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Revista de Gastroenterología del Perú

Print version ISSN 1022-5129

Rev. gastroenterol. Perú vol.38 no.1 Lima Jan./Mar. 2018

 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Recurrencia de hepatitis autoinmune post trasplante hepático: experiencia de 15 años en el Perú

Autoimmune hepatitis recurrence after liver transplantation: 15 years experience in Peru

 

Bertha Cárdenas Ramírez1, P. Martin Padilla-Machaca1, Omar Mantilla Cruzatti1, José Rivera Romaní1, Carlos Rondón Leyva1, Julia Sumire Umeres2, José-Carlos Chaman Ortiz1

1 Departamento de Trasplantes, Hospital Nacional Guillermo Almenara. Lima, Perú.

2 Servicio de Anatomía Patológica y Necropsias, Hospital Nacional Guillermo Almenara. Lima, Perú.


RESUMEN

Introducción: La recurrencia de la hepatitis autoinmune (HAI) luego del trasplante hepático se presenta entre el 8-68%. En nuestra experiencia las enfermedades autoinmunes del hígado son una indicación principal de trasplante hepático. Objetivo: Determinar la recurrencia de la HAI en 15 años de experiencia y evaluar los factores de riesgo asociados a la recurrencia de HAI. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo, descriptivo y trasversal. Desde marzo del 2000 a diciembre del 2015 se realizaron 200 trasplantes en 190 pacientes, algunos de los fueron diagnosticados de cirrosis hepática por HAI. Aquellos pacientes en quienes se detectó una duplicación de los valores normales de aminotranferasa (TGP-TGO <2 VN) en 2 mediciones consecutivas fueron sometidos a biopsia hepática. El diagnostico se realizó por criterio histológico. Resultados: El 19% de trasplantes hepáticos fue por HAI. La edad promedio fue 35 años (con valores extremos de 16 y 64 años); la relación de feminidad fue de 2,2; el subtipo de HAI más frecuente fue el tipo 1 (89%). La recurrencia histológica HAI se evidenció en 11 pacientes (31%). La media de seguimiento fue de 54 meses (con valores extremos de 8 y 169 meses). Conclusiones: En nuestra experiencia la HAI es la indicación más frecuente de trasplante hepático 19%. La recurrencia post trasplante de HAI fue 31%. No se encontró asociación entre el grado de severidad de la actividad histológica en el explante ni en el tipo de HLA en la presentación de la recurrencia.

Palabras clave: Hepatitis autoimmune; Recurrencia; Trasplante hepático (fuente: DeCS BIREME).


ABSTRACT

Introduction: The recurrence of autoimmune hepatitis (HAI) following liver transplantation occurs between 8-68%. In our experience, autoimmune liver diseases are a major indication of liver transplantation. Objective: To determine the recurrence of autoimmune hepatitis in 15 years of experience and to evaluate the risk factors associated with the recurrence of HAI. Materials and methods: Retrospective, descriptive and cross-sectional study. From March 2000 to December 2015; 200 transplants were performed on 190 liver transplants; 36 patients were diagnosed for hepatic cirrhosis by HAI and underwent liver biopsy if transaminase (TGP-TGO >2 ULN) in 2 consecutive measurements. The diagnosis was made by histological criteria. Results: The indication for hepatic transplantation for HAI was 19%. Mean age was 35 years (range 16-64 years) relationship between Sex F / M 2.2, the most common HAI subtype is type 1 (89%). The HAI histological recurrence was 31% (11/36). The mean follow-up was 54 months (range 8-169 months). Conclusions: Autoimmune hepatitis is the most frequent indication of liver transplantation in our experience, accounting for 19%. The recurrence of post-transplant HAI was 31%. No association was found between the degree of severity of histological activity in the explants and the type of HLA in the presentation of the recurrence.

Keywords: Hepatitis, autoimmune; Recurrence; Liver transplantation (source: MeSH NLM)


INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad hepática crónica de causa desconocida. El diagnóstico se basa en las características clínicas, hallazgos bioquímicos, presencia de auto anticuerpos y presentación histológica (1). En estudios realizados en norte de Europa se reportó una incidencia y prevalencia de 1,9 y 16,9 por 100 mil habitantes (2). En Alaska se ha encontrado una prevalencia de 35,9 por 100 mil habitantes (3). Se desconoce la epidemiología de la HAI en Latinoamérica.

De acuerdo con publicaciones en Europa y Estados Unidos, la indicación de trasplante hepático en pacientes pediátricos y adultos es del 2–3% y del 4–6%, respectivamente (4). En un reporte de la Unidad de Hígado del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM), la etiología autoinmune fue responsable del 13% del total de casos hospitalizados por enfermedad hepática crónica en el 2002 (5). El trasplante hepático está indicado en pacientes con enfermedad hepática crónica terminal y, en raras ocasiones, en pacientes con insuficiencia hepática aguda grave que no responden al tratamiento inmunosupresor (6).

El primer caso de recurrencia de HAI en injerto hepático reportado en la literatura se dio en una paciente de 23 años con clínica característica y buena respuesta a azatioprina y prednisona (7). Se ha reportado que la recurrencia de la HAI luego del trasplante es del 8–68% y el riesgo de recurrencia se incrementa con el tiempo post trasplante (8,9). La sobrevida de los injertos y de los pacientes a los 5 años es 80-90% y a los 10 años es de 75% (10). El retrasplante se ha reportado en el 23-50% de los casos de severa recurrencia (11). En un estudio previo de nuestro centro la tasa de recurrencia de 15,7%, siendo los pacientes más afectados las mujeres jóvenes (12).

El objetivo de este estudio es el de determinar la tasa de recurrencia de HAI en 15 años de experiencia en los pacientes sometidos a trasplante hepático en el Hospital Nacional Guillermo Almenara(HNGAI), asimismo determinar los factores de riesgo asociados a la recurrencia de HAI.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo de corte trasversal. Desde marzo del 2000 a diciembre del 2015 un total de 190 pacientes fueron sometidos a 200 trasplantes hepáticos en el servicio de Trasplante de Hígado del Departamento de Trasplantes del HNGAI. Del total, 38 pacientes (20%) tuvieron diagnóstico de cirrosis hepática por HAI según los criterios del Grupo internacional de HAI (13).

Se incluyeron a todos los pacientes trasplantados de hígado con diagnóstico de cirrosis hepática por HAI, cuyas edades comprenden entre 15 y 65 años y con diagnóstico histológico de recurrencia de HAI. Sólo se excluyeron a aquellas pérdidas ocurridas antes del sexto mes de seguimiento. De este modo, se revisaron las historias clínicas de 38 pacientes, dos de los cuales fueron excluidos, obteniendo muestras finales de 36 pacientes.

El estudio del HLA en los pacientes se realizó por serología previo al trasplante hepático. La actividad histológica en el explante hepático y los hallazgos histológicos post trasplante fueron evaluados por el mismo patólogo, experto en la lectura de láminas post trasplante utilizando el score de ISHAK (14).

Para determinar la recurrencia post trasplante se consideró la elevación de los valores de aminotranferasa (TGP-TGO) por encima de dos veces su valor normal en dos mediciones consecutivas y separadas por 15 días, excluyendo otras causas de alteración del perfil hepático o de disfunción del injerto hepático. Estos pacientes fueron sometidos a biopsia hepática percutánea para efectos de confirmación.

Los datos recolectados fueron evaluados utilizando las pruebas estadísticas chi cuadrado y Kaplan Meier.

RESULTADOS

Se evaluaron 190 pacientes trasplantados de hígado, de los cuales 36 (18,9%), fueron debido a cirrosis por HAI, siendo la edad promedio de los pacientes de 35 años (valores extremos de 15 y 64 años). Las características de los receptores se muestran en la Tabla 1.

En los pacientes con HAI se observó que la distribución de edad fue bimodal (21-41años y 51-60 años) y el sexo femenino representó el 69% de los casos.

Se encontró recurrencia de HAI en el injerto hepático de 11 pacientes (31%). Todas las recurrencias se presentaron en pacientes de sexo femenino. El diagnóstico de recurrencia de HAI se realizó en promedio a los 35 meses (valores extremos de 8 y 72 meses) durante un periodo de seguimiento promedio de 54 meses (valores extremos de 6 a 169 meses)

Se identificó la presencia de HLA DR4+ en cinco pacientes con recurrencia de HAI. Ningún paciente presento HLA DR3+ (Tabla 2).

El estudio histológico de los explantes hepáticos reveló que el 61% de casos tenían actividad inflamatoria moderada-severa, 6 de 19 pacientes con actividad de explante moderada -severa presentaron recurrencia de HAI (Tabla 3).

Dentro de las complicaciones inmunológicas de los pacientes trasplantados por HAI se encontró rechazo celular, rechazo ductopénico y simultáneamente ambos en 8 (22%), 8 (22%), y 4 (11%), respectivamente. Un paciente presentó dos episodios de rechazo celular agudo. En el grupo de pacientes con recurrencia por HAI, 3 (27%) y 4 (36%) presentaron rechazo celular y rechazo ductopénico, respectivamente (p=0,80)

DISCUSIÓN

La HAI tiene un curso clinico variable, causando enfermedad hepatica cronica terminal y,en ocasiones,insuficiencia hepaticasubaguda. Por ello el trasplante hepático suele ser la única opción terapéutica para estos pacientes. La indicacion de trasplante hepatico en los diferentes centros se reporta entre 4% y 6% en Estados Unidos y Europa. En la actualidad la indicacion de trasplante hepatico por HAI enel HNGAIes del 19%.Si bien se ha reportado que hasta el 25% de los pacientes presenta insuficiencia hepática aguda (7), en nuestraserie ninguno de los pacientes la presentó.

En relación al tipo de HAI nosotros hallamos que el tipo 1 fue el más frecuente (89%), lo cual es consistente con lo reportado previamente por Manns y Bahr, quienes observaron en su serie de estudio una prevalencia de 80% de HAI tipo 1 (15). En este mismo estudio se evidenció que la proporción de recurrencia post trasplante hepático fue mucho mayor en los pacientes con HAI tipo 1 que en los del tipo 2 (34% versus 5%).

La tasa de recurrencia de HAI en el post trasplante hepatico es variable, lo que podría explicarse por los diferentes métodos de evaluacion de la recurrencia (empleo de biopsia por protocolo versus indicación clínica), los criterios para establecer el dignóstico de recurrencia, el uso del régimen de inmunosupresión, y la duración del seguimiento (16) (Tabla 4). En nuestra serie, la recurrencia de HAI fue del 31%. En la primera publicación de nuestro centro la recurrencia de hepatitis autoinmune fue 15,7%, utilizando criterios bioquímicos y presencia de autonticuerpos (12).

La recurrencia de HAI puede causar pérdida del injerto. En trasplantados por HAI, la disfunción del injerto se observa en el 8-23% de adultos y hasta en un 50% de niños (6,17). Milkiewicz y colegas reportaron una serie de 13 pacientes, de los cuales tres presentaron recurrencia y requirieron retrasplante (11).

En nuestra serie se reporta el caso de una paciente (2,7%) de sexo femenino de 17 años al momento del primer trasplante hepático, presenta una recurrencia severa de HAI con cirrosis rápidamente progresiva , siendo sometida a retrasplante hepático a los 12 meses del primer trasplante, 6 meses después presenta una segunda recurrencia de HAI con cirrosis rápidamente progresiva siendo sometida a un tercer trasplante hepático, actualmente la paciente tiene un seguimiento 44 meses sin intercurrencia. La recurrencia puede complicar el retrasplante. Reich et al. (6) reportaron 33% de los pacientes con recurrencia de hepatitis autoinmune recibieron un tercer trasplante hepático. La progresión hacia la cirrosis hepática y la pérdida del injerto puede presentarse a pesar de una terapia intensa de inmunosupresión (18).

Tres pacientes de nuestra serie fueron sometidos a retrasplante hepático no asociados a recurrencia de HAI.

Se han propuesto diversos factores de riesgo para la recurrencia de HAI post trasplante, sin embargo, ninguno se ha establecido como definitivo. Uno de estos factores es el retiro temprano de corticoides (19). De acuerdo al protocolo para este estudio el retiro de corticoides se realizó de forma decreciente y muy lenta, quedando la mayoría de los pacientes con una dosis de mantenimiento de prednisona de 5 mg/día.

La predisposición genética a la HAI se ha relacionado con los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, específicamente al antígeno leucocitario humano (HLA) locus DR. La mayoría de estudios se han realizado en América del Norte y Europa en pacientes con HAI tipo 1, en quienes la susceptibilidad se asoció con la presencia de alelos DRB1* 0101, 0301 y 0401 (20). Sinembargo, se ha observado distintos alelos en áreas geográficas con grupos étnicos distintos. La susceptibilidad para HAI tipo 1 se asoció con DRB1* 0405 en pacientes adultos japoneses y argentinos (21,22), DRB1* 0404 en mexicanos (23), y DRB1* 1301 / DQB1* 0601 en Sudamérica (24).

Se ha reportado que la recurrencia es más común en receptores HLA-DR4 y HLA-DR3 (8). En nuestro estudio se observó presencia de HLADR4 en 12 pacientes, 5 de ellos presentaron recurrencia de Hepatitis autoinmune, aunque no fue estadísticamente significativo (8). En nuestra serie ningún paciente tuvo HLA-DR3+, reforzando nuestros hallazgos reportados en nuestro primer estudio (16). Cinco pacientes presentaron DR13.

La presencia de actividad necroinflamatoria severa en el explante se ha sugerido como predictor de recurrencia de HAI8.En un estudio previola actividad inflamatoria moderada a severa y la presencia de infiltrado de células plasmáticas en hígado nativo se asociaron a una mayor chance de recurrencia de HAI (odds ratio=5,80) (25), sin embargo, otro estudio hallóun mínina recurrencia en pacientes sometidos a trasplante de higado por HAI fulminante, la cual muestra típicamente una actividad inflamatoria intensa (6). En la actualizacion de nuestros datos encontrados en el presente estudio tampoco encontramos relacion entre la recurrencia de la hepatitis autoinmune y la actividad histologica del explante p =0,62.

La presencia de rechazo celular agudo y el rechazo ductopénico es más frecuente en los pacientes trasplantados por HAI que en los trasplantados por otra etiología (26). Nosotros observamos un 44% de rechazo del injerto en pacientes post trasplantados con HAI, una cifra muy inferior al 79% reportado por Hayashi et al. (27). Los episodios previos de rechazo no han sido requisitos para la recurrencia de Hepatitis autoinmune (28).

La supervivencia del injerto en nuestra serie es del 95% a los 15 años de seguimiento en los pacientes trasplantados por HAI. Cuatro pacientes de nuestra serie fueron sometidos a retrasplante hepático.

Todos los pacientes con recurrencia de HAI de nuestra serie fueron confirmados por biopsia hepática. Si bien no existe consenso para biopsia hepática protocolizada durante el seguimiento, existen estudios que están a favor por cuanto se ha encontrado recurrencia histológica de la hepatitis autoinmune con transaminasas normales (29,30), tales hallazgos predicen la recurrencia de la hepatitis autoinmune. Los cuestionamientos a esta práctica se dan debido los hallazgos histológicos son clínicamente insignificantes, complicaciones post-biopsia, diagnósticos errados y medicación inmunosupresora adicional que no influyen en los resultados clínicos (31,32). En nuestro centro no realizamos protocolos de biopsia para el seguimiento de los pacientes, la decisión de aplicar el protocolo de biopsia debe ser evaluada por cada centro.

El presente estudio presenta limitaciones debido a que es un estudio retrospectivo, por lo que las fuentes que consultamos (historias clínicas y registros de anatomía patológica) no se hallaron en su totalidad. En base a ello recomendamos la realización de estudios de corte prospectivo, idealmente cohortes de seguimiento de al menos 10 años.

A partir de nuestro estudio podemos concluir que la indicación de trasplante hepático por HAI en nuestra serie es del 19% debido a cirrosis en estadio terminal. La recurrencia de HAI en nuestra serie fue del 31%. La HAI tipo 1 es predominante en nuestra poblacion y está presente en el 90% de los pacientes con recurrencia de hepatitis autoinmune. No se encontró asociacion entre HLA-DR4+ y riesgo de recurrencia de la HAI. Ningún paciente de nuestra serie tuvo HLA-DR3+ . No se encontró asociación entre la actividad histológica del explante y la recurrencia de HAI. El rechazo celular agudo y/o ductopénico no es un factor suficiente ni necesario para la recurrencia de la HAI.

Conflicto de interés: No existen conflictos de interés de ninguno de los autores en el estudio.

Citar como: Cárdenas Ramírez B, Padilla-Machaca PM, Mantilla Cruzatti O, Rivera Romaní J, Rondón Leyva C, Sumire Umeres J, et al. Recurrencia de hepatitis autoinmune post trasplante hepático: experiencia de 15 años en el Perú. Rev Gastroenterol Peru. 2018;38(1):44-8

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Correspondencia:

Bertha Cárdenas Ramírez Av. Grau 800. La Victoria. Lima 13, Perú.

E-mail: belianacardenas@gmail.com

 

Recibida: 10-10-2017

Aprobada: 31-1-2018

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