INTRODUCCIÓN
La infección por Helicobacter pylori es una de las infecciones bacterianas crónicas más comunes, la cual afecta al 50% de la población mundial 1. En el 2019, en Latinoamérica, se demostró una alta prevalencia de infección; 57,6% en población adulta y 48,36% en población de niños y adolescentes 2. En Lima Metropolitana, Perú, del año 2010 al 2013, en consultorios externos de la red del Hospital "Edgardo Rebagliati Martins", se reportó una prevalencia del 45,5% 3, mientras que para el 2017, se reportó una prevalencia del 63,6% en población adulta 4.
Dada su alta prevalencia, el manejo adecuado para esta infección se vuelve trascendental; la terapia triple convencional es la más usada en el Perú, según Pérez et al., siendo elegida por el 95,5% de gastroenterólogos peruanos del estudio 5. En el año 2014, en Latinoamérica, y en población adulta, se reportó una alta resistencia antibiótica; del 12% a claritromicina, 53% a metronidazol, 4% para amoxicilina, 6% a tetraciclinas, 3% a furazolidona, 15% a fluoroquinolonas y 8% a claritromicina dual y metronidazol 6. En el Perú (2019) se encontró una tasa de resistencia elevada, siendo las más prevalentes a claritromicina y levofloxacino (52,3% y 45,5% respectivamente) 7.
Así, el gran reto es mejorar las tasas de erradicación, y poder disminuir la incidencia de la enfermedad y sus complicaciones, como el cáncer gástrico que, en el Perú, representa la tercera secuela más frecuente de Helicobacter pylori y, a la vez, constituye la primera causa de muerte por cáncer 8. Por ello, nuestro objetivo es investigar la prevalencia de resistencia de Helicobacter pylori a los antibióticos de uso común, lo que podría mejorar el enfoque terapéutico y las tasas de erradicación.
MATERIALES Y MÉTODOS
Fuentes de información
Realizamos una búsqueda sistemática de la literatura hasta enero del 2021, utilizando PubMed, EMBASE, CINAHL, LILACS, Google Académico, SCIELO, ClinicalTrials.gov, la base de datos de Cochrane y las tesis de pre y postgrado de universidades peruanas. Se incluyeron todos los artículos realizados en población peruana, publicados y no publicados, sin restricción de idioma ni fecha, y revisamos la bibliografía de los estudios incluidos.
Buscamos mediante términos MesH como ("Helicobacter pylori infection" y "H pylori infection") y ("antibiotic", "resistance" "antibiotic resistance", "prevalence", "drug resistance", "antimicrobial resistance" "antimicrobial resistance prevalence" and "drug resistance prevalence") y términos DECS como ("Infección Helicobacter pylori" y "Infección H pylori") y ("antibiótico", "resistencia", "prevalencia", "resistencia medicamentos", "resistencia antimicrobianos" ¨prevalencia resistencia antimicrobianos" y "prevalencia resistencia medicamentos"). Se incluyeron todos los estudios realizados con mención de resistencia antibiótica en sus objetivos primarios y secundarios.
Extracción datos
El formulario de extracción de datos fue creado por los autores, en este se recopiló información acorde a los objetivos del estudio. Este fue llenado por cada uno de los autores, y posteriormente verificado por todos los investigadores en conjunto.
Criterios de Selección de los estudios
Criterios de inclusión: estudios que trabajaban con pacientes diagnosticados de Helicobacter pylori, basado en al menos uno de los métodos de diagnóstico estándar.
Criterios de exclusión: estudios que incluían población pediátrica (< 18 años) o población especial (embarazadas, pacientes en hemodiálisis, con neoplasias, etc.); o si el estudio fue un artículo de revisión o una carta al editor.
Evaluación de calidad
El riesgo de sesgo se evaluó siguiendo la escala de Hoy et al., validada para estudios de prevalencia 9. Se utilizó la tabla GRADE para evaluar la certeza de los resultados obtenidos de los grupos analizados 10.
Análisis estadístico
Los estudios que proporcionaron datos de resistencia antibiótica en base a puntos de corte EUCAST se incluyeron en el metaanálisis, con la finalidad de comparar con datos de otros países o regiones. Se calculó la prevalencia combinada de resistencia para cada grupo de antibiótico mediante un modelo de efectos mixtos con el software Stata SE17. La heterogeneidad se evaluó con la prueba Q y se definió como un valor de p <0,05. En aquellos grupos que contenían más de 3 estudios se realizó un diagrama forest plot. Para los estudios que no usaron punto de corte EUCAST, se reportaron sus valores individuales de resistencia antibiótica como parte de la revisión sistemática.
RESULTADOS
Selección de estudios
Se encontraron 3687 artículos, de los cuales se excluyeron artículos duplicados y aquellos que no cumplían criterios de selección (Figura 1).
Características de los estudios:
Se incluyeron 11 estudios para revisión de texto completo (se excluyeron 2 por dar resultados de resistencia sin pruebas de susceptibilidad); quedando 9 estudios de diseño transversal, de los cuales 7 entraron al metaanálisis por utilizar el punto de corte EUCAST (Tabla 1).
Definición de prevalencia de resistencia de Helicobacter pylori
No hay una definición estandarizada. Los artículos presentaron la resistencia en base a muestras o pacientes, y sus definiciones de resistencia fueron a partir de puntos de corte MIC-EUCAST u otros puntos de corte, o resultados de PCR, lo que generó dificultad en su comparación. Además, para cada paciente podía existir más de una muestra. Por ello, creamos los siguientes grupos: Pacientes con punto de corte EUCAST, muestras con punto de corte EUCAST, pacientes con punto de corte diferente a EUCAST, muestras con punto de corte diferente a EUCAST, y pacientes con PCR que define su resistencia.
Prevalencia de resistencia de Helicobacter pylori
En esta revisión sistemática y metaanálisis, encontramos resultados de resistencia a 6 antibióticos en población peruana. Se describen los promedios ponderados con el modelo mixto de aquellos estudios con punto corte EUCAST, y se adjunta el forest plot para los grupos con más de 3 estudios (Tabla 2 y Figura 2). La heterogeneidad se encontró en todos los grupos de estudio con punto de corte EUCAST (p<0,05), a excepción del grupo de tetraciclinas (p>0,05).
Para amoxicilina se obtuvo 14% (IC 95%, 6% - 25%) en el grupo de pacientes y 57% (IC 95%, 51% - 63%) en el grupo de muestras con punto de corte EUCAST. Se encontró solo un estudio de pacientes no EUCAST que reportó 7% de resistencia.
Para claritromicina, se obtuvo 43% (IC 95%, 30% - 57%) en el grupo de pacientes y 35% (IC 95%, 30% - 41%) en el grupo de muestras con punto de corte EUCAST. Para muestras no EUCAST, la resistencia fue del 50% en 1996 y de 27% en 2003; mientras que del 4.2% en un estudio que consideró pacientes no EUCAST. Finalmente, un estudio que consideró pacientes en base a PCR reportó 34%.
Para metronidazol, se obtuvo 58% (IC 95%, 22% - 90%) en el grupo de pacientes y 67% (IC 95%, 62% - 72%) en el grupo de muestras con puntos de corte EUCAST. Para muestras no EUCAST, la resistencia fue del 61% en 1996 y de 52% en 2003.
Para quinolonas, se obtuvo 51% (IC 95%, 38% - 64%) en el grupo de pacientes y del 55% (IC 95%, 33% - 76%) en el grupo de muestras con puntos de corte EUCAST. Un solo estudio, en pacientes, reportó 68% en base a PCR.
Para tetraciclina, se obtuvo 4% (IC 95%, 2% - 7%) en el grupo de muestras con punto de corte EUCAST. Un estudio que consideró pacientes con punto de corte EUCAST reportó 6.7%.
Para rifampicina, un estudio encontró 38,50% para pacientes con punto de corte EUCAST, y otro, 46,1% en muestras con punto de corte EUCAST.
Según la puntuación GRADE, se evidenció una certeza muy baja para todos nuestros resultados, a excepción del grupo de tetraciclinas donde el resultado fue de baja certeza (Tabla 3).
DISCUSIÓN
A pesar de los limitados estudios, y la poca certeza de nuestros resultados, la obtención de estos datos es importante para nuestro medio por la alta prevalencia de infección por Helicobacter pylori.
En España, la amoxicilina, según el consenso sobre la terapia contra Helicobacter pylori, es un antibiótico eficaz, por lo que se incluye en la mayoría de los tratamientos 21; probablemente por su baja resistencia, que oscila entre el 1% al 3% 22,23. En Latinoamérica, se ha encontrado una amplia variación de la resistencia, que va en un rango de 0% a 38%, siendo Brasil (38%) y Colombia (20,5%) los países con mayor resistencia 24,25. Esta amplia variación de resistencia se asemeja a la encontrada en este metaanálisis, donde los valores de resistencia oscilan entre el 6%-25% para pacientes, y de 51%-63% para muestras, ambos con punto de corte EUCAST, a diferencia de países del primer mundo (Europa, Oriente Medio y USA), donde se reporta del 0% al 0,9% 26. Por ello, la resistencia antibiótica encontrada en este estudio fue aparentemente alta, la cual se podría explicar por un uso inadecuado de este antibiótico; sin embargo, los intervalos de confianza amplios y la dispersión de datos entre los artículos, no nos permite concluir una tasa de resistencia certera. Algunas posturas atribuían la resistencia a alteraciones genéticas, pero en los estudios encontrados no hubo una asociación significativa con la resistencia antibiótica 20.
La heterogeneidad entre los estudios de pacientes se explicaría por las diferentes pruebas de susceptibilidad realizadas, y porque Valdivieso y col. 15, aplicaron dichas pruebas a los pacientes que fracasaban al tratamiento, mientras que Guzmán y col. 7, a todos los que eran Helicobacter pylori positivo. La población incluida en el estudio de Guzmán provenía de una clínica privada (44 pacientes), mientras que, en el estudio de Valdivieso, provenía de distintos distritos de Lima (13 pacientes). Así la heterogeneidad entre los estudios del grupo de muestras también se podría explicar por el diferente número de muestras, y las diferentes pruebas de susceptibilidad realizadas. A diferencia de Chu Mendoza, Boehnke no especifica la localización o las características del tejido para la obtención de las muestras.
Para claritromicina, la OMS (2012-2016) reportó una prevalencia en la resistencia del 20% en América, 32% en el Mediterráneo Oriental, 28% en Europa, 21% en el Sudeste de Asia, y 35% en el Pacífico Occidental, mientras que en Latinoamérica (1988 al 2011), 12% 25,28. Pese a la baja certeza de nuestros resultados, los valores obtenidos son más altos comparados con países de la región y el mundo. Según Agudo et al., la temporalidad influye, ya que la prevalencia de resistencia ha aumentado desde 1990, desde 1%-8%, a 16%-24% al 2016 29, relación reflejada en nuestros resultados. Esta creciente prevalencia de resistencia a la claritromicina es probablemente el principal factor para el aumento del fracaso de terapias basadas en claritromicina contra Helicobacter pylori31,32.
Según Crowe et al. y el consenso de Toronto, la claritromicina debe ser utilizada sólo en áreas con baja resistencia conocida (<15%) o en zonas donde la terapia tiene una erradicación mayor al 85% 27,30. El éxito de la terapia depende de la susceptibilidad de la bacteria al antibiótico, lo que se corrobora con otro metaanálisis a pacientes tratados con terapia triple basada en claritromicina; la tasa de erradicación para cepas sensibles y resistentes fue del 90% y 22%, respectivamente 31. Cuando la terapia utilizada con claritromicina no ha tenido éxito, no se recomienda que las terapias posteriores se basen en claritromicina. 20,27 Por ello, si comparamos esto con nuestros intervalos de confianza, tanto para pacientes como para muestras con punto de corte EUCAST, estos superan los límites establecidos como para que el uso de claritromicina en la población estudiada sea efectivo.
La heterogeneidad entre los estudios de pacientes y muestras podría explicarse por lo ya detallado en el análisis de amoxicilina.
Además, para los estudios de muestras con punto de corte menor a EUCAST (0.125 ugr/ml), el reporte de resistencia podría estar sobreestimado. Otro estudio de pacientes que utilizó un punto de corte mayor (4 ugr/ml) a EUCAST, reportó 4.2% de prevalencia, valor que podría estar infraestimado. Por último, un 34% reportó un estudio que consideró pacientes y definió sus resultados por PCR, que se asemeja a lo encontrado en los grupos con corte EUCAST.
Para quinolonas, en países americanos, la OMS refiere un aumento progresivo de la resistencia a levofloxacino del 11% (2009-2011) al 19% (20122016) 28. Así mismo, entre el 2012-2016, se reportó una prevalencia de resistencia a levofloxacino de 19% en las Américas, 24% en el Mediterráneo Oriental, 12% en Europa, 29% en el Sudeste de Asia, 31% en el Pacífico Occidental y 15% en Latinoamérica; sin embargo, estos valores son claramente inferiores a lo encontrado en nuestro estudio, que pese a su muy baja certeza nos indica una probable elevación de la resistencia a quinolonas, la cual podría explicarse por el uso indiscriminado de este antibiótico y por mutaciones en los genes de Helicobacter pylori que codifican la ADN girasa, ya que en muestras de pacientes peruanos se ha encontrado que hay una mayor probabilidad (entre 1,3 a 1,5) de expresar resistencia a este antibiótico cuando se encuentra este tipo de mutaciones en el gen gyrA 21. Liao et al., indican que la terapia de fluoroquinolonas es bastante eficaz cuando la resistencia es menor al 12%; sin embargo, cuando se agrega bismuto a la terapia, la eficacia se mantiene, incluso cuando la resistencia llega al 25% 33; por ende, al encontrar tasas de resistencia superiores, probablemente las terapias que incluyan levofloxacino puedan no ser efectivas en la población estudiada.
Por otra parte, se encontró un solo estudio en pacientes, que reportó 68% en base a PCR, valor inclusive mayor a lo encontrado en los grupos de EUCAST.
La heterogeneidad para el grupo de pacientes se explicaría por lo ya mencionado para amoxicilina. Para el grupo de muestras, la heterogeneidad se explicaría por el diferente número de muestras y diferentes pruebas de susceptibilidad aplicadas. Por último, solamente Chu Mendoza detalla la localización o las características del tejido para la obtención de las muestras.
La resistencia a metronidazol es infrecuente en bacterias anaerobias, a excepción de Helicobacter pylori, ya que en occidente se reportan tasas que van del 10% al 30% 34,35, siendo incluso mayor en latinos (53%). Se reporta que la erradicación exitosa se reduce en un 0,5% por cada aumento del 1% de la prevalencia de resistencia de metronidazol en regímenes triples o cuádruples 36. En nuestro metaanálisis, se ha encontrado valores de resistencia altos; sin embargo, para el grupo de estudios de pacientes con punto de corte EUCAST, el intervalo de confianza es amplio, lo que no nos permite dar una comparación real con los valores en otros países. La heterogeneidad entre los estudios podría deberse a los diferentes métodos de susceptibilidad (micro dilución para Berg y Valdivieso y E-test para Guzmán), y al tipo de pacientes incluidos para la aplicación de esta, ya que Valdivieso incluía a los que fracasaban al tratamiento, mientras que Berg y Guzmán, a todos los pacientes Helicobacter pylori positivo. Además, la población fue escasa para los 3 estudios (24 para Berg, 13 para Valdivieso y 44 para Guzmán). Igualmente, la heterogeneidad para el grupo de muestras se explicaría por lo ya detallado en el análisis de Amoxicilina.
Se encontró dos estudios de muestras con punto de corte inferior (4 ug/mL) al corte de EUCAST, cuyos valores de resistencia (52% y 61%) podrían haber sido sobreestimados para su época.
En el Perú, el uso de metronidazol es frecuente, y las dosis de prescripción podrían inhibir parcialmente el crecimiento de Helicobacter pylori susceptibles a metronidazol, mas no de las cepas resistentes en un mismo paciente. Si bien los mecanismos exactos de la resistencia a metronidazol no se conocen, sí se ha podido identificar que el impacto de la resistencia se puede superar con un incremento de la dosis, la duración o la frecuencia en la administración del antibiótico 37.
Para la tetraciclina, nuestros valores de resistencia, a pesar de su baja certeza, fueron similares a lo reportado en Latinoamérica, donde va entre 6% y 14% 37. La homogeneidad entre los estudios podría explicarse por el uso del mismo método de susceptibilidad. La baja resistencia podría ser por el poco uso de este antibiótico, por ello, podría ser una buena opción de tratamiento en la población de estudio.
Para la rifampicina no se realizó un análisis estadístico por el número limitado de estudios encontrados. El uso de este antibiótico debería reservarse para pacientes que han tenido 3 o más fracasos antibióticos previos; además, en nuestro contexto este podría aumentar la prevalencia de micobacterias resistentes a este antibiótico, por lo que se requieren más estudios.
Limitaciones del estudio
La heterogeneidad estuvo presente entre la mayoría de los estudios evaluados, a excepción del grupo de las tetraciclinas. Se obtuvo un número limitado de estudios, y la población evaluada fue solo de Lima. Por ello, se sugiere que continúe la investigación en este campo, y en distintas poblaciones del Perú.
Los resultados eran mostrados en base a muestras y pacientes, lo cual limitó su comparación. Los datos reportados son proporciones (%) de diferentes estudios publicados, y no representan una muestra aleatoria o representativa; por lo tanto, nuestros resultados no reflejan una tasa de prevalencia de resistencia, sino solo una descripción ponderada de datos publicados.
CONCLUSIONES
- La resistencia antibiótica calculada de Helicobacter pylori a quinolonas y claritromicina fueron elevadas en comparación a otros países.
- La resistencia antibiótica calculada de Helicobacter pylori a metronidazol y amoxicilina mostraron intervalos de confianza amplios, por lo que su valor de resistencia en ambos casos no fue claro en comparación a otros países.
-La resistencia antibiótica calculada de Helicobacter pylori a tetraciclinas fue baja, lo cual se asemeja a otros países.
-La puntuación GRADE mostró una certeza muy baja para nuestros resultados, a excepción del grupo de tetraciclinas donde el resultado fue de baja certeza.
- Los resultados de la escala de Hoy fueron de moderado sesgo en 5 artículos y de bajo sesgo en 4 artículos.