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INTRODUCCIÓN
El cáncer gástrico (CG) es el quinto cáncer más común en todo el mundo y la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer. Las áreas de alta incidencia son Asia Oriental, Europa del Este, América Central y del Sur; la mayoría de los casos se diagnostican en una etapa tardía, lo que significa que la mayoría de los pacientes con diagnóstico de CG muere de la enfermedad 1,2. Sin embargo, la detección y vigilancia de las personas en riesgo puede disminuir la mortalidad por este cáncer 3-5. Por ejemplo en el año 1983, el gobierno japonés emitió una ley que exige establecer un sistema de detección del CG. Como resultado de esta política, aproximadamente el 60% del CG se detecta en su estadio temprano 6. Es ampliamente sabido que el pronóstico del cáncer gástrico temprano (CGT) es excelente con una tasa de supervivencia a 5 años superior al 90% 7,8, mientras que, a modo comparativo, la tasa de supervivencia a 5 años de pacientes con CG proximal es tan solo del 10 al 15% 9. Por lo tanto, probablemente la mejor manera de cambiar el pronóstico del CG es detectandolo en su etapa de evolución temprana y, más aún, detectando a tiempo las condiciones y lesiones precancerosas.
En este artículo, trataremos de remarcar la relevancia de la detección de las condiciones precancerosas (CPCs) ya que son las que conllevan al desarrollo de lesiones precancerosas (LPCs) y del CGT, ambas lesiones pueden ser tratadas endoscópicamente.
Inflamación crónica de la mucosa gástrica
Tradicionalmente el CG se subdivide, según la clasificación de Lauren, en dos tipos principales, el CG de tipo intestinal (CGI) y el CG de de tipo difuso (CGD) 10. El CGI representa el resultado final de la ya conocida cascada de Correa, una secuencia de progresión dada por inflamación, atrofia, metaplasia, displasia y carcinoma 11. Es importante tener en cuenta que la atrofia de la mucosa es el resultado final de una enfermedad inflamatoria crónica de la mucosa gástrica independiente de la etiología. Tanto la infección por el Helicobacter pylori como la gastritis autoinmune, son las principales causas de esta inflamación crónica, es decir gastritis crónica (GC) 12-14. Aunque también existen otras etiologías que conducen a la GC y que no serán tratadas en este texto 15, creemos que vale la pena mencionar que el reflujo duodeno-gástrico, una condición relativamente frecuente, es otra causa de daño a nivel de la mucosa gástrica que puede contribuir al desarrollo de GC y avanzar luego a metaplasia, sería un proceso casi análogo al reflujo gastroesofágico en el esófago de Barrett 16.
Condiciones y lesiones precancerosas
La GC puede conducir a la gastritis atrófica (GA) que se refiere a la atrofia y pérdida de las glándulas gástricas en un determinado sector gástrico. En cambio la metaplasia intestinal gástrica (MIG), se define como el reemplazo de células columnares gástricas por células de morfología intestinal caracterizada por la presencia de células caliciformes, células de Paneth, y enterocitos 17. La MIG puede subclasificarse en MIG completa e incompleta. La MIG completa o de tipo intestinal se asemeja al epitelio del intestino delgado, mientras que la MIG incompleta o de tipo colónica se parece más al epitelio del colon; la distinción entre MIG completa e incompleta es clínicamente importante ya que parece que la MIG incompleta tiene mayor riesgo de progresión a cáncer 18,19.
Gastritis atrófica:
Como hemos mencionado arriba, el desarrollo de GA comienza en una cascada de cambios en la mucosa y que puede progresar a MIG y finalmente a CG. Como es de esperar, la tasa de incidencia de progresión de GA a CG varía debido a la heterogeneidad de los estudios y la ubicación geográfica estudiada oscilando entre 1,0 y 5,2 por 1 000 personas/año 20,21. El grado de atrofia es un factor relevante ya que la presencia de GA leve a moderada se asocia con un aumento de 6.4 veces de la incidencia de CG mientras que la GA severa se asocia a un aumento casi el doble (de 11,8 veces) 22. Del mismo modo, la extensión de la GA también es importante ya que los pacientes con GA extensa tienen mayor riesgo de desarrollar CG 23.
Metaplasia intestinal gástrica:
Una vez establecida, se ha demostrado que el grado de la MIG está relacionado con el riesgo de progresión a cáncer. La MIG extensa con MIG en el cuerpo, la MIG incompleta y la MIG ubicada a lo largo de la "calle gástrica" aumenta el riesgo de progresión hacia el CG 19,24,25.
De modo similar a los estudios de incidencia de la GA, las tasas de incidencia de la MIG calculadas en una revisión sistemática varían entre 1,26 y 4,10 por 1 000 personas/año 21. En la Argentina, Corti et al. Publicaron 2 trabajos en relación a la prevalencia de MIG en biopsias de pacientes con síntomas de tubo digestivo superior con más de 2 000 pacientes evaluados en cada estudio. El primero en el año 2001 la prevalencia de MIG fue del 7,9% y el segundo en el año 2012 fue del 11% 26,27. Estos datos son coincidentes con el concepto de que Argentina es un país de riesgo intermedio de cáncer gástrico (6-7/100 000 personas/año). En una investigación reciente se obtuvo un valor casi idéntico aunque los pacientes asiáticos que viven en Argentina tendrían un mayor riesgo 28.
Aun así, se demostró que entre hermanos con antecedentes familiares de cualquier cambio precanceroso, existe un aumento en el riesgo de desarrollo de CG de 2,5 en comparación con los hermanos de personas con "mucosa normal o de menor cambios" 29, lo que refleja que la disponibilidad de datos sobre CPCs de los hermanos podrían ser útiles para evaluar el riesgo de un paciente de progresar a CG.
En un estudio de cohorte a nivel nacional en Los Países Bajos, se demostró que la incidencia anual del CG es del 0,1% para pacientes con GA, 0,25% para MIG, 0,6% para displasia leve a moderada y 6% para displasia severa dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico 30. Estos datos fueron avalados por otro estudio sueco donde se halló que la incidencia de CG es mayor en pacientes con GA y MIG; las tasas de incidencia observadas en este estudio predicen que dentro de los 20 años posteriores a la endoscopía digestiva alta (EDA), el CG se desarrollará en aproximadamente 1 en 50 paciente con GA, 1 en 39 pacientes con MIG y 1 en 19 pacientes con displasia 31. Otros estudios y meta- análisis demostraron resultados similares 32-34.
Por lo tanto, la GA y la MI se consideran condiciones precancerosas (CPCs) porque constituyen el trasfondo en el que pueden ocurrir displasia y adenocarcinoma 35.
Displasia intraepitelial:
La displasia intraepitelial gástrica (DIG), se define como un epitelio neoplásico sin evidencia de invasión tisular (de la lámina propia); representa la penúltima etapa de la secuencia de carcinogénesis gástrica por lo que se considera una lesión precancerosa (LPC) 35. La DIG se clasifica en displasia de bajo grado (DBG) y displasia de alto grado (DAG). La mayoría de los pacientes que albergan lesiones clasificadas como DAG tienen alto riesgo de un rápido progreso a CG o de tener concomitantemente un carcinoma invasivo dentro de esa lesión o en forma sincrónica 36. Es notable que el 25% de las lesiones con DBG pueden estar sub-categorizadas (de forma similar a la que ocurre en el esófago de Barrett 37) y el 7% de estos ya tiene un carcinoma presente en la LPC 38. En un estudio realizado en nuestro país, se incluyeron 39 pacientes con MIG comprobada histológicamente, y se encontró que el 31% de ellos presentaron displasia en al menos una de cuatro regiones anatómicas del estómago (curvatura mayor y menor del cuerpo, ángulo y antro). La presencia de displasia se asoció con el origen asiático, al menos una lesión metaplásica deprimida, más de una región gástrica afectada y compromiso de la mucosa oxíntica (ambas curvaturas del cuerpo) por lo que los autores recomiendan especial atención en el examen endoscópico, así como la toma de múltiples biopsias dirigidas, cuando estas características endoscópicas y clínicas, que fueron tomados en cuenta en este estudio, estén presentes 39.
OLGA y OLGIM
El sistema OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment) es una escala para evaluar y determinar la extensión de la atrofia según un grado de riesgo de CG que aumenta progresivamente, desde el estadio más bajo (estadio 0) hasta el más alto (estadio IV) 40,41. Dicho sistema solo puede ser aplicado cuando se dispone de un conjunto de por lo menos cinco biopsias tomadas según el sistema de Sydney. Varios estudios de seguimiento han demostrado que el sistema OLGA permite identificar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar CG si están categorizados dentro de los estadios III o IV 42. Como efecto lógico, se debe ofrecer un seguimiento endoscópico a aquellos pacientes que están en estas subcategorías 35,42.
Luego, un grupo de expertos de Los Países Bajos propuso una modificación del sistema OLGA, el sistema OLGIM (Operative Link on Gastritis Assessment based on Intestinal Metaplasia) que utiliza los mismos conceptos, pero reemplaza la escala de atrofia por la determinación de la MIG, ya que ésta es más fácil de reconocer por los patólogos, es más fácil de evaluar y tiene mejor acuerdo interobservador 43,44. Al igual que el sistema OLGA, las etapas OLGIM III o IV pueden identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar CG.
Condiciones precancesosas y cáncer gástrico difuso
Tal como hemos mencionado arriba, la mayoría de los cánceres gástricos se subdividen principalmente en CGI y CGD. Aunque existe una considerable evidencia de que la MIG progresa a displasia y luego a CGI, estudios recientes revelan que las CPCs de la cascada de Correa tendrían alguna relación con la carcinogénesis del CGD.
En un estudio japonés prospectivo, se sugirió una asociación significativa entre MIG y el desarrollo del CGD 45. Un estudio más reciente en Corea del Sur mostró que los antecedentes familiares de CG, la infección por el H. pylori y los estadíos OLGA / OLGIM III / IV fueron factores de riesgo independientes tanto para el CGI como para el CGD 46. Otro estudio del mismo país asiático publicado recientemente reveló que entre los pacientes con CGD, el 52,5% de los ellos tenía GA y el 18,4% tenía GA grave. Con respecto a la MIG, el 42,1% de los pacientes tenía MIG y el 17,1% tenía MI severa. El CGD combinado con GA o MIG severa mostró un tamaño tumoral mayor y una tasa de invasión submucosa más alta que aquella sin GA o MIG severa 47. Por lo tanto, las CPCs probablemente jueguen un doble papel en la carcinogénesis gástrica dependiente del contexto.
En nuestro país, Kujaruk et al. examinaron la mucosa adyacente al CG en 76 estómagos resecados. Se encontró que la MIG estaba presente en el 83% de los CGI, en el 59% de los CGD y en el 100% de los mixtos e indeterminados. Con OLGA, mostraron atrofia avanzada el 41% de los CGI, 12% de los CGD, 25% de los mixtos y 45% de los indeterminados 48. Si bien la muestra fue pequeña, está claro que las CPCs están presentes tanto en el CGI como en el CGD y los mixtos e indeterminados y tal vez fueron un marcador fiel que no fue aprovechado como tal mediante su detección temprana en una "hipotética" EDA previa al diagnóstico del CG.
Detección endoscópica de las condiciones precancerosas
Con los endoscopios convencionales de luz blanca (E-CLB), la correlación histológica con la apariencia endoscópica de mucosa atrófica y/o metaplásica no es alta 49,50, aunque la tinción con colorantes vitales, o cromoendoscopia tradicional, (CE-tradicional) mejora notoriamente su reconocimiento 51,52. En un estudio de 376 pacientes, Calle Astudillo et al. compararon la utilidad de biopsias tomadas al azar con las dirigidas por tinción de azul de metileno para el diagnóstico de MIG. La especificidad fue del 91% y la sensibilidad del 46% para el diagnóstico endoscópico y del 67% y 95% para el diagnóstico con azul de metileno lo que demuestra una diferencia significativa a favor de la tinción 53. En otro estudio de 126 participantes, la precisión diagnóstica general de la CE-tradicional con ácido acético fue de 89% con una especificidad y sensibilidad del 94,4% y 77,6% respectivamente. La proporción de la MIG extensa, aumentó de 0,9% a 18,1% cuando se usó ácido acético en lugar de E-CLB 54. El uso de bicromoendoscopia con una mezcla de ácido acético e índigo carmín demostró resultados similares 55. Sin embargo, la CE-tradicional no suele utilizarse en forma rutinaria en la práctica diaria ya que prolonga el tiempo del procedimiento endoscópico y su curva de aprendizaje es larga.
Con los endoscopios de luz blanca de alta definición (E-HD) y la cromoendoscopia virtual (CE-virtual), se ha visto que la correlación es más alta. En un estudio de 234 pacientes, se encontró que la precisión diagnóstica, especificidad y sensibilidad fueron del 88%, 94% y 74,6% respectivamente. La sensibilidad de los E-HD es aún mayor cuando solo se consideran lesiones clínicamente significativas como la MIG incompleta y la displasia 56.
Comparando los E-HD con CE-virtual mediante NBI (narrow-band imaging), en un estudio prospectivo multicéntrico realizado en cinco países occidentales, se mostró que el uso de NBI aumenta la precisión diagnóstica de la MIG en un 11% (NBI 94% Vs. E-HD 83%) además, dicha tecnología aumentó significativamente la sensibilidad diagnóstica en este estudio del 55% al 87%. El beneficio adicional de NBI en términos de precisión diagnóstica fue mayor en OLGIM III / IV que en OLGIM I / II (25% frente a 15% respectivamente) 57. En nuestro país, en un estudio realizado por Luna et al. donde se incluyeron 72 pacientes, se halló que los 5 pacientes con sospecha endoscópica de MIG con NBI, fueron todos confirmados luego por histología, mientras que ningún paciente sin sospecha demostró MIG en biopsias al azar 58.
Una serie de otros estudios han demostrado que la CE-virtual es superior a los E-HD para detectar las CPCs, lo que llevó a algunos expertos a proponer un sistema de clasificación para determinar la extensión de la MIG sin tomar biopsias (Endoscopic Grading of Gastric Intestinal Metaplasia o EGGIM) cuyo aplicación en la práctica de rutina aun no está validada y requiere mayor investigación para ello 59.
No obstante, la CE-virtual no está ampliamente disponible en nuestro país y la mayoría de los endoscopistas no están aún familiarizados con los patrones de imagen de la CE-virtual.
Xirouchakis et al., compararon la E-CLB con toma de biopsias según el protocolo de Sydney con la CE-virtual mediante NBI y toma de biopsias dirigidas. El 38% de los pacientes tenían atrofia, de los cuales el 32,7% fueron detectados con la E-CLB con toma de biopsias y 23,5% con NBI, el 21% tenía MIG de los cuales 16% fueron detectados con la E-CLB con toma de biopsias y 15.1% con NBI. Las precisiones diagnósticas de atrofia y MIG fueron del 93 y 90% para la E-CLB con toma de biopsias y 80 y 82% con NBI 60. Estos resultados dejan en claro que la toma de biopsias según el protocolo de Sydney sigue siendo una excelente estrategia para detectar las CPCs.
En un estudio de casos y controles, Martínez et al. compararon la frecuencia de diagnóstico de atrofia cuando se utiliza el muestreo recomendado por el sistema actualizado de Sydney y la aplicación del sistema de OLGA con un muestreo sin tomar en cuenta dicho protocolo. Se encontró GA multifocal en el 42% de los pacientes versus el 26% del grupo control, lo cual significa un rendimiento del 61,8% más con el muestreo de 5 biopsias de Sydney 61.
En su guía dominada MAPS II publicada el año pasado 35, la Sociedad Europea de Endoscopia Gastrointestinal (ESGE), recomienda para una estadificación adecuada de las CPCs gástricas, una EDA diagnóstica por primera vez que debe incluir biopsias gástricas tanto para el diagnóstico de infección por H. pylori como para la identificación de etapas avanzadas de GA o MIG. Se deben tomar biopsias de al menos dos sitios topográficos: dos del antro (de la curvatura mayor y menor, a 3 cm del píloro) y dos del cuerpo (desde la curvatura menor, 4 cm proximal a la incisura, y desde la curvatura mayor, del medio). Las biopsias deben marcarse claramente en dos frascos separados. Se puede considerar agregar una biopsia de incisura para maximizar la detección de pacientes con afecciones precancerosas, especialmente en los casos en que la CE-virtual no está disponible para tomar biopsias dirigidas. También, se deben tomar biopsias adicionales de lesiones sospechosas visibles.
En resumen, los pacientes con CPCs como GA o MIG en estadios OLGA / OLGIM III / IV, tienen un riesgo significativamente mayor de progresar a CG por lo que estos pacientes se beneficiarían de un monitoreo endoscópico cercano y frecuente idealmente mediante E-HD para detectar LPCs en la etapa más temprana posible. Los pacientes con etapas de OLGA / OLGIM I / II, no se recomienda incluirlos en un programa de vigilancia endoscópica excepto si también presentan MIG incompleta y / o antecedentes familiares de CG.
Vigilancia de las CPCs
Los pacientes con MIG en un solo lugar pero con antecedentes familiares de CG o con MIG incompleta, la ESGE recomienda considerar la vigilancia endoscópica con CE-virtual y biopsias guiadas en 3 años. Los pacientes con etapas avanzadas de CPCc (cambios severos u OLGA / OLGIM III / IV) deben ser seguidos con una endoscopia de alta calidad cada 3 años. Los pacientes con etapas avanzadas de CPCs y con MI incompleta, H. pylori persistente o, particularmente antecedentes familiares de CG pueden beneficiarse de un seguimiento más intensivo, cada 1 a 2 años 35.
La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) en su última guía publicada en el mes de febrero de este año 62, recomienda que los pacientes con signos de MIG de alto riesgo (MIG incompleta o MIG extensa) o cuando existen dudas sobre la calidad de la EDA inicial y / o quienes tienen un mayor riesgo general de CG (minorías raciales / étnicas, inmigrantes de regiones con alta incidencia de CG, o individuos con antecedentes familiares de primer grado de CG) pueden razonablemente repetir la EDA dentro de 1 año para la estratificación del riesgo. Los pacientes con MIG detectada accidentalmente, la AGA recomienda repetir la EDA en 3 a 5 años con visualización cuidadosa de la mucosa gástrica con toma de biopsias de cuerpo y antro y de cualquier lesión relevante.
CONCLUSIONES
Los pacientes con CPCs tienen un riesgo mayor que la población general de desarrollar CG, especialmente los que tienen etapas de OLGA / OLGIM III / IV o MIG incompleta y como efecto lógico, se debe ofrecer un seguimiento endoscópico a ellos.
Resulta importante aclarar que los estudios sobre la detección de CPCs y LPCs, fueron realizados por expertos, previa preparación de limpieza del estómago, y con un estudio meticuloso de la mucosa gástrica. En la práctica diaria, la mayoría de las EDAs se hacen sin una preparación previa, la cual demostró ser más eficaz 63,64, sin eliminar adecuadamente todos los restos de la secreción mucosa pegada a la pared gástrica con el simple lavado y aspiración 65, sin tomar el tiempo suficiente para evaluar de forma meticulosa y metodológica la mucosa gástrica, como la metodología de evaluación de la mucosa gástrica sugerida por Emura et al. (endoscopia sistemática alfanumérica codificada) 66 y sin tomar siempre biopsias según el protocolo de Sydney en la primera EDA diagnóstica 67. Estas limitaciones seguramente impactan negativamente en nuestra capacidad de reconocimiento de las CPCs y LPCs (cuya detección permite un seguimiento y manejo apropiado) y del CGT (cuyo tratamiento tiene un excelente pronóstico). Por lo tanto deberíamos ser más "científicos" a la hora de hacer las endoscopias y tomar biopsias no dirigidas según el protocolo de Sydney y biopsias dirigidas de lesiones visibles, de esa forma lograríamos reducir la tasa de mortalidad por el CG y ahorraríamos en hacer seguimiento endoscópico a pacientes sin riesgo de desarrollar CG y disminuiríamos la cantidad de endoscopias solicitadas por "control" o "second look" que por lo general tampoco se hacen tomando en cuenta estas cuestiones mencionadas.
