SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.21 número3Ascaridiasis: comparación de la eficacia terapeutica entre paico y albendazol en niños de HuarazCuerpo extraño en abdomen: a propósito de un caso índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

  • No hay articulos citadosCitado por SciELO

Links relacionados

  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO

Compartir


Revista de Gastroenterología del Perú

versión impresa ISSN 1022-5129

Rev. gastroenterol. Perú v.21 n.3 Lima jul./set. 2001

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Inmunización activa conta Hepatitis A

 

Dr. Herman Vildózola Gonzales1

 

1 Prof. de Medicina UNMSM. Director del Instituto de Medicina Tropical Daniel A. Carrión-UNMSM

 


 

RESUMEN

Hepatitis A, una de las infecciones hepáticas mas extendida en el mundo, especialmente en los países en vías de desarrollo, es ahora una enfermedad prevenible por una vacuna segura y efectiva.

En el presente articulo se hace un revisión de los patrones epidemiológicos cambiantes de la enfermedad, del desarrollo de la vacunas, las recomendaciones para su uso, y el efecto de la infección por virus A en pacientes con enfermedad hepática crónica así como los resultados de la vacunación en este tipo de pacientes.

Podemos concluir que la vacuna contra hepatitis A es segura y efectiva, tanto en personas sanas como en pacientes con enfermedad hepática crónica leve o moderada compensada, pero aun es incierta en pacientes con cirrosis avanzada y en recipientes de transplante hepático.

Palabra clave: Hepatitis A, Vacunación enfermedad hepática crónica

 


SUMMARY

Hepatitis A one of the most frequently extended liver infections in the word, specially in developing countries, in now a vaccine preventable disease with a safety and inmunogenic inactivated vaccine.

In this paper, we review of epidemiological changing patterns of hepatitis A, vaccine develop, recommendation for use of hepatitis A vaccine, and the effect of HAV infection on chronic liver disease patients and the results of vaccination in this kind of patients

Conclusions: The inactivated vaccine against hepatitis A is safe and immunogenic in health people as well as in patients with mild to moderate chronic liver disease without descompensation, but vaccination has unciertain efficacy in patients with advanced cirrhosis and in liver transplant recipients.

Key Words: Hepatitis A, Vaccination, Chronic liver disease

 


 

INTRODUCCIÓN

La hepatitis por Virus A (HVA) tiene una distribución mundial y es el más frecuente agente etiológico en casos de hepatitis viral en América Latina (1-5). Normalmente la infección es leve, sin embargo aproximadamente de 0.2 a 2% de los casos mueren de hepatitis fulminante, 20-30% de los casos requieren hospitalización (6) y los adultos con la enfermedad aguda estarán incapacitados por un promedio de 4 a 6 semanas. La duración de la enfermedad esta asociado con la edad (7) y la tasa de casos fatales es mas alta en las personas mayores (8)

El virus de hepatitis A, identificado en 1973 por microscopía electrónica por Feinstone en las heces de voluntarios que habían desarrollado hepatitis (9) presenta propiedades similares a las picornavirus, es pequeño de apenas 27nm, simétricamente cúbico, que presenta un genoma con una cadena lineal de RNA conteniendo 7478 nucleótidos y una capside con 4 proteínas (VPI a VP4) (10). Con técnicas muy sofisticadas se ha identificado a los VPI como la mayor proteína de superficie y se ha establecido su rol dominante en la formación de epitopes inmunogénicos neutralizantes de VHA (11,12). Una de las propiedades prominentes de la partícula de VHA es su excepcional resistencia; retiene su integridad física y actividad biológica a 56°C por 30 minutos o después del Clorinación (13). Esta propiedad es probablemente un factor muy importante en el mentenimiento y difusión del VHA dentro de las poblaciones. Cepas de VHA recuperadas en regiones distantes del mundo son antigénicamente similares (14,15). En humanos solo existe un serotipo y solo tiene pequeñas diferencias con las cepas de VHA de primates y parece que existe inmunidad cruzada protectora entre las 2 cepas (16)

La mejora en los programas de salud pública y condiciones sanitarias han tenido un impacto sobre el patrón de la infección por VHA en países en desarrollo (17,18), llevando a una declinación de la infección en las últimas décadas, cambiando de una enfermedad predominantemente de niños a una enfermedad de adultos con síntomas clínicos mas severo y curso mas prolongado (19,20).

Hasta 1992, en que se descubrió la vacuna, la administración de inmunoglobulina fue el único método disponible para la prevención de la infección y la enfermedad, que sin embargo tenía la limitación de una protección corta de apenas 3 a 6 meses, dependiendo de la dosis aplicada de inmunoglobulinas (21,22,23)

El desarrollo de una vacuna contra hepatitis A segura y efectiva y su comercialización en muchos países del mundo, abre una nueva perspectiva en el control de esta enfermedad; su uso creciente, especialmente en los grupos de mas riesgo, esta contribuyendo a reducir la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad.

En la presente revisión, analizamos la información acumulada sobre la experiencia de su uso tanto en niños como en adultos, así como en pacientes con enfermedad hepática crónica susceptibles al VHA.

EPIDEMIOLOGIA DE LA HEPATITIS A

Epidemias de hepatitis viral han sido descritas desde la antigüedad y fueron problemas importantes de salud pública, particularmente en las campañas militares en el siglo pasado. Durante la II Guerra Mundial, el hacinamiento, la higiene deficiente y la destrucción de los sistemas de alcantarillado fueron seguidos de masivas epidemias de hepatitis entericamente transmitida. Más de cinco millones de casos de hepatitis A fueron reportados en Alemania entre tropas y los civiles y en Francia (24)

La enfermedad ocurre en todo el mundo aunque las figuras de incidencia son inciertas debido a que la mayoría de casos son leves y no reportados. La incidencia varia geográficamente, con amplias diferencias en la prevalencia de país a país, que van de 13% de positividad del anti HAV en población adulta en Suecia a 97% en Yugoslavia (13)

En nuestro país desde 1984 se han realizado varios estudios de seroprevalencia de hepatitis A, principalmente en población adulta de diferente tipo, con 97,8% y 99% de positividad en personal hospitalario de alto riesgo (25, 26), 98% en población general adulta, personal hospitalario y personal militar y 82% en niños con 30% al año de edad y 98% a los 16 años. El más reciente estudio fue realizado en 1999 en Lima, en población infantil y adulta de dos grupos de acuerdo al estado socioeconómico (A-B y C-D), alcanzando 74% de positividad a los 14 años de edad en los grupos socioeconómicos bajos y 46.7% en los grupos socioeconómicos altos; siendo los porcentajes de positividad a los 39 años de edad de 90% para los grupos AB y 97.8% para los grupos CD(27)

La hepatitis A es primariamente diseminada por transmisión fecal oral. Ocurre en forma esporádica y epidémica, a partir de una exposición a agua o alimentos contaminados; por esta razón es muy importante el conocimiento de supervivencia y persistencia del virus A en ellos. Al respecto Sobsey et al (28) demostraron que el virus A persiste hasta 3 meses en agua fresca, agua servida y el suelo; por mas de 3 meses en agua de mar a 25° C, por un mes en superficie de polisterene y mas de un día en la crema de tortas; igualmente en ostras vivas mantenidas en agua de mar a temperaturas de 12°C a 24° C, persistió por mas de 5 días. 

Las condiciones sanitarias de la población influencian marcadamente el número de infecciones, ocurriendo estas tempranamente en la vida cuando las condiciones sanitarias son pobres y existe hacinamiento. La exposición al VHA es retrasada con la mejora de las condiciones sanitarias y la higiene, resultando en un aumento en el número de personas susceptibles a la enfermedad. De acuerdo al desarrollo socio económico de los países se establecen patrones epidemiológicos de la hepatitis A; así en las áreas de mayor endemicidad la infección ocurre primariamente en niños muy pequeños (menores de 5 años) y la transmisión es de persona a persona. Son raros los brotes epidémicos. Ejemplos son países de Africa, el sudeste asiático y los más pobres de América Latina. En las áreas de alta endemicidad la infección ocurre primariamente en niños mayores (5-9 años), la transmisión es principalmente de persona a persona pero pueden ocurrir brotes epidémicos debido a alimentos o agua contaminada, sobre todo en escuelas, particularmente en las clases sociales mas altas (en este grupo estaría nuestro país). En áreas de endemicidad moderada, la infección ocurre principalmente en niños y adultos jóvenes, por transmisión de persona a persona; pueden ocurrir brotes epidémicos por agua y alimentos contaminados; ejemplo China Continental. En áreas de baja endemicidad como EE.UU, la enfermedad ocurre primariamente en adultos jóvenes, la transmisión se produce por diferentes vías y son comunes los brotes epidémicos. Finalmente en las áreas de más baja endemicidad como Suecia, la enfermedad ocurre casi exclusivamente en adultos. Los grupos de mayor riesgo son los viajeros a países menos desarrollados y los drogadictos. (29) 

La viremia precede a la enfermedad clínica y la sangre presenta un potencial origen de infección. Sin embargo como con otros picornavirus, el periodo de infectividad es corto, no ocurre virema crónica y la hepatitis post-transfusión es rara (13); mas frecuentemente la transmisión ocurre de persona a persona; el periodo de máxima infectividad es el pródromos de la enfermedad, que es cuando se produce la máxima excreción fecal del virus.

HISTORIA Y DESARROLLO DE LA VACUNA

La hepatitis A es una de las viejas enfermedades conocidas de la humanidad, causando numerosos brotes epidémicos de ictericia que ha afectado a diversas poblaciones; fue especialmente común en campañas militares, por lo que su designación inicial fue "ictericia de campaña". En 1912 Cockayne (30) usó el término hepatitis infecciosa y en 1923 la enfermedad fué bien reconocida. En 1947, Fred Mac Callum (31) introdujo los términos hepatitis A y hepatitis B, para distinguir los dos tipos de hepatitis, terminología que fue adoptada por el comité de hepatitis viral de la OMS (32,33).

En 1973 el virus A fue claramente identificado por microscopia electrónica al examinar especímenes de heces de pacientes (9). Después de este acontecimiento se desarrollan rápidamente test de inmunoensayo altamente sensibles, para la detección de anticuerpos de tipo inmunoglobulina IgM e IgG que son definitivos para el diagnóstico de enfermedad reciente o infección previa (34)

En 1979 Provost y Hilleman (35) cultivaron exitosamente y pasaron seriadamente al VHA en cultivos celulares abriendo la posibilidad para el desarrollo de una vacuna.

En un brote epidémico de hepatitis A producida en una pequeña ciudad semi-rural cercana a Melbourne- Australia, I. Gust y col pudieron reproducir la enfermedad en 4 marmotas por inyección de 1 ml al 10% de extracto de heces de un paciente con hepatitis aguda ; a partir del virus aislado de heces, se prepararon un cultivo de células, donde se aisló la cepa designada HM175, la cual ha sido utilizada para la preparación de una de las vacuna que usamos ahora (36)

La frecuencia de infecciones por VHA ha declinado dramáticamente en muchos países industrializados y los cambios han sido atribuidos a mejoras de los estándares de salud publica. La reducción de la contaminación de agua y alimentos con la subsecuente interrupción de la difusión fecal-oral del virus, junto con mejoras en la higiene personal y estándares generales de salubridad, han producido cambios similares en los países en vías de desarrollo, como lo pudimos comprobar en un reciente estudio realizado por nosotros en Lima (27). Sin embargo esas medidas inespecificas tienen el efecto paradójico de un considerable incremento del número de adolescentes y adultos susceptibles, creando el escenario ideal para el desarrollo de grandes epidemias, tal como sucedió en Shanghai con mas de 300.00 casos (37). Esto es muy importante porque la infección adquirida en la edad adulta, en la mayoría de los casos causa una enfermedad sintomática, que se presenta con severidad mayor cuanto mayor es la edad del paciente. La tasa de casos fatales de hepatitis aguda A es de 2.7% por encima de 49 años de edad y también mas alto en individuos con enfermedad hepática crónica pre-existente (29,38). Una vez que ocurre la infección no hay terapia antiviral y el manejo de la hepatitis A aguda es solo con medidas de soporte; por lo tanto la prevención es la mejor forma de manejar el problema global de la hepatitis A.

La primera vacuna de la hepatitis A que se introdujo a nivel mundial fue Havrix (SmithKline Beecham, Philadelphia PA) en 1992, esta vacuna se prepara a partir de la cepa HM175 de VHA la que ha sido adaptada a células diploides humanas. Esta adaptación ha resultado en un aumento de la producción de antígeno y una aceleración del ciclo de crecimiento. La cepa de células adaptadas MRC-5 fueron desarrolladas y estudiadas como un candidato a vacuna viva. La línea de células MRC-5 es una línea normal de células diploides humanas y cumple con el requerimiento de la OMS y autoridades nacionales de control para una línea continua de células apropiadas para la producción de vacunas. Está libre de agentes extraños, muestra kariología normal y ausencia de tumorigenicidad. Esta línea celular se ha creado desde hace 30 años para la preparación de vacuna vivas e inactivas, tales como polio, rubéola, sarampión y paperas y la vacuna inactivada antirrábica. Tiene un buen récord de seguridad (39). La segunda vacuna contra hepatitis A introducida mundialmente fue Vaqta, (Merck & Co West Point, PA), preparada de la cepa CR326 F. Estas vacunas han mostrado ser eficaces y bien toleradas en extensos estudios clínicos que precedieron a su introducción en el mercado. Ambas vacunas son preparaciones de virus completo, producido por el crecimiento de VHA atenuados en cultivos de tejidos, seguidos por inactivación con formaldehído(40). Al no haber un estándar para el antígeno de VHA, es difícil e incierta la comparación entre ambas vacunas desde el punto de vista antigénico. Se han hecho algunos estudios clínicos comparativos entre las dos vacunas y prácticamente tienen la misma excelente inmunogenicidad (41,42). Estas dos vacunas han sido aprobadas por la FDA y se comercializan en EEUU desde 1995 Havrix y desde 1996 Vaqta.

ESTADO ACTUAL

Vacunas de Hepatitis A

Dos vacunas de hepatitis A, Havrix y Vaqta, disponibles en muchos paises del mundo, han sido ampliamente estudiadas en personas de todas las edades y han demostrado ser seguras y eficaces. En nuestro país sólo contamos con la vacuna Havrix, tanto en su presentación pediátrica conteniendo 720 unidades ELISA / 0.5 mL, como la adulta con 1440 UE / 1.0 mL.

Aunque la inmunidad a la hepatitis A se acerca al 100 % en los países en desarrollo y entre 90 y 97% de la población adulta de 30 a 39 años de Lima (27), la inmunidad en países industrializados como EE. UU. es baja, con solo un tercio de la población mostrando evidencia de infección pasada por el VHA (43); los países con este perfil epidemiológico, mostrará una población susceptible a hepatitis A y se reportan epidemias con complicaciones de la infección por el VHA en individuos mayores o personas con enfermedad hepática crónica pre-existente (44).

El esquema de dosificación de la vacuna inactivada Havrix contempla para los adultos(mayores de 18 años) dos dosis de 1440 UE / 1.0 mL la inicial y el refuerzo 6-12 meses después y para los niños (2 a 18 años) dos dosis de 720 UE / 0.5 mL con los mismos intervalos de tiempo. Por su parte la vacuna Vaqta utiliza una dosificación de 50 U / 1.0 mL para adultos mayores de 17 años con una dosis inicial y un refuerzo a los 6 meses y para los niños entre 2 y 17 años una dosis inicial de 25 U / 0.5 mL y un refuerzo a los 6-18 meses. (Tabla 1).

Un estudio sobre la termoestabilidad de la vacuna Havrix demostró luego de mantener la vacuna a 37°C por una semana y compararla con una vacuna control mantenida a 2°C-8°C que las tasas de seroconversión y niveles de anticuerpos fueron similares (93% y 96% y 283 y 314 mUI / mL respectivamente) un mes después de aplicar 720 UE (45).

Dos estudios controlados han confirmado la alta eficacia protectora de Havrix y Vaqta (20, 21).Vaqta obtuvo el 100 % de protección cuando se administró a 1,039 niños(46) y Havrix el 94% de eficacia protectora en 40,119 niños (47). Esas diferencias no se observaron cuando se estudiaron comparativamente ambas vacunas(41, 42).

Después de una dosis de 1440 UE de Havrix se observa una seroconversión de 88.1 % a los 15 días y de 98.3% a los 30 días con un nivel de anticuerpos de 466 mU / mL(48); a los 12 meses el 94.0% de los vacunados tenían anticuerpo en niveles entre 156 y 198 UI / mL; cuando se administró una dosis de refuerzo a los 6 meses, el nivel de anticuerpos se elevó de 189 mUI / mL a 4,383 mUI / mL y cuando la dosis de refuerzo se administró a los 12 meses se elevó de 176 mUI / mL a 4775 mUI un mes después, con una seroconversión del 100%. Con estos resultados no se considera necesario un test post-vacunación para evaluar la respuesta serológica.

Ambas vacunas son seguras y no se han reportado efectos adversos serios en el monitoreo post-comercialización. Igualmente en estudios clínicos previos a la comercialización se observaron efectos adversos leves a moderados y de corta duración (1-2 días). La frecuencia de síntomas adversos no cambia apreciablemente con sucesivas dosis de vacuna.

Los síntomas más comunes observados son cefalea (6.3%), otros síntomas generales  (fiebre, malestar etc.) se observó en menos del 2.4%; los eventos adversos locales fueron dolor en el sitio de la inyección en 27 %,induración en el 7.6% y enrojecimiento, hinchazón en el 3.7%(49).

El nivel de anticuerpos protectores se proyecta que perduran por lo menos 20 años(50). Estas vacunas no se recomiendan para niños menores de 2 años y la seguridad en las gestantes no ha sido confirmada, pero teóricamente el riesgo para el feto es bajo. Tampoco son necesarios precauciones especiales cuando se vacunan personas inmunocomprometidas.

Recomendaciones para el uso de la vacuna de hepatitis A

En la tabla 2 se indican las recomendaciones más recientes del Comité Asesor de Prácticas de inmunización (ACIP) del CDC de los EE. UU. para el uso de la vacuna de hepatitis A.

Las categorías de uso incluye inmunización rutinaria de ciertos niños, vacunación de personas con riesgo incrementado y vacunación de personas en riesgo de más severa enfermedad. El CDC deja abierta la posibilidad de vacunar a los manipuladores de alimentos si las autoridades locales o los empleadores privados determinan que tal vacunación puede ser costo-efectiva.

Finalmente se ha demostrado el uso de la vacuna de hepatitis A para interrumpir la transmisión, durante brotes epidémicos comunitarios (51,52), aunque el CDC considera que la inmunoglobulina para la profilaxis post-exposición juega un importante rol en estas situaciones(50)

 

CONSECUENCIA DE LA HEPATITIS A EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA

La hepatitis A aguda sobreimpuesta sobre una enfermedad hepática crónica ha sido asociada con hepatitis severa o fulminante. La mayoría de estudios publicados, sugiere que este es el caso para la hepatitis A sobreimpuesta sobre hepatitis crónica B y C y otras enfermedades hepáticas crónicas no virales (38, 53).

En un análisis de datos epidemiológicos de hepatitis A en EE. UU. reportados al CDC entre 1983 a 1988 (38,39), la tasa estimada de casos fatales fue 11.7% en pacientes con un diagnóstico subyacente de hepatitis crónica B, basadas en la detección del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y 4.6% en pacientes con enfermedad hepática crónica pre-existente (37,38). Esas tasas expresaban 58.5 y 23 veces más riesgo de muerte respectivamente que para pacientes sin enfermedad hepática. Este análisis también demostró que las muertes ocurrieron predominantemente en la gente de mayor edad (72.4% de las muertes fueron en pacientes mayores de 49 años); por otra parte, durante una epidemia de hepatitis A en Shanghai, China, en 1988 que afectó principalmente a adultos jóvenes, con una media de 28 años, la tasa de casos fatales en portadores del HBsAg fue 0.05% (37),que representó 5.6 veces más riesgo de muerte que en pacientes sin infección por el VHB. Esta tasa más baja de casos fatales en esta epidemia, puede deberse a que la media de edad de las personas afectadas fue menor que en el reporte del CDC (Ver Tabla 3). Por otra parte un estudio japonés demostró que la infección por el virus de hepatitis A en portadores" sanos " del HBsAg, el curso clínico fue diferente al de los pacientes con hepatitis A aguda sola (54).

Una reciente publicación de un grupo italiano (55) de un estudio prospectivo de 7 años de seguimiento demostró que en países endémicos, la infección aguda por el virus de hepatitis A en pacientes con enfermedad hepática crónica, puede resultar en altas tasas de morbilidad y mortalidad; siete de 17 (41%) pacientes con infección crónica por el virus de hepatitis C que tuvieron una superinfección con el VHA desarrollaron hepatitis fulminante, de los cuales murieron 6 (35%); esto contrastó con la superinfección en 10 pacientes con infección crónica por el virus de hepatitis B, en los cuales un paciente evolucionó con marcada colestásis, mientras los otros 9 tuvieron un curso no complicado. Esto difiere de lo encontrado en la epidemia de Shanghai y con el reporte del CDC, en los cuales si se aprecia un riesgo incrementado de muerte en los pacientes con infección crónica por el VHB, que se sobreinfectaron con el VHA. En el estudio de Vento y col.(55) Llama la atención la marcada tasa de hepatitis fulminante en pacientes con infección crónica por el VHC; es obvio que requiere confirmación.

Podemos resumir de los datos publicados, que la hepatitis A aguda sobrimpuesta en pacientes con enfermedad hepática crónica tiene las siguientes características: 1) Algunas, pero no todas las series demuestran que la superinfección con el VHA a pacientes con infección crónica por por VHB está asociado a enfermedad más severa y una tasa de fatalidad más alta comparado con individuos previamente sanos que presentan hepatitis A aguda; 2) Los pacientes con hepatitis crónica B o cirrosis, están en mayor riesgo comparados con los portadores "sanos" de HBsAg, cuando tienen una superinfección por el VHA; 3) Los pacientes con hepatitis A aguda sobreimpuesta a una infección crónica por el VHC tienen un marcado aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad, 4) Los datos sobre el resultado de la infección con el VHA en pacientes con otras enfermedades hepáticas crónicas son más limitadas, pero también sugieren que la severidad de la enfermedad empeora.(56)

 

VACUNACIÓN CONTRA HEPATITIS A EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRONICA 

Las recomendaciones de la ACIP, tanto en 1996 como en 1999 promueve el uso de la vacuna contra hepatitis A en pacientes con enfermedad hepática crónica(50,57).

Un estudio abierto multicéntrico en 475 sujetos mayores de 18 años, divididos en 5 grupos: sanos (n=188), con hepatitis crónica C (n=104); con hepatitis crónica B (n= 46); con otras enfermedades hepáticas crónica de etiología no viral (n=70); y otro grupo con hepatitis crónica C (n=67) que fue vacunado con la vacuna de hepatitis B a efectos de comparar la seguridad de ambas vacunas. El resultado mostró que un porcentaje significativamente más alto de sujetos sanos (93%) seroconvirtieron después de una dosis de vacuna de hepatitis A, comparado con los pacientes de hepatitis crónica C (73.7%) y los de enfermedad hepática crónica de etiología no viral  (83.1%); interesantemente después de la 2° dosis de vacuna contra hepatitis A, 7 meses después de la primera dosis, se produjo una seroconversión de 98.2% de los sujetos sanos, frente a 97.7% de pacientes con hepatitis crónica B, 94.3% de pacientes con hepatitis crónica C y 95.2% de pacientes con enfermedad hepática crónica no viral; sin embargo el titulo de anticuerpos contra el VHA fue significativamente más bajo en todos los grupos de enfermos (467 a 749 mUI/ mL) comparado con los sujetos sanos(1335 mUI / mL) (58).

En otro estudio publicado recientemente, realizado en 33 niños con edades de 2-15 años (media 10.7 años) que eran portadores crónicos del HBsAg (18 con HBeAg + y 15 con anti-HBe),recibieron 3 dosis de Havrix 360 UE / 0.5 mL con el esquema 0,1,6 meses, produciendo una tasa de seroconversión de 90.9%, 96.% y 100% respectivamente después de la 1°, 2° y 3° dosis (59).

Hay pocos estudios publicados que evaluaron la seguridad y eficacia de la vacuna de hepatitis A en pacientes con enfermedad crónica avanzada o recipientes de transplante hepático. Un pequeño estudio sugiere que los pacientes con enfermedad hepática en estadio final, responden considerablemente menos a dosis estándar de vacuna de hepatitis A (50 % de seroconversión) y los transplantados de hígado no responden (60). Otro estudio sin embargo mostró que el 97% de los pacientes que tuvieron un transplante respondieron a una dosis de refuerzo (61). Se necesitan más datos antes de establecer recomendaciones para el uso de esta vacuna en ese grupo de pacientes.

Test pre-vacunación para anti-HAV parece razonable en pacientes con enfermedad hepática crónica, teniendo en cuenta que por ejemplo en EE. UU. un tercio de la población adulta tiene anti-HAV detectable en suero(43, 62); mucho mayor justificación tiene esta prueba en nuestro país donde más del 90 % de la población adulta tiene anticuerpos contra el VHA (27).

En resumen la vacunación contra la hepatitis A es segura e inmunogénica en pacientes con enfermedad hepática crónica leve a moderada compensada; pero la vacunación tiene una eficacia incierta en pacientes con cirrosis avanzada y en recipientes de transplante hepático.

Un panel de consenso del Instituto Nacional de Salud de los EE. UU. recomendó que dentro del manejo de los pacientes con hepatitis crónica C, debe aplicarse la vacuna de hepatitis A y de hepatitis B(63). Por otra parte sabemos que los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden estar en riesgo de un curso más severo si es infectado con VHA y puede progresar al estadio final de la enfermedad hepática y requerir un transplante con riesgo de una HVB de novo, por lo tanto parece razonable vacunar a estos pacientes con ambas vacunas, hepatitis A y B, tempranamente en la historia natural de su enfermedad hepática.

FUTURO

Vacuna combinada de hepatitis A y B

Una vacuna combinada de hepatitis A y B, Twinrix (Smithkline Beecham Biologicals, Belgium) es comercializada en la actualidad en muchos países del mundo, incluyendo el Perú; tiene una presentación de adulto conteniendo 720 unidades ELISA de antígeno inactivado del VHA y 20 mcg de HBsAg recombinante adsorbido en hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio en un volumen de 1.0 mL y una presentación pediátrica conteniendo 360 UE de antígeno inactivado de VHA y 10 mcg de HBsAg recombinante en un volumen de 0.5 mL. Ambas se aplican con un esquema de tres dosis (0,1, 6 meses), por vía intramuscular (músculo deltoides). Al igual que las vacunas monovalentes, Twinrix es altamente inmunogénica, con baja tasa de efectos adversos, similar a la encontrada con la aplicación de las vacunas monovalentes (64-67); adicionalmente en un estudio muy reciente se demostró que se puede cambiar de una vacunación para hepatitis A y B con vacuna monovalente a una vacuna combinada (68)

Esta vacuna está particularmente recomendada en viajeros a áreas de alta endemicidad para hepatitis A y B, personal militar, hombres que tienen sexo con hombres, drogadictos intravenosos, trabajadores de laboratorios que manipulan VHA y VHB, o personas en riesgo elevado por sus prácticas sexuales y también adultos con enfermedad hepática crónica que tienen mayor riesgo de enfermedad más severa con la infección por VHA y VHB.

COSTO-EFECTIVIDAD Y VACUNA DE HEPATITIS A Y VACUNACIÓN UNIVERSAL

El costo de la hepatitis A en los EE. UU. fue estimado en 1997 en aproximadamente 489 millones de dólares(69); se especula que la vacunación de los niños en áreas con tasas de casos más alta que el promedio nacional, tal como lo recomienda la ACIP, puede reducir esos costos (50,70). Análisis previos han sustentado el costo-efectividad de la inmunización contra hepatitis A en niños(71), así como un reciente estudio en adolescentes en países con tasas mas altas de la enfermedad (72) mientras otros estudios en adultos no han demostrado que la vacunación es costo-efectiva para la población general (73). Igualmente un estudio de costo-efectividad de la vacunación contra hepatitis A en manipuladores de alimentos demostró la necesidad de establecer una política de vacunación para este grupo de población (74) El uso futuro de vacunas combinadas de hepatitis A y B tienen el potencial de reducir los costos de vacunación.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. RUIZ-GOMEZ J. BUSTAMANTE-CALVILLO MAED. Hepatitis A antibodies: prevalence and persistence in a group of Mexican children. Am J. Epidemiol 1985, 121:116-119         [ Links ]

2. GRAIG JG, BRYAN JP, MILLER RE, REYES L. HAKRE S, JARAMILLO R, KRIEG RE. The prevalence of hepatitis A, B, and C infection among different ethnic groups in Belize. Am J Trop Med Hyg 1993 49: 430-434        [ Links ]

3. FAY OH. HADLER SC. MAYNARD JE. PINHEIRO F. Hepatitis in the Americas. Pan Am Health Organ Bull. 1988, 19: 401-405.        [ Links ]

4. VILLAREJOS VM. PROVOST PJ. ITTENSOHN OL. MC LEAN AA, HILEMAN MR. Seroepidemiological investigation of human hepatitis caused by A, B, and a possible third virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1976, 132: 524-528.        [ Links ]

5. PEREZ CA, OVIEDO JJ. GONZALEZ ML. Evaluación de hepatitis virales agudas en un hospital zonal. Acta Gastroenterol Latinoam. 1992; 22: 239-242         [ Links ]

6. FITZNER KA. Hepatitis A vaccination: a cost-benefit; study in Hong Kong. Hong Kong Practitioner 1994; 16 (7):357-66.        [ Links ]

7. STEFFEN R. et al. Health problems after travel to developing countries. J Infect Dis 1987; 156: 84-91        [ Links ]

8. FORBES A, WILLIAM R. Increasing age: an important adverse prognostic factor in hepatitis A infection. Coll. Physicians London 1988; 22:237-239        [ Links ]

9. FEINSTONE SM, KAPIKIAN A2, PURCELL RH. Hepatitis A: detection of a Virus like antigen associated with acute illness. Science 1973; 182: 1026-8.        [ Links ]

10. TICEHURST JR, RACANIELLO V.R, BAROUDY BM et al. Molecular cloning and characterization of hepatitis A virus c DNA. Proc. Natl Acad Sci USA 1983; 80:5885-89        [ Links ]

11. GERLICH WH, FROSNER GG. Topology and inmunoreactivity of capsid proteins in hepatitis A Virus. Med Micob Inmun 1983; 172: 101-106

12. HUGHES J.V., STANTON LW, TOMASSINI JE et al. Neutralizing monoclonal antibodies to hepatitis A virus: Partial localization of a neutralizing antigemic site. J Virol 1984; 52: 465-473        [ Links ]

13. MELNICK JL. History and Epidemiology of Hepatitis A Virus J. Infect. Dis. 1995; 171 (Suple 1): 52-58.        [ Links ]

14. SIEGL G., Lemon SM. Recent advences in hepatitis A vaccine development. Virus Res. 1990;17:75-92.        [ Links ]

15. JANSEN R.W., SIEGL G, LEMON SM. Molecular epidemiology of human hepatitis A Virus defined by an antigen-capture polymerase chain reaction method. Proc. Natl. Acad Sci USA 1990;87:2867-71.        [ Links ]

16. LEMON SM, BINN LN. Antigenic relatedness of two strains of hepatitis A virus determined by cross-neutralization. Infect. Immun. 1983;42:418-20        [ Links ]

17. IWARSON S. FROSNER G. LIDHOLM A. NORKRANS G. The changed epidemiology of hepatitis A infection in Scandinavia. Scand J Infect Dis 1978 10:155-156        [ Links ]

18. BRIEM HD. Declinig prevalence of antibodies of hepatitis A virus infection in Iccland. J Infect Dis 1991 23:135-138.        [ Links ]

19. CHIARAMONTE M, MOSCHEN M, STROFFOLINI T, et al., Changing epidemiology of hepatitis A virus (HAV) infection: a comparative sero-epidemiological study (1979 vs 1989) in north-east Italy.  J Gastroenterol 1991; 23: 344-346         [ Links ]

20. STROFFOLINI T, DAMELIO R, MATRICARDI P., et al., The changing epidemiology of hepatitis A in Italy.  J. Gastroenterol. 1993 25: 372-374         [ Links ]

21. WINOKUR PL. STAPLETON JT. Inmunoglobulin prophylaxis for hepatitis A. Clin Infect Dis 1992; 14:580-586.        [ Links ]

22. STAPLETON JT. JANSEN R. LEMON SM. Neutralizing antibody to hepatitis A vius in immune serum globulin and in the sera of human recipients of inmune serum globulin. Gastroenterology 1985;89:637-642.        [ Links ]

23. CONRAD ME. LEMON SM. Prevention of endemic icteric viral hepatitis by administration of immune serum gamma globulin. J Infect Dis 1987;156:56-63        [ Links ]

24. GUST I.D. Epidemiological patterns of hepatitis A in different part of the world. Vaccine, 1992, Vol. 10. Suppl. 1, 556-8.        [ Links ]

25. KILPATRICK M.E., ESCAMILLA J. Hepatitis A in Perú. The role of children Am J, Epidemiology 1986;124 (1): 111-113.        [ Links ]

26. MÉNDEZ M, ARCE M, KRUGER H, SÁNCHEZ S. Prevalencia de Marcadores Serológicos de hepatitis Virica en diversos grupos de población del Perú. Bol Sanit Panam 1989; 106 (2):127-138        [ Links ]

27. VILDOSOLA, H.,COLICHON, A., RUBIO,MP, WEIL, J.G. Prevalencia de anticuerpos contra hepatitis A(Anti-HVA IgG) en una población de 1 a 39 años de Lima. Rev Gastroent del Perú, 2000, 20 (2): 141-145.        [ Links ]

28. SOBSEY M.D., SHIELDS PA, HOOUCHMAN FS, et al Survival and persistence of hepatitis A virus in environmental samples; en A.J. Zuckerman ed.Viral Hepatitis and Liver Disease. New York; Alan R. Liss 1988;121-124        [ Links ]

29. HADLER SC. Global Impact of Hepatitis A virus infection. Hanging patterns. In Hollinger F.B.,Lemon SM, Margolis HS Eds. Viral Hepatitis and Liver Disease Baltimore: Williams & Wilkins 1991; 14-20         [ Links ]

30. COCKAYNE EA. Catarrhal jaundice, sporadic and epidemic and its relation to acute yellow atrophy of the liver Q J Med 1912; 6: 1-28        [ Links ]

31. MACCALLUM F.O. Homologous serum jaundice. Lancet 1947; 2: 691-692.        [ Links ]

32. WORLD HEALTH ORGANIZATION.Viral hepatitis report of WHO Scientific Group.WHO Teach Rep Ser 1973, 512: 7-52          [ Links ]

33. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Advances in viral hepatitis. Report of the WHO expert committee on viral hepatitis. WHO Tech  Rep  Ser 1977; 602: 7-62        [ Links ]

34. HOLLINGER, F.B. AND DIENSTAG,J.L. Hepatitis viruses. In: Manual of clinical microbiology (Eds Lennette, A., Balows, A.,Hausler,W.J. Jrand Truant, J.P) 3rd edn, American Society for Microbiology,Washington,1980, pp.899-921        [ Links ]

35. PROVOST, P. AND HILLEMAN, MR. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1979;160: 213-221.        [ Links ]

36. GUST, I.D.,LEHMANN,N.E.,CROWE,S.,MACRORIE,M.,LOCAMINI,S.A.AND LUCAS, C.R. The origen of hepatitis A strain HM175. J Infect  Dis  1985;151: 36.         [ Links ]

37. YAO, G.B.Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic. In: Viral Hepatitis and Liver Disease, Hollinger F.B., Lemon SM, Margolis HS (Eds).1991, Baltimore: Williams & Wilkins pp 76-78         [ Links ]

38. KEEFFE EB. Is Hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases?. Am J Gastroenterol 1995; 90: 201-205.         [ Links ]

39. PEETERMANS J. Production, quality control and characterization of an inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine 1992,10(suppl):S99-S101.        [ Links ]

40. KOFF, R.S. Hepatitis Vaccines. In: Schiff s Diseases of the Liver, 8th Edition, Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC (eds). Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, pp 897-905        [ Links ]

41. BRACONIER JH, WENNERHOLM S, NORRBY SR. Comparative immunogenicity and tolerance of Vaqta and Havrix. Vaccine 1999; 17: 2182-2184.         [ Links ]

42. ASHUR Y, ADLER R, ROWE M, ET AL.Comparison of immunogenicity of two hepatitis A vaccine-VAQTA and HAVRIX-IN YOUNG ADULTS. Vaccine 1999;17:2290-2296.        [ Links ]

43. KOFF RS. Seroepidemiology of hepatitis A in the United States. J Infect Dis 1995; 17 (suppl I)S19-S23.        [ Links ]

44. WILLNER IR, UHL MD, HOWARD SC, et al. Serious hepatitis A: an analysis of patients hospitalized during an urban epidemic in the United States. Ann Intern Med 1998; 128: 11-114.        [ Links ]

45. WIEDEERMANN G, AMBROSCH FE, ANDRE A, et al.Thermostability of an Inactivated Hepatitis A Vaccine stored at 37°C for one week. J Med Virol 1994; 44: 442.        [ Links ]

46. WERZBERGER A, MENSCH B, KUTER R, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children N Eng J Med 1992; 327: 453-457        [ Links ]

47. INNIS BL, SNITBHAN R, KUNASOL P et al. Protection against hepatitis A by an inactivated Vaccine. JAMA 1994; 271: 1328-1334.        [ Links ]

48. VAN DAMME P,MATHEI C, THOELEN S, MEHEUS A, SAFARY A, ANDRE FE. Single Dose inactivated Hepatitis A Vaccine: Rationale and clinical assessment of the safety and immunogenicity. J Med Virol 1994; 44; 435-441.        [ Links ]

49. JUST M, BERGER R. Reactogenicity and immunogenicity of inactivated hepatitis Avaccine. Vaccine 1992; 10 (Suppl 1): S110-113.        [ Links ]

50. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP). MMWR 1999 ; 48: 1-37.        [ Links ]

51. MCMAHON BJ, BELLER M, WILLIAMS J, et al. A program to control an outbreak of hepatitis A in Alaska by using an inactivated hepatitis A vaccine. Arch Pediatra Adols Med 1996; 150: 733-739.        [ Links ]

52. PRIKAZSKY, V.,OLEAR V., CERNOCH A., SAFARY A., ANDRE F.E. Interruption of an outbreak of hepatitis A in two villages by Vaccination. J Med Virol 1994; 44: 457-459        [ Links ]

53. KEEFFE EB. Vaccination against hepatitis A and B in chronic liver disease. Viral Hepatitis Rev 1999; 5:77-88.        [ Links ]

54. FUKUMOTO Y, OKITA K, KONISHI T, TAKEMOTO T. Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus. In Sung J-L, Chen D-D, eds. Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma.Amsterdam: Excerpta Medica,1990: 43-48        [ Links ]

55. VENTO S, GAROFANO T, RENZINI C, et al. Fulminante hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 338: 286-290.        [ Links ]

56. KEEFFE EB. Hepatitis A Vaccines. Postgraduate Course 2000: Update on viral hepatitis. Dallas,Texas, October 27-28 2000; pag 54-60.        [ Links ]

57. CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION . Prevention of hepatitis through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1996; 45S: 1-30        [ Links ]

58. KEEFFE EB, IWARSON S, McMAHON BJ, et al Safety and immunogenicity of hepatitis Avaccine in patients with chronic liver disease. Hepatology 1998; 27: 881-886        [ Links ]

59. NEBBIA G, GIACCHINO R, SONCINI R, et al. Hepatitis A vaccination in chronic carriers of hepatitis B virus. J Pediatr 1999; 134: 784-785.        [ Links ]

60. DUMONT JA, BARNES DS, YUNOSSI Z, et al. Immunogenicity of hepatitis A vaccine in decompensated liver disease. Am J Gastroenterol 1999;94: 1601-1604        [ Links ]

61. STARK K, GUNTHER M, NEUHAUS R et al. Immunogenicity and safety of hepatitis Avaccine in liver and renal transplant recipients. J Infect Dis 1999; 180: 2014-2017.        [ Links ]

62. SJOGREN MH. Preventing acute liver disease in patients with chronic liver disease(editorial). Hepatology 1998; 27: 887-888.        [ Links ]

63. CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE PANEL STATEMENT. Management of hepatitis C. Hepatology 1997; 26(Suppl 1): 2S-10S.        [ Links ]

64. AMBROSCH G, WIEDERMANN G, ANDRE F.E., DELEM A., et al Clinical and Immunological Investigation of a New Combined Hepatitis A and Hepatitis B. J Med Virol 1994; 44: 452-456.        [ Links ]

65. BRUGUERA M, BAYAS JM, VILELLA A, et al Immunogenicity and reactogenicity of a combined hepatitis A and B vaccine in young adults. Vaccine 1996; 14(15); 1407-1411        [ Links ]

66. KALLINOWSKI B, BOCK HL, CLEMENS R, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a combined hepatitis A/B candidate vaccine: first results. Liver 1996; 164.        [ Links ]

67. LEROUX-ROELS G, MOREAU E, DESOMBERE I, SAFARY A. Safety and Immunogenicity of a combined Hepatitis A and Hepatitis B Vaccine in Young Healthy Adults. Scand J Gastroenterol 1996; 31(10): 1027-1031.        [ Links ]

68. KALLINOWSKI B,KKNOLL A, LINDNER E, et al. Can monovalent hepatitis A and B vaccines be replaced by a combined hepatitis A/B vaccine during the primary immunization course? Vaccine 2001; 19: 16-22.        [ Links ]

69. BERGE JJ, DRENNAN DP, JACOBS RJ, et al. The cost of hepatitis A infections in American adolescents and adults in 1997. Hepatology 2000; 31: 469-473        [ Links ]

70. DEBBAG R., RODRIGUEZ TM., DAYAN G. An economic analysis of vaccination against Hepatitis A in Argentinean children (Abstract): 38th anual. Meeting of the infectious diseases society of America *USA) September 7-10 2000, New Orleans United States.

71. DAS A. An economic analysis of different strategies of immunization against hepatitis A virus developed countries Hepatology 1999; 29: 548-552.        [ Links ]

72. JAKE JACOBS R, MARGOLIS HS, COLEMAN P. The cost-effectiveness of adolescent Hepatitis A Vaccination in states with the highest disease rates. Arch Pediatr Adolescent Med 2000; 154(8): 763-770         [ Links ]

73. OCONNOR JB,IMPERIALE TE, SINGER ME. Cost-effectiveness analysis of hepatitis A vaccination strategies for adults. Hepatology 1999; 30: 1077-1081.        [ Links ]

74. JAKE JACOBS R, GROVER SF, MEYERHOFF AS, PARVANAS TA, Cost effectiveness of Vaccination food service Workers against Hepatitis A infection J Food Prot 2000;63(6): 768-774.        [ Links ]