl y FS < 30ng/ml. En el RN se consideró DH si FS<44 ng/ml en mujeres y FS < 36ng/ml para varones 19, y anemia en el RN si Hb <13,3 g/dl. 20
Análisis estadístico
En las variables categóricas se determinaron proporciones, en las continuas y discretas como medias ± desviación estándar (DE) para datos con distribución normal y mediana en rango intercuartil (RIQ) para las variables sin distribución normal.
La correlación entre variables continuas con distribución normal se realizó con el coeficiente de Pearson (r) y para variables sin distribución normal el coeficiente de Spearman (r). Los coeficientes de correlación fueron interpretados como positivos o negativos; fuerte: 0,5-1,0; moderado: 0,3- <0,5 ; débil: 0,1- <0,3 y nula: 0,00- <0,1 21. Para comparar dos medias de datos independientes con distribución normal se usó la prueba T de student y para comparar dos medias de datos independientes sin distribución normal se uso la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La normalidad se evaluó con la prueba de Shapiro-Wilk. Se consideró estadísticamente significativo un p<0,05. Los datos fueron analizados con el programa STATA versión 17 (licencia institucional de la Universidad Peruana Cayetano Heredia).
Aspectos éticos
El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Ética de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (código SIDISI 202266) y el Comité Institucional de Ética del Hospital Cayetano Heredia.
Para garantizar la confidencialidad y privacidad de los pacientes, la base de datos fue codificada sin ninguna información que permita identificar a las madres y sus recién nacidos.
RESULTADOS
Se incluyeron 74 madres gestantes y sus respectivos RN, captadas entre febrero a julio del 2023. Las características generales y estado de hierro de la población de estudio se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Características generales y estado de hierro de las madres (n=74) y sus recién nacidos (n=74)
La mediana de la FS materno fue 24 ng/ml (RIQ:17-35,4ng/ml). La mediana de la Hb fue 11,7 g/dl (RIQ:10,3-12,4). En madres sin anemia fue 12,2 g/dl (RIQ:11,8-13,1) y en madres anémicas: 10,1 g/dl (RIQ:9,6-10,4), con diferencia estadísticamente significativa (p=0,001). La Hb en 94,6 % de gestantes fue ≥9 g/dl. En el 100% de gestantes con anemia la FS fue <30ng/ml.
En los RN, 43 (58,1%) fueron de sexo femenino, la mediana del peso fue 3 367,5 g (RIQ:3 160-3 590), media de la talla 49,5 ± 1,87 cm; media del perímetro cefálico 34,0 ± 1,03 cm. La mediana de la FS fue 155,62 ng/ml (RIQ:114,4-205,8) y significativamente mayor que la FS materna (p=0,001). La mediana de Hb fue 16,25 g/dl (RIQ:15-16,8) y significativamente mayor que la Hb materna (p=0,001). Ningún RN presentó DH o anemia.
La correlación global entre FS de todas las gestantes y FS de sus RN fue débil y no significativa (r=0,110; p=0,34); entre Hb materna y Hb de sus RN fue nula (r=0,08; p=0,46); entre Hb materna con la FS de sus RN fue nula (r=0,039; p=0,73) y entre FS materna con Hb de sus RN fue débil y no significativa (r=0,187, p=0,11).
Categorizando a las madres según su nivel de FS, la correlación entre la FS materna ≥30 ng/ml y FS de sus RN fue débil y no significativa (r=0,168, p=0,43). Para un nivel de FS <30ng/ml materno la correlación fue positiva, moderada y significativa (r=0,339 (p=0,01) (gráfico 1). Para un nivel de FS <15ng/ml materno, la correlación fue fuerte pero no significativa (r=0,501, p=0,06). Entre Hb <11g/dl de la madre, considerado como anemia para el tercer trimestre del embarazo según la OMS, y Hb del RN la correlación fue moderada pero no significativa (r=0,348, p=0,07).
Gráfico 1 Correlación entre ferritina sérica materna y ferritina sérica del recién nacido. FS materna <30 ng/ml (r=0,339; p=0,01); FS materna ≥30 ng/ml (r=0,168; p=0,43).
Comparando las medias de FS de los RN de madres con DH versus madres sin DH no se encontró diferencia significativa (p=0,41), comparando las medias de Hb de los RN entre madres anémicas y no anémicas no se encontró diferencia significativa (p=0,77). Comparando las características antropométricas de los RN de madres anémicas versus no anémicas no se encontró diferencia significativa para el peso, talla y perímetro cefálico.
DISCUSIÓN
En este estudio, destacan tres hallazgos: 1. Correlaciones nulas o débiles sin significancia estadística, tanto para los niveles de FS como para Hb materna, con la FS y Hb de sus RN. Sin embargo, correlación positiva y significativa con FS materna <30 ng/ml, entre los niveles de FS materna y FS de sus RN. 2. Alto porcentaje de DH y ADH materna entre leve a moderada con Hb ≥9 g/dl, en contraste a la ausencia de DH y anemia en sus RN, cuyos niveles de FS y Hb fueron significativamente mayores a las de sus madres, y 3. No diferencia significativa entre las características antropométricas de los RN de madres anémicas y no anémicas. Estos hallazgos podrían reflejar la compleja interacción de la homeostasis del hierro en la unidad materno-placentaria-fetal.
Cabe resaltar que el 96,3% de madres anémicas tenían anemia leve o moderada, el 94,6% tenían Hb ≥9g/dl. Estudios con características maternas similares, también han reportado ausencia de correlación. Paiva et al. 22, reportaron correlación nula para FS y Hb, en gestantes con 97,9% de anemia leve y Hb ≥ 9g/dl. Shao et al. 23, reportaron correlación nula para FS y Hb en gestantes con 97,4% de anemia leve y Hb ≥9,5 g/dl. Estos resultados fueron diferentes, cuando las gestantes tenían anemia predominantemente moderada o severa. Kakkar et al. 24, encontraron fuerte correlación positiva para FS y Hb, en gestantes con Hb <9 g/dl y anemia moderada y severa. Basu et al. 25, reportaron fuerte correlación para FS (r=0,939; p=0,001) y Hb (r=0,827; p=0,001) en gestantes con ADH severa.
Durante el embarazo, los mecanismos fisiológicos que protegen la disponibilidad de hierro para el feto en condiciones de SH y DH de la madre y el alto porcentaje de anemia leve en las gestantes de este estudio, podrían explicar la ausencia de DH, anemia en los RN, asimismo los niveles de FS y Hb significativamente mayores respecto a sus madres. Durante el embarazo, los requerimientos de hierro se incrementan a 1 000 mg, de los cuales 360 mg se transfieren a la placenta y feto, y 450 mg se destinan para los eritrocitos maternos 26. La hepcidina materna, regula la circulación del hierro controlando la absorción intestinal, distribución de las reservas del hígado y bazo de la madre, y la transferencia de hierro al feto 27. El 80% del hierro, se transfiere en el tercer trimestre, porque los niveles de hepcidina materna, disminuyen para estimular la absorción intestinal y la movilización de las reservas de hierro hacia el feto. 15
La hepcidina está disminuida significativamente en madres con DH en comparación con gestantes con SH, para favorecer la absorción intestinal y movilización de las reservas de hierro hacia el feto 28. La placenta, cumple un rol dinámico en la transferencia de hierro al feto y la hepcidina fetal favorece la movilización del hierro hacia el feto. 29
Los mecanismos que protegen al feto en condiciones de DH de la madre, podrían ser vulnerables en punto de corte de FS. O’Brien et al. 30, mediante isótopos estables, comparando la absorción intestinal y transferencia de hierro al feto entre gestantes suplementadas con hierro versus no suplementadas, encontraron que la absorción intestinal y la trasferencia de hierro al feto, fueron significativamente mayores en las madres con DH. Aunque los investigadores no establecieron un punto de corte de FS.
No existe consenso, para definir DH durante el embarazo. La Hb como único indicador tiene baja sensibilidad 31. Den Broek et al. 32, comparando el aspirado de médula ósea, considerado el “estándar de oro” versus otros indicadores, en gestantes anémicas demostraron que FS <30ng/ml, tenía una sensibilidad de 90% y 85,1% de especificidad para diagnosticar DH. La hepcidina materna, también mostró alta sensibilidad y especificidad para definir DH, sin embargo, su determinación no está estandarizada. 33
Recientemente, la OMS ha propuesto a FS, como el indicador de primera línea, para diagnosticar DH durante el embarazo, independiente del método para su determinación, considerando DH si FS<15ng/ml 6. El ACOG propuso FS<30ng/ml 7. En este estudio, cuando se utilizó FS<30ng/ml, la correlación entre FS materna y FS de los RN fue significativa (r=0,339 (p=0,01) y utilizando FS<15 ng/ml fue fuerte pero no significativa; que podría explicarse por el tamaño de la muestra. Aunque, no se encontró significancia con FS<15ng/ml, cabe resaltar el mayor índice de correlación.
En el Perú, la prevención y control de la anemia en gestantes, se realiza con mediciones de Hb y no se utiliza FS para el diagnóstico de DH sin anemia 8. Amerita validar a la FS para el diagnóstico y monitoreo del DH en el tercer trimestre; periodo en el cual muchos procesos del desarrollo cerebral son muy activos y sensibles a la DH. 11-14
Estudios en animales con DH en el periodo fetal-neonatal, han demostrado daño en diferentes áreas del cerebro 13. El hipocampo, relacionada con la memoria y aprendizaje es muy sensible a la DH. Rao et al. 33, en roedores con DH fetal-neonatal, mostraron daño estructural y funcional del hipocampo. Tran et al. 34, en roedores con DH fetal-neonatal, mostraron una significativa disminución de la actividad del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) en comparación con el grupo control. Basu et al. 35, encontraron disminución significativa del volumen del hipocampo y los niveles de BDNF en RN de madres anémicas respecto a un grupo control. El proceso de mielinización del tronco encefálico también podría afectarse por la DH. Greminger et al. 36, demostraron daño significativo a la respuesta auditiva del tronco encefálico en roedores con DH fetal-neonatal. Pallone et al. 37, mostraron menor respuesta auditiva en RN con FS <75 ng/ml en sangre de cordón, respecto a los RN con FS >75ng/ml.
Considerando, que la madre es la única fuente de hierro para el feto y la reserva para los primeros 6 meses de vida en los niños que reciben lactancia materna exclusiva (LME), es necesario que la madre gestante inicie su embarazo con suficiente reserva de hierro 26. En Perú, el 20,7% de las mujeres en edad fértil tienen anemia 4, pero se desconoce el estado de hierro al inicio del embarazo. Pocos estudios han abordado este tema en nuestro país. Filkestein et al. 39, en gestantes, procedentes de Villa el Salvador de Lima, mostraron que las madres anémicas permanecían con ADH en alto porcentaje a los 2 y 5 meses postparto y que sus hijos tenían altos porcentajes de ADH a los 5 meses de edad. Este panorama podría reflejar la realidad de muchos lugares del país donde la prevalencia de anemia materna se encuentra por encima del 40%.
En el Perú, la prevalencia de anemia en el primer año de vida es mayor al 60% 4. Aunque, no se conocen las causas; la DH al inicio y durante el embarazo, podrían estar relacionadas con una baja reserva de hierro al nacimiento.
En este estudio, no se encontró diferencia significativa entre las características antropométricas de RN de madres anémicas y no anémicas, que podrían explicarse por el alto porcentaje de gestantes con anemia leve y moderada a diferencia de otros estudios que reportaron diferencia significativa, cuando incluyeron gestantes con anemia predominantemente moderada y severa. 24,25, 40
En este estudio, no se evaluaron otros indicadores hematológicos y otras causas de anemia, No se determinó PCR ante la posible existencia de estados infamatorios no identificables clínicamente, no se evaluó el estado nutricional de las madres y la adherencia a la suplementación con hierro, lo cual es una limitación.
En conclusión, no se encontró correlación significativa entre FS y Hb maternas con la FS y Hb de sus neonatos, sin embargo, con un punto de corte de FS materna <30ng/ml, se encontró correlación positiva y significativa. Este punto de corte de FS representaría un estado de DH materno, en el cual se compromete significativamente el estado de hierro del RN y podría también afectar la reserva de hierro para los primeros meses de vida.
Se requiere validar el nivel de FS <30ng/ml como punto de corte para el diagnóstico y monitoreo de la DH durante el tercer trimestre del embarazo.
