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INTRODUCCIÓN
El adenocarcinoma ductal de páncreas representa La sobrevida a 5 años es de alrededor de 8% en la cuarta causa de muerte relacionada por cáncer en los EEUU. Y, en el mejor de los casos, de 36 meses EEUU y se estima que tendrá el segundo lugar en el cuando se trata de paciente con margen de sección y 2030. con ganglios negativos (1,2). Por lo que se trata de una
de las enfermedades más desafiantes, presentando un pronóstico muy pobre, siendo uno de los canceres más letales.
Actualmente la resección curativa con terapia adyuvante/neoadyuvante ofrece la mejor posibilidad de curación, sin embargo, debido al agresivo comportamiento de este tipo de tumor, se presenta una recurrencia en el 69-75% de los pacientes en un periodo de dos años a pesar de haber recibido un tratamiento óptimo 3,4. Este alto índice de recurrencia sugiere la presencia de enfermedad micrometastásica oculta en el momento de la cirugía.
Teniendo en consideración el alto índice de complicaciones post quirúrgicas y la pobre sobrevida, la presencia de metástasis a distancia siempre se ha considerado una contraindicación absoluta para la cirugía resectiva, y la quimioterapia paliativa es el tratamiento de elección en estos casos 5,6. Sin embargo, con el advenimiento de nuevas técnicas quirúrgicas, cirugías más precisas y mejores cuidados pre y post operatorios, la mortalidad y morbilidad quirúrgica ha disminuido en centros altamente especializados.
Nuevos agentes y esquemas de quimioterapia han prolongado la sobrevida en los pacientes con cáncer de páncreas metastásico, especialmente en el contexto de terapias multimodales, de ahí que la cirugía en pacientes con metástasis, especialmente en aquellos que presentan oligometástasis, ha ganado interés.
Desde hace algunos años han venido apareciendo algunos reportes de casos o estudios retrospectivos, donde la resección en pacientes oligometastásicos podría aumentar la sobrevida, hasta en 46 meses 7,8. Sin embargo, este abordaje no cuenta con indicaciones claras o evidencia real de una mayor sobrevida.
El objetivo del presente trabajo es analizar en forma retrospectiva el impacto de la resección en pacientes con adenocarcinoma de páncreas en estadio IV, oligometastásicos, luego de quimioterapia de primera línea y de evaluar la sobrevida de estos casos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Entre enero del 2005 hasta diciembre del 2019 se evaluaron a cinco pacientes con diagnóstico de cáncer de páncreas metastásico sometidos a quimioterapia de primera línea luego de la cual se les realizo cirugía resectiva.
Se incluyó solo a pacientes que presentaban diagnostico anatomopatológico de adenocarcinoma ductal de páncreas y fueron excluidos aquellos con canceres de duodeno, ampolla de váter o colangiocarcinoma distal.
Los siguientes parámetros fueron tomados en cuenta de una base de datos en forma retrospectiva: sexo, edad al diagnóstico, características del tumor, tratamientos recibidos en el pre y post operatorio, tipo de cirugía y patología. El seguimiento de todos los pacientes fue realizado en la consulta externa hasta la actualidad.
Todos los pacientes fueron evaluados con tomografía espiral multicorte (TEM) o resonancia magnética (RMN), además del uso de marcadores como el Ca 19-9 durante la evaluación inicial.
Los paciente sin enfermedad a distancia y resecables, fueron programados para laparoscopia diagnostica. En caso de encontrar oligometástasis se indicó resección de las lesiones metastásicas sin pancreatectomía y luego se procedió a quimioterapia de primera línea. En los pacientes con presencia de metástasis en las imágenes se procedió a la biopsia por eco endoscopía y a quimioterapia.
La respuesta al tratamiento se evaluó tanto en el tumor primario como en las metástasis, para el tumor primario se utilizó el score de respuesta del colegio americano de patología (CAP) (Grado 0: no células viables, respuesta completa, Grado 1: células viables, respuesta casi completa, Grado 2: Tumor residual con evidente regresión tumoral, Grado 3: Tumor residual extenso sin regresión evidente).
Los pacientes fueron reevaluados con resonancia magnética y con el marcador Ca 19-9 luego del tratamiento con quimioterapia y en algunos casos con tomografía con emisión de positrones (PET). El paciente era programado para cirugía resectiva en caso de obtener una respuesta objetiva basada en imágenes y una disminución de por lo menos el 50% del marcador tumoral, que indicaran una disminución significativa de la enfermedad.
Antes de ser sometidos a una cirugía, los pacientes fueron evaluados por un cirujano de páncreas a fin de explorar la posibilidad de resección, siendo el foco de la entrevista la falta de consenso en efectuar resección quirúrgica en este tipo de pacientes. Luego del alta todos los pacientes fueron nuevamente referidos al oncólogo clínico para recibir tratamiento adyuvante. El seguimiento se realizó cada 3 meses con evaluación clínica directa TEM, RMN, PET y marcadores serológicos.
RESULTADOS
El estudio incluyó a 5 pacientes con diagnostico histológico de adenocarcinoma ductal de páncreas que presentaban metástasis comprobada por patología, todos los pacientes presentaron un ECOG 0-1 con un promedio de edad de 57 años (49 a 69 años).
En tres de los casos, se realizó un estadiaje por laparoscopia, y biopsia de las lesiones metastásicas sin efectuar pancreatectomia. Luego se les indico quimioterapia, después de la cual fueron re evaluados. En esos tres casos, los pacientes no registraron metástasis a distancia en los estudios de imágenes luego del tratamiento de quimioterapia, por lo cual fueron sometidos a una pancreatectomia a los 9, 6 y 5 meses luego de la laparoscopia.
En los otros dos casos se evidencio enfermedad metastásica en los estudios de imágenes por lo que se indicó tratamiento con quimioterapia con muy buena respuesta; de ahí que cuando ya no presentaron enfermedad metastásica en las imágenes fueron sometidos a laparoscopia a los 7 y 5 meses, donde al encontrar enfermedad extra pancreática mínima se les realizo pancreatectomia mas metastasectomia. (Figura 1).
Figura 1 A) Tomografía inicial. Ca 19-9:50 000. B) Tomografía 6 meses después de QT (prequirúrgica). Ca 19-9: 110.
El marcador Ca 19-9 se tomó como un factor para evaluar la respuesta a la quimioterapia de primera línea. Al inicio del tratamiento de 12,817 U/ml (0,61-50 000) disminuyendo a 53 U/ml (0,6-110) en promedio luego del tratamiento con quimioterapia.
Los tipos de cirugía resectiva realizados en estos pacientes, luego del tratamiento de quimioterapia fueron: tres pancreatectomias distales con esplenectomía, una duodenopancreatectomia y una pancreatectomia total.
La morbilidad post operatoria después de la cirugía resectiva fue de 40%. Un paciente presento neumonía e hiperglicemia y otro presento hemorragia digestiva por ulcera gástrica. La estancia post quirúrgica fue en promedio de 8 días (4 a 11 días). No se registró ningún caso de re intervención ni de mortalidad post operatoria.
Todos los pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia. Tres pacientes recibieron Folfurinox; un paciente recibió 5 fluoruracilo y otro recibió gemcitabina más capecitabina. Los pacientes recibieron quimioterapia un promedio de cuatro meses (3 a 6 meses), luego del cual se programó la cirugía resectiva.
Las metástasis fueron únicas en tres pacientes y múltiples en dos pacientes. La región más afectada fue el hígado en 4 casos, peritoneo en uno y epiplón en un paciente que presento metástasis en dos lugares diferentes. La sobrevida media en estos pacientes fue de 23 meses (11 a 39 meses). Solo un paciente presento recidiva de la enfermedad y falleció a los 28 meses; los 4 restantes se encuentran vivos, tres de ellos sin evidencia de enfermedad, además de imágenes negativas y Ca 19-9 en nivel normal durante el seguimiento de 10, 19 y 38 meses. El cuarto paciente presento imagen sugestiva de metástasis hepática con elevación del Ca 19-9 encontrándose hasta la fecha con tratamiento QT. (Tabla 1).
DISCUSIÓN
Debido al mal pronóstico, el tratamiento indicado en los pacientes con cáncer de páncreas metastásico es la quimioterapia paliativa como tratamiento sintomático a fin de ofrecer una buena calidad de vida 9,10.
A diferencia de muchos otros canceres la resección del cáncer de páncreas metastásico es un tema controversial. En la actualidad, no se recomienda en ninguna guía, ni siquiera en metástasis únicas, incluso si esta es resecable completamente. Esto se debe a que no existe evidencia en ningún ensayo clínico, que la resección de las metástasis sincrónicas ni metacrónicas en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas prolonguen la sobrevida, esto se debe a la alta morbilidad y mortalidad de las resecciones pancreáticas, y a la corta sobrevida en pacientes con estadio IV 2,11,12.
Al no disponer de guías de manejo es muy difícil definir quien se puede beneficiar con este tratamiento no convencional; lo cierto es que no se puede aplicar para todos los pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Es fundamental considerar factores propios del paciente como, edad, estado general del paciente, comorbilidades, riesgos de complicaciones quirúrgicas, y tomarlos como una medida de selección 13.
La habilidad para seleccionar estos casos es muy importante. No solo se trata de su estado general, sino también diferenciar aquellos pacientes con metástasis que presenten un comportamiento molecular de mejor pronóstico y que puedan beneficiarse de una resección radical. Desgraciadamente esto no es posible con ninguna prueba molecular o examen. En estos casos la quimioterapia actúa como en "examen en el tiempo" y nos puede ayudar a seleccionar a los pacientes con una biología menos agresiva que podrían beneficiarse con una resección quirúrgica radical, incluso en aquellos pacientes con enfermedad metastásica limitada 5,13,14.
En esta serie de casos que presentamos, el tiempo de tratamiento con quimioterapia fue en promedio de cuatro meses (3-6 meses) pero no está establecido el tiempo "ideal" para definir el momento de la cirugía. Sin embargo, publicaciones recientes reportan resecciones pancreáticas en pacientes oligometastásicos luego de 6 a 7 meses de tratamiento. Esta nueva evidencia podría llevarnos a evaluar resecciones "curativas" en este tipo de pacientes 10,15,16.
La respuesta del marcador tumoral fue uno de los factores utilizados en este trabajo para poder seleccionar a los pacientes que respondieron a la quimioterapia de primera línea. En esta serie de casos se utilizó el Ca 19-9 como parámetro y se observó una disminución importante luego de la quimioterapia; disminuyó de 12,817 U/ml en promedio, a 53 U/ml luego de la quimioterapia.
En el 2020 Crippa et al. publicaron una revisión sistemática de la literatura donde se evaluaron 204 pacientes. Sugiriendo que la resección quirúrgica de pacientes con cáncer de páncreas oligometastásicos es segura y podría estar asociada con una mejor sobrevida en aquellos pacientes seleccionados que responden a la quimioterapia 5.
En nuestra serie de cinco pacientes, la sobrevida media fue de 23 meses hasta la fecha, tiempo mucho mayor al comparado con pacientes en estadios avanzados tratados con gemcitabine como monoterapia que presentaron sobrevida de cinco y seis meses, y en pacientes tratados con gemcitabina/nab paclitaxel o Folfirinox que tuvieron sobrevida de ocho a once meses 12,14,17,18.
Algunos autores no han encontrado beneficio de la cirugía en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Gleisner et al. reportaron 17 casos de cáncer de páncreas y metástasis únicas en hígado operados, concluyendo que no había beneficio en la resección 19. Takada et al. tampoco encontraron beneficio en la sobrevida luego de la cirugía radical en pacientes con metástasis hepáticas múltiple. Sin embargo, en estos dos estudios la resección se llevó a cabo sin el uso de quimioterapia y la recurrencia se presentó en menos de cuatro meses luego de la cirugía, sugiriendo que se trataba de pacientes con una enfermedad no controlada 20.
El número de metástasis es muy importante. El pronóstico de un paciente con una sola metástasis hepática es más favorable que el paciente con metástasis múltiple 19, situación que podemos ver en los tres pacientes de nuestra serie que presentaron metástasis única y que se encuentran aun sin evidencia de enfermedad y ya con 24 meses de sobrevida, mientras que los dos pacientes que presentaron micro metástasis múltiples activas al momento de la cirugía han presentado recurrencia de enfermedad.
Un metaanálisis demostró que la resección de un adenocarcinoma de páncreas con una sola metástasis hepática presentaba igual pronóstico que una resección pancreática que no presenta evidencia de metástasis 21.
Recientemente el grupo chino para el estudio del páncreas (CSPAC) ha lanzado un estudio prospectivo multicentrico randomizado y controlado fase III (NCT03398291) nombrado CSPAC-1 con el objetivo de establecer una estrategia de tratamiento, a fin de poder seleccionar los casos que se puedan beneficiar de resecciones simultaneas en pacientes con cáncer de páncreas y metástasis hepáticas. Los resultados de este estudio están planeados para el 2025 22.
La ventaja potencial de la quimioterapia de primera línea radica en que se puede tratar las micro metástasis no detectadas en el hígado u otros órganos, conseguir la posible regresión tanto del tumor primario como de las lesiones metastásicas evidentes y, principalmente, poder seleccionar aquellos pacientes con enfermedad metastásica agresiva que no se beneficiaría con la cirugía 23-25.
En conclusión, La cirugía resectiva en pacientes con estadio IV con cáncer de páncreas se puede hacer de forma segura.
En la era de las quimioterapias múltiples, la cirugía, como medida inicial, no ofrece una ventaja significativa en la sobrevida de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico, debiendo de ser tratados primero con quimioterapia.
Puede considerarse la resección quirúrgica en pacientes con cáncer de páncreas metastásico seleccionados con buena respuesta radiológica y bioquímica luego de un periodo adecuado de quimioterapia y en quienes no exista luego de esta enfermedad a distancia evidente.
Se requieren estudios prospectivos para confirmar esta tendencia y para poder definir el real beneficio en la resección en los pacientes metastásicos, o si solo se trata de una mejor selección de pacientes con mejor pronóstico, independientemente de la resección quirúrgica. Lo cierto es que, por el momento, la cirugía no se debería considerar como una práctica clínica estándar en el tratamiento del cáncer de páncreas.
