INTRODUCCIÓN
La no función primaria del injerto (NFPI) después del trasplante hepático, es el diagnóstico de la falla aguda que ocurre en el injerto hepático en ausencia de algún factor causal, como la trombosis aguda de la arteria hepática y la vena porta 1-5.
El diagnóstico de la NFPI está basado en las manifestaciones clínicas, la citólisis de los hepatocitos se expresa en el aumento de las transaminasas principalmente en los dos primeros días post trasplante, la bilirrubina no sigue la curva de descenso normal al contrario puede subir, con ausencia o baja producción de bilis evidenciado desde la post reperfusión durante
el transoperatorio, los parámetros de coagulación no revierten a pesar del trasplante requiriendo soporte con hemoderivados en mayor cuantía, aparece oliguria y encefalopatía hepática, el deterioro puede seguir con hipoglicemia, hiperpotasemia, acidosis metabólica y falla renal con inestabilidad hemodinámica, no siendo asociado el cuadro clínico a complicaciones vasculares del injerto 1,5. El resultado de la anatomía patológica del injerto en la biopsia cero (durante la remoción) y la biopsia post reperfusión ayudan a identificar enfermedades preexistentes, incluidas esteatosis, estatohepatitis e inflamación portal. Y la anatomía patológica del injerto con NFPI muestra necrosis coagulativa masiva post reperfusión 1.
La NFPI tiene múltiples definiciones a lo largo de la historia del trasplante hepático, en el Departamento de Trasplantes del Hospital Guillermo Almenara Irigoyen (HNGAI) y a nivel nacional se adopta los criterios de la OPTN/UNOS para determinar la NFPI, se manifiesta por severo aumento de transaminasas (>3 000 UI/ml), coagulopatía (INR >2,5), niveles altos de lactato (>4 mEq/l), PH en acidosis con valores en PH arterial ≤7,30 y/o un PH venoso ≤7,25 e inestabilidad hemodinámica que requiere soporte con drogas vasoactivas 6 teniendo prioridad en nuestro país para reingreso a lista de espera como Urgencia Cero dentro de los primeros 7 días post trasplante. El cuadro clínico puede llevar a la muerte sino se realiza un retrasplante de emergencia 1-5. La incidencia de la NFPI es reportada desde 1,4% hasta 20% de los trasplantes hepáticos 1.
La etiología exacta no es conocida, sin embargo existen factores de riesgo asociados descritos en las diferentes publicaciones; tiempo de isquemia fría (TIF) prolongado, donante femenino, donante añoso (>65 años), estancia prolongada en UCI (Unidad de cuidados intensivos) del donante (>7 días), donante a corazón parado, tiempo prolongado de cirugía (>10 horas), uso de injertos esteatósicos (>30%), injertos hepáticos reducidos e insuficiencia renal con terapia de reemplazo en el receptor previo al trasplante 3,5.
El trasplante hepático exitoso en nuestro país, se inició el 23 de marzo del 2000 7 en el HNGAI. En el presente artículo se reporta nuestra experiencia desde marzo del 2000 hasta marzo del 2018 en término de prevalencia y complicaciones de los pacientes diagnosticados con NFPI. El objetivo del presente estudio fue describir las características perioperatorias de los pacientes trasplantados de hígado que presentaron NFPI en el Departamento de Trasplantes del Hospital Guillermo Almenara Irigoyen, que incluyen las características del receptor, del donante y el Intraoperatorio.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con diagnóstico de NFPI del Servicio de trasplante de hígado del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen (HNGAI), quienes cumplían los criterios de inclusión y exclusión. La base de datos estudiada incluye los pacientes adultos sometidos a trasplante de hígado desde marzo 2000 hasta marzo 2018. La NFPI fue definida por nuestra institución y a nivel nacional con los criterios de la OPTN/UNOS para hígado completo y reducido, excluyendo otras causas de origen vascular 6.
Se analizaron los datos demográficos del receptor: etiología de la enfermedad hepática, MELD score, estancia en UCI, complicaciones post trasplante y ReTHO (retrasplante ortotópico de hígado), datos demográficos del donante, tiempo de isquemia fría y caliente, peso del injerto, hallazgos en la biopsia luego de 1 hora post reperfusión, tipo de solución de preservación, trasplante ortotópico técnica clásica con/sin by pass venovenoso y Piggy back; esquema de Inmunosupresión recibida, como inhibidores de calcineurina (tacrolimus, ciclosporina), corticoides, micofenolato mofetilo, y el uso de anticuerpos monoclonales (Basiliximab).
Para el análisis estadístico se utilizó SPSS 25.0 para Windows.
RESULTADOS
Entre el 23 de marzo del 2000 y 31 de marzo del 2018, se realizaron 249 trasplantes de hígado en el HNGAI en Lima-Perú. De ellos 216 trasplantes en pacientes adultos, se diagnosticaron 8 pacientes con NFPI (3,7%). La edad promedio de los receptores con NFPI fue 51,5 ± 8,45 años, su distribución según sexo 4 mujeres y 4 varones, el 100% de pacientes fueron grupo “O” factor RH+, la distribución del diagnóstico de enfermedad hepática se muestra en la Tabla 1. Tres de los pacientes tuvieron MELD de excepción por carcinoma hepatocelular (MELD 22) y 2 por síndrome hepatopulmonar severo PO2 (55-60) (MELD 22), la media calculada para el score de MELD basal 13,13 ± 3,8 (rango 6-18). Todos los pacientes acudieron al hospital de su domicilio el día del trasplante. Con respecto a la técnica quirúrgica empleada 2 pacientes (25%) fueron sometidos a trasplante hepático con técnica clásica con bypass veno- venoso y los otros 6 pacientes (75%) se utilizó la técnica de Piggy Back. Todos los pacientes que cumplieron los criterios de NFPI tuvieron crossmatch compatible. Todos los casos fueron ingresados en urgencia cero a lista de espera de trasplante, cumpliendo los criterios de la UNOS/OPTN 6, 7 (87,5%) pacientes fallecieron en espera de retrasplante.
* Valor promedio. Distribución según etiología de la cirrosis en número de casos y porcentaje. VHC (virus de hepatitis C), NASH (esteatosis no alcohólica), HAI (hepatitis autoinmune).
En cuanto a las características de los donantes cadavéricos de los que se obtuvieron los injertos para los receptores que presentaron NFPI (Tabla 2), la edad promedio fue de 38,5 ± 14,48 (rango 19-60), el 50% fueron de sexo femenino, todos fueron ABO idénticos al receptor, la distribución geográfica de los donantes fueron: 7 de Lima metropolitana y 1 fuera de la ciudad de Lima (Tacna a 1 235 Km). La causa de muerte encefálica en el 75% fue por ACV (accidente cerebrovascular) hemorrágico y los otros 2 donantes por TEC (traumatismo encefalocraneano) grave. En todos los casos, se utilizó como sustancia de preservación de órganos la HTK (histidina, triptofano, ketoglutarato) 7. En un solo injerto, se presentó una variante anatómica de la arteria hepática derecha proveniente de arteria mesentérica, la cual fue reimplantada en banca con la arteria gastroduodenal sin evidencia de trombosis (Tabla 3). Se observó que 3 de los donantes (37,5%) fueron multiorganicos incluyendo corazón, pulmón, riñones y/o páncreas. Los diferentes órganos donados tuvieron buena función inicial en los 8 casos presentados a excepción del hígado. La estancia en UCI promedio fue de 4,33 días, con un promedio de tiempo de muerte cerebral de 32 horas previo al ingreso a sala de operaciones para la remoción multiorgánica.
El uso de vasopresores durante el mantenimiento del donante en UCI: 5 donantes utilizaron 1 solo vasopresor (4 noraadrenalina desde 0,05-0,35 ug/ Kg/min y 1 donante utilizo dopamina 16 ug/Kg/min), los que utilizaron 2 vasopresores fueron 2 donantes (1 dopamina 8 ug/kg/min + vasopresina 10 ml/h y el otro NA 0,3 ug/Kg/min + vasopresina 8 ml/h,) uno solo utilizó 3 vasopresores (noraadrenalina 0,25 ug/Kg/min, adrenalina 20 cc/h y vasopresina 6 ml/h). El 37,5% 3 fueron donantes con criterios expandidos 9.
La biopsia cero del Injerto mostro esteatosis macrovesicular del 10% al 30% en 4 pacientes, y una biopsia con esteatosis macrovesicular moderada del 40%.
La media de tiempo de isquemia fría (TIF) 431 ± 143 min (rango 265 - 645 min), y tiempo de isquemia caliente (TIC) 81,8 ± 46 min (rango 57 - 195 min) siendo estos más altos con respecto a los que no presentaron NFPI, el sangrado intraoperatorio promedio fue mayor en los pacientes con NFPI que los que no tuvieron NFPI, recibieron como inmunosupresión de inducción con basiliximab el 37,5%. Todos los pacientes recibieron un bolo de 500 mg de metilprednisolona intra operatorio, 62,5% de pacientes recibieron inhibidores de la calcineurina y 12,5% recibió terapia combinada con micofenolato de mofetilo. El peso promedio del explante 1 187,5 ± 287 mg (rango 800-1540 mg), peso del injerto 1 482,5 ± 219 mg (rango 1200 - 1720 mg). El uso de hemoderivados y los tiempos quirúrgicos se describen en la Tabla 4.
PG (paquetes globulares), PFC (plasma fresco congelado), TIF (tiempo de isquemia fría), TIC (tiempo de isquemia caliente), SOP (sala de operaciones).
La media de la estancia en UCI hasta el deceso del paciente fue de 11,13 ± 9,3 días (rango 2 - 31 días), solo 1 paciente es retrasplantado debido a la escases de donantes, con una sobrevida de 4 años 11 meses actualmente y con buena función hepática. La mortalidad es de 7/8 pacientes con NFPI siendo el 87,5%. Los análisis de laboratorio transoperatorios y post trasplante se observan en la Tabla 5. Las complicaciones post quirúrgicas se presentan en el 75% de los pacientes, siendo en el 100% de los casos el sangrado post operatorio y la primera causa de Laparotomía exploratoria.
En la Tabla 5 se muestran los promedios y rangos de los análisis de laboratorio más altos dentro de los 7 primeros días post trasplante donde se evidencian los criterios de NFPI, teniendo como promedio de TGO 4 956 UI/ml y TGP 4 049 UI/ml luego de las primeras 24 horas con acceso hasta 8 120 UI/ml en uno de los casos, el INR promedio fue 4,81 con un máximo de 12, el lactato máximo post reperfusión promedio fue 13,4 mmol hasta las primeras 24 horas; pH arterial 7,20.
DISCUSIÓN
El trasplante hepático en nuestra institución inició en marzo del 2000 y con 249 trasplantes luego de 18 años tenemos una prevalencia de no función primaria del injerto 3,7% (8 casos) 8, en el estudio de Kemmer et al. de 58 576 trasplantados de hígado, utilizando la base de datos de la UNOS/OPTN, encontraron una incidencia de 3,5% (2 061) de casos de NFPI 1, así mismo, en la Clínica Mayo, Nguyen et al. de 1 679 trasplantes de hígado diagnosticaron 1,4% (24) de NFPI 2 y en la Universidad de los Ángeles, Busutill et al. mostraron una incidencia del 8,4% de NFPI 9. A pesar de la utilización de donantes con criterios expandidos, que en nuestra institución inicio en el 2009, no se encontró aumento en la prevalencia de NFPI; en 3 de los casos con NFPI se utilizaron donantes con criterios expandidos representando el 37,5% (10), a diferencia del estudio de Mor et al. refieren un aumento de la incidencia de NFPI con la utilización de donantes con criterios expandidos 11,12. Debido a la poca oferta de donantes en nuestro país (entre 1 a 3 donantes por millón de habitantes) utilizamos técnicas quirúrgicas para la ampliación de uso de injertos como donante vivo y split hepático, sin haber presentado ningún caso de NFPI 13; y a pesar que se describe el aumento de incidencia de NFPI en receptores con hígado reducido, no se encontraron en nuestro estudio ningún caso de NFPI con hígado reducido 11.
Comparando con otras series, en los 8 casos que cumplieron criterios para NFPI no se evidenciaron factores de riesgo en común, en más de 3 casos (37,5%), que nos sugiera una probable causa predominante para la presentación de la NFPI en nuestro hospital 11,14. La esteatosis macrovesicular moderada (>30%) en el injerto hepático se presentó en el 12,5% de los casos y en concordancia con Todo et al. y Oh et al. que refieren la asociación de NFPI con los injertos esteatosicos, sin embargo, no todo injerto esteatósico resulta en NFPI y no en toda no función primaria, el injerto fue esteatósico 3,11.
La causa exacta de no función primaria del injerto es todavía desconocida 2. La sobrevida del paciente sin retrasplante es extremadamente baja 3 como se evidencia en nuestra serie con una mortalidad del 87,5% sin retrasplante, sin embargo la serie de Nguyen et al. del Mayo Clinic y Busutill et al. de la Universidad de California Los Ángeles, todos los pacientes con diagnóstico de NFPI fueron retrasplantados 2,9. En la NFPI no se encuentra asociación a la etiología de la cirrosis hepática, siendo la etiología de cirrosis hepática por NASH y VHC la más predominante en un 37,5% comparado con el estudio realizado por Kemmer et al. Universidad de Cincinnati, donde evidencia el 29,3% de NFPI con VHC positivo acorde a su distribución con etiología general 1.
La causa de la NFPI no está clara, como resultado es difícil entender lo que necesitamos hacer para prevenir la NFPI; predecir y evitar la NFPI es un reto debido a que se presenta como sumatoria de factores de riesgo, desde la identificación del donante, la procura de órganos y el intraoperatorio, con la experiencia se logra un mantenimiento adecuado del donante, mayor cuidado en la extracción combinada del hígado y páncreas, los tiempos de isquemia fría e isquemia caliente tienen una media mayor en los pacientes con NFPI en comparación con los que no tuvieron NFPI y van mejorando conforme avanza la experiencia ganada, evitar el clampaje portal prolongado, todo ello para disminuir algunos de los factores de riesgo evidenciados en nuestros casos 2,3,9.
El presente estudio no intenta explicar la razón de la presentación de NFPI en nuestro Hospital, llama la atención que a pesar de tener donantes sin criterios expandidos en el 62,5% de casos y los receptores estables que provienen de su domicilio en el 87,5% de los casos que presentaron NFPI, a diferencia del estudio de Johnson et al. en Massachusetts donde el soporte vital en el receptor como uso de ventilador mecánico, vasoactivos, y diálisis pre trasplante fue factores asociado a la presentación de NFPI 4,15.
En otros grupos el retrasplante se logra en la mayoría de los pacientes diagnosticados 1,2,4,6 y en su totalidad en la serie de Nguyen 2, debido a una mayor oferta de donantes por millón de habitantes 2. En el estudio de Mandal et al. la plasmaferesis es utilizada como salvataje en 5 pacientes, de los 7 (13,1%) con NFPI Hepático en el Hospital de John Hopkins en Baltimore, siendo removido un volumen plasmático y reemplazado el 100% con plasma fresco congelado (PFC) o el 50% con PFC y el otro 50% con albumina humana al 20%, de forma diaria durante 5 días, la mejora transitoria de la transaminasemia, coagulopatía e hiperamonemia se le atribuye al reemplazo plasmático, además elimina las citosinas elevadas en la NFPI en la espera de retrasplante hepático 16; y en el estudio de Oldhafer KJ et al. En Hannover Alemania, la hepatectomía del injerto es realizada en un rango de 6 a 72 horas en 16 pacientes con NFPI mejorando la estabilidad hemodinámica y la función pulmonar, con la disminución de vasopresores y el aumento de la presión de oxígeno, sin embargo mostraron leve mejoría en la función renal, todo en espera de retrasplante hépatico 17; tanto la plasmaferesis y la hepatectomía del injerto no ha sido practicada en nuestro centro como alternativas de tratamiento intermedio como sugieren otros grupos en la espera del retrasplante 17,18.
En conclusión, la prevalencia de la NFPI en nuestro Centro después del trasplante hepático es 3,7% dentro de los rangos descritos por otras series 1-5, siendo la mortalidad asociada a NFPI alta sin retrasplante hepático.