INTRODUCCION

El Granuloma piógeno (GP) es una lesión tumoral, no neoplásica, vascular, reactiva, generalmente solitaria, que se presenta en la cavidad oral o piel. Ha sido conocido con una diversidad de nombres, como Botryomycosis hominis, Botryomycoma, Granuloma telangiectásico, Granuloma benigno pedunculado, Pseudobotryomycosis, Fibroangioma, Enfermedad de Croker y Hartzell, Granuloma séptico, Granuloma hemangiomatoso, Hemangioma lobular capilar, Hemangioma capilar eruptivo, etc. Hartzell acuño el término de “Granuloma piógeno” o “Granuloma pyogenicum” en 1904; sin embargo, este nombre es considerado equivocado, debido a que el GP no produce pus, y no representa un verdadero granuloma ¹.

La etiología del GP aún no está muy clara, se considera que es una lesión reactiva a varios estímulos de bajo grado, entre los cuales podemos contar traumas repetidos ², agresiones, factores hormonales ³ y ciertos fármacos ⁴. Alrededor del 2% de las mujeres embarazadas desarrollan una GP intraoral en los primeros cinco meses de embarazo ¹; la alta incidencia de esta lesión durante el embarazo se asocia con altos niveles de estrógeno y progesterona ^3,5. Además, se considera el tipo más común de hiperplasia en la boca (37% de todas las lesiones reactivas), con una mayor prevalencia en mujeres (1.5:1) y presencia de factores etiológicos locales en 16% de todos los casos ⁶.

Clínicamente el GP oral aparece como una lesión exofitica, habitualmente pediculada, de superficie lobulada y tonalidad rojiza. Puede estar ulcerado y muestra una gran propensión al sangrado. Su ubicación principal son las encías: 75% de todos los casos ⁶. Puede aparecer con menos frecuencia en los labios ⁷, la lengua ^8,9, reborde alveolar ¹, paladar ¹⁰, o estar asociado a otras patologías ¹¹. Generalmente no produce resorción ósea, ni dentaria, aunque se ha reportado resorción radicular externa, asociado a GP ¹².

El GP múltiple, es un fenómeno documentado, pero no común, ocurre después de una reacción de hipersensibilidad asociado al uso de drogas, como la carbamacepina, ciclosporina ^8,11, fenitoina, nifedipino ¹¹, uso de retinoides, quemaduras, embarazo, presencia de anticuerpos antifosfolipidos, o enfermedad hepática ¹³. Además, se relacionan con agentes antirretrovirales, inhibidores epidérmicos, anticonceptivos, rituximab, levotiroxina, etc. ¹⁴.

Tradicionalmente, el tratamiento de elección para este tipo de lesiones es la exeresis quirúrgica con curetaje subperióstico, para prevenir la recurrencia deben eliminarse los factores irritantes potenciales (sarro, restauraciones rebosantes, etc.). Si a pesar de estas medidas ocurre la recurrencia se optará por tratamientos alternativos o complementarios.

El presente caso clínico tiene como objetivo reportar la presencia de GP múltiple y gigante en una paciente hipotiroidea en tratamiento con levotiroxina, y plantear la posibilidad de que este medicamento haya actuado como agente etiológico, en vista que no existen reportes sobre GP múltiple en cavidad oral asociados al uso de levotiroxina.

Reporte de caso

Paciente de sexo femenino, ama de casa, de 51 años, con antecedentes de Psoriasis eritrodermica descamativa generalizada desde el nacimiento, en tratamiento tópico con retinoides, corticoides, y antihistamínicos; hipotiroidismo, en tratamiento con levotiroxina sódica (0.05mg/día) hace 2 años; RAM a múltiples medicamentos: quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino), penicilina, cefalexina (keflex), cloranfenicol, aminoglucosidos (amikacina, gentamicina), pseudoefedrina, AINES, lidocaína; ICC diastólica ventricular controlada; ITU a repetición controlada; hipoacusia neurosensorial.

Fue referida a la unidad de Cirugía Bucomaxilofacial por presentar aumento de volumen en reborde alveolar de ambos maxilares que limitaban su función masticatoria; tiempo de enfermedad aproximadamente 18 meses, inicio insidioso, curso progresivo.

Al examen clínico extraoral se observó placas costrosas descamativas en piel de todas las regiones faciales. Al examen intraoral, apertura bucal conservada, higiene oral deficiente, movilidad dentaria generalizada, encías edematosas, congestivas, en el primer cuadrante se evidenció lesión tumoral lobulada, de forma regular, bordes definidos, ulcerada, base sésil, color violáceo, de aproximadamente 2.5 x 2.5 cm, asociada a pieza 1,5, la cual presentaba movilidad grado II-III; en el tercer cuadrante, edentulo, se evidenció lesión tumoral lobulada, de forma regular, bordes definidos, ulcerada, base sésil, color violáceo, de aproximadamente 1.5 x 1 cm; y en el cuarto cuadrante lesión tumoral lobulada, de forma regular, bordes definidos, ulcerada, base sésil, color violáceo, de aproximadamente 1 x 0.6 cm, asociada a piezas dentarias 4,5 y 4,8, las cuales presentaban movilidad dentaria grado II-III (Figura 1,2,3).

Figura 1 Granuloma Piógeno múltiple, en cuadrantes I, III, y IV 

Figura 2 Detalle de Granuloma Piógeno en I cuadrante 

Figura 3 Detalle de Granuloma Piogeno en III y IV cuadrantes 

En la radiografía panorámica se observó pérdida ósea generalizada debida a enfermedad periodontal, sin áreas de erosión a nivel de las lesiones, leve radiopacidad correspondiente a las masas tumorales en el primer, tercer y cuarto cuadrantes (Figura 4).

Figura 4 Ortopantografia preoperatoria 

Granuloma piógeno, granuloma periférico de células gigantes, y fibroma irritativo múltiple fueron considerados en el diagnostico presuntivo, no se incluyeron neoplasias malignas por las características clínico radiográficas de la lesión, y el tiempo de enfermedad.

Se planificó el tratamiento en dos fases, bajo anestesia local, y previa interconsulta a los servicios de alergia para prueba de provocación a mepivacaina al 3% sin epinefrina (informó que paciente tolera anestésico) y endocrinología, que confirmó el control adecuado de su hipotiroidismo.

En la primera fase se realizó la exodoncia de las piezas 4,5 y 4,7, exeresis de las lesiones en el tercer y cuarto cuadrantes y curetaje subperiostico. En la segunda fase se realizó la exodoncia de la pieza 1,5, exeresis de la lesión del primer cuadrante y curetaje subperiostico, además se planteó a la paciente la exodoncia de las piezas restantes, por presentar enfermedad periodontal (irritante potencial), pero la paciente se negó, asumiendo la posibilidad de recurrencia de la lesión. Las lesiones se enviaron a anatomía patológica, confirmándose el diagnóstico definitivo de GP (Figura 5).

Figura 5 Informe Anatomopatologico 

La paciente se encuentra en el tercer mes post operatorio, presenta ausencia de sintomatología, y no hay evidencia de signos de recurrencia (Figura 6).

Figura 6 Control a los tres meses 

DISCUSIÓN

Originalmente, se creía que los GP eran infecciones botriomicóticas, que se transmitían de caballo a hombre. Posteriormente, se propuso que estas lesiones son causadas por algunas bacterias piógenas como estreptococos y estafilococos. Sin embargo, no hay evidencia de ningún organismo infeccioso aislado de las lesiones que confirme la relación improbable con alguna infección y, por lo tanto, el nombre es un nombre inapropiado ^8,15. Se cree que la infección bacteriana no específica es una afectación secundaria en lugar de ser la principal etiología de esta lesión ¹⁶.

Shamim et al., en un análisis de 244 casos de lesiones gingivales, descubrió que las lesiones no neoplásicas representaban el 75.5% de los casos, siendo el GP oral la lesión más frecuente, representando el 52.71% de los casos ¹². Estas lesiones se limitan a la encía y rara vez involucran el hueso alveolar ¹⁵. Aunque a veces, puede estar asociada con la erosión ósea de la corteza labial ^1,17, especialmente los GP de larga data.

El curso natural de esta lesión se puede clasificar en tres fases distintas, a saber, fase celular: se parecen al color normal de la mucosa; fase capilar / fase vascular: son rojizas a púrpura debido al aumento de la vascularización; y fase involutiva: masa de color rosado a blanquecino ¹⁶. En el caso presentado, se trataba de lesiones exofiticas, color violáceo, según la clasificación se encontrarían en la segunda fase.

El GP se presenta en cavidad oral, pero también se muestra en nasofaringe ¹⁸, el intestino delgado, colon, recto, cicatrices de quemaduras ¹⁹, además se ha reportado en lechos ungueales de dedos de manos y pie ¹⁴.

De los tres GP reportados, el del maxilar superior medía más de 2.5 cm, la literatura considera a estos GP como “gigantes” ^9,15; y se sugirió que algunos casos están relacionados con pacientes sistémicamente comprometidos, aunque se encontraron publicaciones de GP gigantes en pacientes sanos, incluido gestantes ¹⁹.

La imagen microscópica del GP muestra un tejido de granulación exuberante que está cubierto por un epitelio atrófico/hiperplásico que puede ulcerarse a veces y revela exudados fibrinosos, también se observa la presencia de infiltración celular inflamatoria mixta ¹⁶. En base a esto, esta lesión se puede clasificar en dos grupos: cuando se encuentra que los vasos capilares están organizados en los lóbulos granulomatosos rodeados por una delgada banda de colágeno, la formación se denomina "hemangioma capilar lobular" (LCH), mientras que cuando las formaciones vasculares se entrelazan en el tejido sin orden aparente, se denomina "hemangioma capilar no lobular" (no LCH) ^6,14.

El aumento de los niveles de estrógenos y progesterona durante el embarazo puede tener dos efectos en la patogénesis de GP, las hormonas no solo mejoran la expresión de factores angiogenicos activados por monocitos y macrófagos en el tejido inflamado, también disminuye apoptosis de macrófagos de células de granuloma para extender el efecto angiogenico ³.

Entre los antecedentes sistémicos que refiere la paciente, nos llama la atención la Psoriasis eritrodermica descamativa generalizada desde el nacimiento, en tratamiento tópico con retinoides; y el Hipotiroidismo, en tratamiento con levotiroxina sódica (0.05mg/día). Se ha reportado el GP cutáneo en relación al tratamiento con retinoides para la Psoriasis ^13,20, se considera que los retinoides disminuyen las uniones entre los queratinocitos; también tienen propiedades angiogénicas e inhiben las colagenasas y las gelatinasas ¹⁴; sin embargo, la paciente no manifestó la presencia de este tipo de lesiones en piel. No obstante, entre las características clínicas de la Psoriasis se describe la lengua geográfica (70%), asociada en 75% de los casos a lengua fisurada ²¹; lesiones que no mostraba la paciente.

Las drogas son una causa bien conocida de desarrollo de GP, están relacionados en su mayoría con el uso de retinoides, agentes antirretrovirales, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y drogas antitumorales ¹⁴, en la Tabla 1 se presenta el mecanismo de acción de una serie de drogas que inducen a la formación de GP. En la revisión de la literatura, solo fue reportado un caso de GP cutáneo (subungueal) múltiple asociado al uso de Levotiroxina ¹⁴, aunque fue de localización extraoral, las características clínicas e histopatológicas son similares.

El GP puede estar asociada con la presencia de trastornos metabólicos y tiroideos ^11,22, especialmente las que se presentan en localizaciones inusuales ⁹. Algunos factores como el óxido nítrico sintasa, el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento de fibroblastos y el factor de crecimiento del tejido conectivo, son conocidos por estar envueltos en la angiogénesis y en el crecimiento rápido del granuloma piógeno ²³.

Las hormonas tiroideas, particularmente T4, demostraron ser los mediadores de la angiogénesis y proliferación tumoral. A este respecto, la levotiroxina usada por la paciente desde hace más de dos años, podría ser un posible factor etiológico en los GP a través de efectos proangiogénicos y proliferativos. Sin embargo, el mecanismo patógeno determinado sigue siendo desconocido ¹⁵. Recientemente, se ha descubierto que varias proteínas son determinantes importantes en la morfogénesis vascular, entre ellas Tie-2, angiopoyetina-1 (Ang-1), angiopoyetina-2 (Ang-2), efrina-B2 y Eph-B4, las cuales muestran sus funciones en la angiogénesis y el remodelado de vasos sanguíneos en el estadio embrionario ^9,24. Estos cinco polipéptidos, aumentados en el GP, desempeñan un papel importante en la desregulación del balance angiogénico y antiangiogénico, lo que propicia el desarrollo de una considerable neovascularización en esta lesión ⁹.

Los análogos de la hormona tiroidea son proangiogénicos (incluida T4), la actividad proangiogénica de estos análogos parece estar en un receptor de la superficie celular para la hormona, la integrina αvβ3 (la T4 actúa sobre la integrina plaquetaria αvβ3), que conduce a la transducción de la señal hormonal por MAPK (ERK 1/2), en consecuencia, se produce la transcripción del gen del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). El gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) también puede transcribirse en respuesta a la unión de la hormona tiroidea por el receptor de la integrina. Finalmente, se ha demostrado que la acumulación de Ang-2, pero no de Ang-1, se produce en células endoteliales estimuladas por análogos de la hormona tiroidea a través del receptor de la superficie celular ²⁵. Se cree que Ang-1 funciona mediante la unión y fosforilación de su receptor tirosina quinasa Tie-2, y estaría involucrado en una etapa posterior de la angiogénesis, así como en la estabilización de los vasos sanguíneos existentes al modular las interacciones entre las células endoteliales y las células de soporte circundantes. Ang-2 también se une a Tie-2 pero no lo fosforila y se cree que actúa como antagonista de Ang-1 ²⁶.

La familia de transducción de señales y activador de la transcripción (STAT), como STAT1α y STAT3, también son fosforiladas en serina por ERK 1/2 activada por hormona tiroidea. Las proteínas STAT están implicadas en la bioquímica del factor de crecimiento vascular, y así mejorar la angiogénesis. Es decir, un efecto de la hormona iniciado en la superficie celular y que no implica necesariamente el acceso de la hormona al interior de la célula, culmina en la expresión génica relevante para la neovascularización ²⁵. Este mecanismo explicaría el papel de la levotiroxina (T4 sintética) en la proliferación de GP múltiples, en ambos maxilares. En informes anteriores sobre GP inducidos por fármacos, se demostró que el inicio de GP fue menos de 16 meses después del uso del presunto fármaco incitador ¹⁴, en el caso presentado la paciente tomaba levotiroxina seis meses antes que se manifiesten las lesiones.

En vista de sus características clínicas, el diagnóstico diferencial de GP incluye granuloma periférico de células gigantes, fibroma osificante periférico, metástasis de tumores malignos, hemangioma, hiperplasia inflamatoria, sarcoma de Kaposi, angiosarcoma y linfoma no Hodgkin (4). Además, TUSGE (granuloma traumático ulcerativo con eosinofilia estromal) ⁹. El diagnóstico definitivo depende del resultado anatomopatologico.

Los GP pueden tratarse mediante cirugía, crioterapia, cauterización ^6,14. Otras formas de tratamiento incluyen láser Nd-YAG (granate de itrio y aluminio dopado con impurezas de neodimio), láser de colorante pulsado con lámpara de flash, inyección intralesional de etanol o corticosteroides y escleroterapia con tetradecil sulfato de sodio (STS) ^7,15.

La escisión incompleta, la imposibilidad de eliminar los factores etiológicos o el trauma repetido contribuyen a la recurrencia de estas lesiones. Se informa que la tasa de recurrencia es mayor para las lesiones extirpadas durante el embarazo, probablemente debido a la persistencia de las hormonas ¹. Después de la escisión, la recurrencia ocurre en hasta el 16% de los casos. Debe enfatizarse que los casos gingivales muestran una tasa de recurrencia mucho más alta que las lesiones en otros sitios de la mucosa oral ^4,8.

Se concluye que, aunque el GP es generalmente una respuesta exagerada de los tejidos a irritantes locales, en el caso presentado a pesar que la paciente tenia mala higiene oral, este hecho no explica por si solo la aparición casi simultánea de estas lesiones en los tres cuadrantes de la cavidad oral, por lo tanto planteamos la interrogante acerca de si este medicamento ha sido el único agente etiológico del GP múltiple, o por lo menos, exacerbó la patología producida por los irritantes locales que esta mostraba; para dilucidar estas dudas se requieren mayores estudios; de comprobarse esta hipótesis, este el primer reporte de GP intraoral asociado a levotiroxina.