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INTRODUCCIÓN
El reporte de GLOBOCAN de Sudamérica para el año 2018 indicó que el cáncer de hígado tuvo una incidencia de 4,3 por cada 100 000 habitantes y una mortalidad de 4,6 por cada 100 000 habitantes 1. En el Perú, el cáncer de hígado ocupa el quinto puesto en incidencia, habiéndose diagnosticado en el 2018 un total de 2 317 nuevos casos 1,2. Las altas tasas de mortalidad del cáncer de hígado (6,8%) lo convierten en el quinto tipo de cáncer más mortal en el Perú con 2 239 fallecimientos en 2018 1.
El cáncer de hígado y vías biliares es denominado cáncer hepatobiliar. Este último compromete un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con diferentes características patológicas y pronóstico desfavorable 3. El hepatocarcinoma (HCC) es el cáncer de hígado más frecuente y el colangiocarcinoma intrahepático es el segundo 4.
Las infecciones crónicas por Virus Hepatitis B (HBV) y C (HCV) constituyen los principales factores de riesgo para HCC 5,6, ello incluso a pesar de que la vacuna redujo la infección por HBV 7. Sin embargo, una parte de los pacientes no tiene etiología clara, por lo que resulta necesario investigar la presencia de potenciales agentes etiológicos, distintos a HBV, que pudieran originar el cáncer hepatobiliar en Perú 8,9.
En Perú existen escasos reportes epidemiológicos acerca de las neoplasias hepatobiliares. En consecuencia, se desconoce la prevalencia de los agentes infecciosos y factores no infecciosos de riesgo del cáncer hepatobiliar al igual que sus características clínico-patológicas. Por ello, el objetivo del presente estudio fue describir las características clínico-patológicas de individuos diagnosticados con cáncer hepatobiliar.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio descriptivo de corte transversal retrospectivo que evaluó datos clínico-patológicos y demográficos de sujetos con cáncer de hígado, vesícula y vías biliares a partir de historias clínicas. El muestreo fue no probabilístico por conveniencia, incluyéndose a todos los sujetos diagnosticados y atendidos en el Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH) y Hospital Nacional Arzobispo Loayza (HNAL) entre 2006 y 2017.
Criterios de inclusión: Varones o mujeres, mayores de 18 años, con diagnóstico de cáncer primario de hígado, vías biliares o vesícula, procedentes de cualquier localidad del país.
Criterios de exclusión: Sujetos cuyas historias clínicas carezcan del examen histopatológico confirmatorio de cáncer y sujetos con diagnóstico de cáncer secundario en hígado, vías biliares o vesícula.
Se solicitó acceso a las historias clínicas del HNCH y HNAL a través del área administrativa. Cuatro personas por separado recolectaron la información mediante una ficha de recolección de datos. Se recolectaron variables demográficas, clínicas, comorbilidades y de laboratorio. Toda la información clínica del cáncer hepatobiliar se obtuvo de las hojas de consulta externa, interconsultas, reporte anatomopatológico y reportes quirúrgicos. Las variables fueron descritas según su naturaleza, se muestran medias y medianas para variables cuantitativas y frecuencias para las variables cualitativas. El análisis bivariado se realizó utilizando la prueba de t-student o ANOVA para variables cuantitativas con distribución normal y las pruebas de Mann-Whitney o Wilcoxon rank-sum test, para variables cuantitativas que no cumplieran el supuesto de normalidad de los datos. Para variables categóricas se utilizó la prueba de Chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Se consideró un nivel de significancia de 0,05.
La información recolectada fue codificada y registrada en una base de datos en Microsoft Excel. Los datos fueron anonimizados, es decir, que no se recolectaron datos personales que permitan reconocer la identidad de los participantes. Los datos fueron analizados con el programa Stata® 14 (Texas, EE. UU.).
El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética para Humanos de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) y los Comités de Ética del HNCH y HNAL.
RESULTADOS
Características de los participantes
Las características generales de la población de estudio se presentan en la Tabla 1. Se revisaron las historias clínicas de 89 sujetos, 49 de ellos atendidos en el HNCH (55%) y 40 sujetos atendidos en el HNAL (45%). La población de estudio fue mayoritariamente del sexo femenino (57%), con una media de edad de 62 años (desviación estándar, DE 14,7) siendo más de la mitad de los sujetos (61%) procedentes del departamento de Lima.
Del total de sujetos, 42% presentaron cáncer en vías biliares, 39% tuvieron cáncer de hígado y 19% cáncer de vesícula biliar. La mayor parte de los sujetos tuvieron un tiempo de enfermedad menor de 6 meses (65%). Además, el 64% presentaron estadios intermedios o avanzados del cáncer (estadios III-IV), mientras que el 33% presentó enfermedad temprana (estadios I-II) y en un 3% no se tuvo información disponible (Tabla 1). La mayoría de los sujetos (79%) no tuvieron antecedentes familiares de cáncer. Un 40% no habían recibido tratamiento anticanceroso, mientras que 28% habían sido intervenidos quirúrgicamente como tratamiento de la enfermedad cancerosa y un 20% había recibido quimioterapia.
Tabla 1 Características clínicas y demográficas de los pacientes atendidos en el Hospital Nacional Arzobispo Loayza y Hospital Nacional Cayetano Heredia.
* Promedio (desviación estándar)
Los resultados laboratoriales (Tabla 1) muestran que la media del primer registro de hemoglobina (Hb) fue 11,78 g/dL (DE 2,02), además un 56% presentaron anemia. Asimismo, la anemia fue más común en varones (76%) que en mujeres (43%). En cuanto a las comorbilidades, la hipertensión (19%), los cálculos biliares (16%) y la diabetes (11%) fueron las más comunes, mientras que colecistitis, alcoholismo, gastritis, hipotiroidismo, asma y esteatosis hepática fueron menos frecuentes en la población de estudio. Acerca de la comorbilidad de enfermedades infecciosas, 7% tuvieron infección por HBV, 3% fiebre tifoidea, 1% brucelosis, y 1% HCV. Adicionalmente, 7% refirió haber tenido una enfermedad infecciosa desconocida en el pasado.
Comorbilidades presentes en pacientes con cáncer hepatobiliar
Al agrupar a los participantes por el órgano afectado (Tabla 2), se observó que el cáncer de hígado fue más frecuente en varones (60%) mientras que el cáncer de vesícula (76%) y vías biliares (74%) fueron más frecuentes en mujeres (p<0,05). Los pacientes con cáncer hepatobiliar presentaron mayoritariamente estadios avanzados de la enfermedad (p<0,05). Además, la anemia fue más prevalente en el grupo con cáncer de vías biliares (72%) que en el grupo con cáncer hepático (55%) y vesicular (24%) (p<0,05). Asimismo, la HTA fue más prevalente en el grupo con cáncer de hígado (31%) que en las otras dos neoplasias (p<0,05).
El cáncer de hígado fue el tipo de cáncer hepatobiliar más frecuente en pacientes menores de 50 años (44%), mientras que el cáncer de vías biliares fue el más frecuente en pacientes mayores de 50 años (44%) (Tabla 3). Hubo mayor prevalencia de infecciones previas en el grupo etario menor de 50 años (50%) que en el grupo mayor de 50 años (12%). La infección por HBV fue mayor en los sujetos menores de 50 años (25%) en comparación con los mayores de 50 años (2,7%) (p<0,05). La HTA fue más frecuente en mayores de 50 años (23%). No hubo diferencias significativas en otros antecedentes.
Al agrupar los sujetos por estadio de la enfermedad (Tabla 4), observamos que la mayoría de pacientes con estadios tempranos fueron mujeres (66%) mientras que en estadios avanzados la frecuencia de mujeres y hombres fue comparable (51% y 49%, respectivamente). La media de edad de 62 años
Tabla 4 Características clínico-patológicas por estadio de enfermedad.
* Promedio (desviación estándar)
(DE 15,82) fue comparable en estadios tempranos y tardíos, siendo el tiempo de la enfermedad menor de 6 meses en ambos grupos. Asimismo, la anemia fue más frecuente en los pacientes con enfermedad avanzada que en aquellos con enfermedad temprana (68% vs 35%, p<0,05). La comorbilidad más frecuente en los estadios tempranos fue la diabetes (24%) comparado a estadios avanzados (5%) (p<0,05). No hubo diferencias significativas respecto a antecedentes, valor de hemoglobina o tratamiento recibido.
Finalmente, se evaluó las características de la población en función de su historia familiar de cáncer (Tabla 5). La edad media de ambos grupos (sujetos con antecedentes y sujetos sin antecedentes de cáncer) fue similar, de 63 (DE 10,71) y 62 años (DE 15,69), respectivamente. La mayoría de los sujetos, independientemente de su historia familiar de cáncer, tuvieron cáncer de vías biliares e hígado y en menor proporción tuvieron neoplasia vesicular. En el grupo con antecedente familiar, la metástasis fue significativamente mayor (58%) comparado con personas sin historia (31%). Por otro lado, en el grupo con historia de cáncer familiar, el tratamiento recibido con más frecuencia fue la cirugía, en comparación con el grupo sin historia (p<0,05).
Tabla 5 Características clínico-patológicas según historia de cáncer.
* Promedio (desviación estándar)
No se encontraron diferencias significativas respecto a infecciones previas, ni otros antecedentes.
DISCUSIÓN
El presente estudio describió las principales características clínico-patológicas de individuos con cáncer hepatobiliar. Para ello se evaluaron pacientes atendidos en dos hospitales de referencia de Lima, el HNAL y el HNCH. La población del estudio fue mayoritariamente pacientes diagnosticados con enfermedad avanzada, en los tres tipos de neoplasias estudiadas. Una posible explicación es que los hospitales antes mencionados son de referencia nacional a los cuales, generalmente, se refieren pacientes oncológicos en estadios más avanzados. A pesar de que el Ministerio de Salud ha implementado la vacunación de HBV 10, el número de pacientes diagnosticados con cáncer hepatobiliar en estadio tardío fue alto en nuestra serie, posiblemente porque no recibieron la vacuna. Cabe resaltar que el HCC no es un cáncer necesariamente de detección temprana, aunque se ha reportado que una estrategia de tamizaje podría revertir las altas tasas de diagnóstico tardío y la baja supervivencia sobre todo en poblaciones de alto riesgo 11. Sumado a ello, para el cáncer de vesícula y vías biliares no existen marcadores tumorales para formular guías clínicas ni consensos para el tamizaje, lo que hace más difícil un diagnóstico temprano 12.
Durante la progresión del cáncer, es común el diagnóstico de anemia. Ello ocurre hasta en un 40% de pacientes oncológicos, afectando el curso de su tratamiento y reduciendo la calidad de vida 13. En nuestra serie, la anemia fue más común en varones que en mujeres, lo cual coincide con lo reportado en otras neoplasias como cáncer de pulmón y colorrectal 14. Estas diferencias en la prevalencia de anemia por género han sido también descritas en otras enfermedades crónicas del hígado, aunque los mecanismos de estas disparidades aún son desconocidas 15. La anemia fue más frecuente en cáncer de vías biliares
o colangiocarcinoma (CCA) que en HCC y cáncer de vesícula. La anemia en CCA está poco documentada, pero ha sido relacionada con el pronóstico de la enfermedad siendo un factor que disminuye la sobrevida global 16. Observamos que la anemia fue más frecuente en los pacientes con enfermedad tardía que en aquellos con enfermedad temprana, lo cual nos sugiere que la anemia es un factor pronóstico de mayor morbilidad y mortalidad 17.
De los tres tipos de cáncer hepatobiliar, dos de ellos (el HCC y el CCA) pueden ser provocados por infecciones crónicas, mientras que el cáncer de vesícula no se ha asociado con ningún agente infeccioso de manera comprobada. Las patogénesis, tanto del HCC asociado con infección crónica por HBV y HCV, como la del CCA asociada con infección por los parásitos Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis, han sido bien descritas 5,18. En nuestra serie, 5 pacientes con HCC tuvieron historia de hepatitis viral. En Latinoamérica se ha identificado que la infección por HCV es el factor de riesgo de HCC más frecuente, seguido de cirrosis alcohólica, HBV y enfermedad de hígado graso no alcohólico u otros 19. Por otro lado, la posibilidad de que otros agentes infecciosos como Salmonella typhi o Fasciola hepatica estén asociados con cáncer hepatobiliar ha sido advertida 20,21. En nuestra serie, tres pacientes con CCA tuvieron antecedente de fiebre tifoidea lo cual coincide con lo reportado recientemente por Savornin et al. (2020). Así mismo, un participante diagnosticado con CCA presentó brucelosis previa, aunque no existen reportes previos sobre la infección por Brucella y CCA. En relación a infección previa por F. hepatica, ningún paciente incluido en este estudio tuvo antecedente de fascioliasis, infección que ha se ha asociado a fibrosis hepática 22.
La HTA fue la comorbilidad más común en nuestra serie, siendo más frecuente en HCC que en CCA y cáncer de vesícula (Tabla 2). Tal resultado tiene coherencia con los resultados de un estudio observacional en el que se calculó que la prevalencia promedio de HTA en personas mayores de 60 años, en el Perú, es del 48% 23. Por otro lado, la diabetes mellitus fue también una comorbilidad frecuente (11%), similar a la asociación de diabetes mellitus como factor de alto riesgo para cáncer hepático (HR = 2,61; 95% CI, 2,34 - 2,91) 24. La diabetes se ha asociado con un incremento de riesgo de HCC en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico 25. Es posible que la enfermedad de hígado graso no alcohólico haya sido la etiología más frecuente de cáncer en nuestro grupo de estudio dada la baja frecuencia de infecciones reportadas. En nuestra serie hubo una alta frecuencia en HTA y diabetes, lo cual puede tener su explicación en que la población de estudio fue mayoritariamente adulto mayor (media de edad de 62 años).
Nuestro estudio presenta limitaciones que son propias del diseño transversal retrospectivo y que incluyen la omisión involuntaria de datos en las historias clínicas por parte del personal de salud. Estos datos no son representativos para población general con un alto sesgo de selección. Los factores asociados son preliminares porque el diseño de estudio no permitió controlar variables confusoras y el pequeño número de pacientes. Por ejemplo, la baja frecuencia de infección por HBV y otras infecciones en el grupo de individuos con HCC puede ser consecuencia de la falta de registro de dicha información y no una real ausencia de la enfermedad. Finalmente, en varios pacientes no se contó con el reporte anatomopatológico ni tampoco con el tipo de cáncer (intra o extrahepático) en la historia clínica.
En conclusión, los pacientes con cáncer hepatobiliar atendidos en dos hospitales peruanos de referencia tienen una alta frecuencia de HTA y diabetes las cuales fueron comparables con la frecuencia de infecciones previas. La frecuencia de las comorbilidades crónicas varía según el tipo de neoplasia, la edad y el estadio de la enfermedad, pero no con la historia familiar de cáncer. Este conocimiento puede ser útil para mejorar las guías de manejo clínico y asistencial de los pacientes que sufren de estas neoplasias en el Perú.
Contribuciones de los autores: CM y LAM han participado en la concepción y diseño del artículo. Además, HAG, FC, NM, LA y JCS realizaron la recolección de resultados. CM, HAG, FC, MJP condujeron el análisis e interpretación de datos y MJP fue responsable de la asesoría estadística. CM, HAG y FC tuvieron a cargo la redacción del artículo. JM y LAM realizaron la revisión crítica del artículo y CM, HAG, FC, MJP, LA, JCS, JDM y LAM se encargaron de la aprobación de la versión final.
