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INTRODUCCIÓN
El reflujo biliar o reflujo duodenogástrico (RDG) se define como el flujo retrógrado del contenido duodenal, incluida la bilis y jugo pancreático, hacia el estómago; fenómeno que puede conducir a la ruptura de la barrera mucosa y causar daño químico directo al epitelio gástrico 1-3).
Fue descrito por primera vez por Beaumont, en 1883, en un paciente con fístula gastrocutánea 4); pero recién empieza a cobrar importancia con el desarrollo creciente de las cirugías gástricas que alteran el píloro 5,6). Derwr y col describieron los cambios patológicos asociados al reflujo biliar en pacientes sometidos a gastrectomía e introdujeron el término de “gastritis por reflujo biliar” 1,7).
El RDG fisiológico puede presentarse en las primeras horas de la mañana, en el período posprandial y después del ayuno prolongado. Cuando se hace más intenso, puede producir síntomas clínicos, cambios endoscópicos e histológicos, convirtiéndose en RDG patológico, causante de la “gastritis por reflujo biliar” o ”gastritis alcalina” 8,9). Existen barreras anatómicas (píloro y ángulo bulboduodenal) y funcionales (motilidad antroduodenal y pilórica) que restringen el paso de la bilis hacia el estómago, clasificando al RDG según su mecanismo en dos tipos: RDG primario y secundario. El reflujo biliar secundario ocurre después de una cirugía gástrica o biliar, mientras que el reflujo primario se presenta en ausencia de la misma 3,9).
La gastritis por reflujo biliar representa aproximadamente el 22,6% de las gastritis crónicas (10). La prevalencia general de RDG es de 17 a 24%, pudiendo llegar hasta 60-78% en pacientes con factores de riesgo 11-13). Diversos estudios han investigado potenciales factores de riesgo asociados a reflujo biliar primario, entre ellos: edad, diabetes mellitus, obesidad, consumo de tabaco, antecedente de colecistectomía e incluso factores psicológicos; sin embargo, el RDG primario continúa siendo un fenómeno poco conocido 10). La evaluación diagnóstica del RDG es muy importante, pues existe evidencia creciente de que los ácidos biliares pueden desencadenar mutaciones en la replicación celular y progresar hacia el desarrollo de metaplasia intestinal gástrica (MIG), displasia, e incluso cáncer gástrico (CG) 3,8,14,15).
La gastritis por reflujo biliar representa aproximadamente el 22,6% de las gastritis crónicas 10). La prevalencia general de RDG es de 17 a 24%, pudiendo llegar hasta 60-78% en pacientes con factores de riesgo 11-13). Diversos estudios han investigado potenciales factores de riesgo asociados a reflujo biliar primario, entre ellos: edad, diabetes mellitus, obesidad, consumo de tabaco, antecedente de colecistectomía e incluso factores psicológicos; sin embargo, el RDG primario continúa siendo un fenómeno poco conocido 10). La evaluación diagnóstica del RDG es muy importante, pues existe evidencia creciente de que los ácidos biliares pueden desencadenar mutaciones en la replicación celular y progresar hacia el desarrollo de metaplasia intestinal gástrica (MIG), displasia, e incluso cáncer gástrico (CG) 3,8,14,15).
La colecistectomía es el tratamiento de elección para la colelitiasis sintomática, y a la vez, una de las cirugías más frecuentemente realizadas a nivel mundial 21). La mayoría de los pacientes experimenta una resolución de sus síntomas después de la operación; sin embargo, el 15 a 20% pueden presentar molestias como náuseas, vómitos biliosos y síntomas tipo dispepsia, fenómeno conocido como “síndrome poscolecistectomía”, lo cual se atribuye en gran parte al RDG excesivo 22,23). Un estudio en Egipto reportó una prevalencia de gastritis por reflujo biliar de 61,8% en pacientes poscolecistectomizados, comparado con 16,7% en pacientes no operados 13,24). Estudios en México, Turquía e Irak también demostraron que la colecistectomía es un factor de riesgo para el desarrollo de RDG 1,13,25).
A pesar de que fue descrito desde hace muchos años, y de los estudios que evidencian su asociación con el antecedente de colecistectomía; hasta la fecha, la etiología y los factores de riesgo del reflujo biliar primario no han sido bien comprendidos, y no existe un tratamiento 100% efectivo 10,26). La incidencia del RDG ha aumentado gradualmente en las últimas décadas en pacientes sin antecedente de cirugía gástrica 9,15); sin embargo, en nuestro país no existen investigaciones al respecto, a pesar de la evidencia creciente de los efectos nocivos de los ácidos biliares, y su potencial riesgo de desarrollar CG 15,19,27). El objetivo del presente estudio es determinar la prevalencia del reflujo biliar primario endoscópico, e identificar si la colecistectomía es un factor de riesgo para su desarrollo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, transversal analítico, que incluyó a todos los pacientes ambulatorios con síntomas digestivos e indicación de endoscopía digestiva alta, que acudieron al Centro endoscópico privado Gastromedic, en la ciudad de Lima, Perú, durante el período comprendido entre febrero y junio del 2023. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Nacional Mayor San Marcos. Es necesario recalcar que se cumplieron todos los principios éticos delineados en la Declaración de Helsinki.
Los criterios de inclusión fueron: Pacientes de ambos sexos que se realizaron endoscopía alta con biopsia, entre los meses de febrero y junio del 2023, y que firmaron el consentimiento informado para participar en el estudio. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con antecedentes personales de cirugía gastrointestinal o de vías biliares, enfermedades mentales o enfermedades crónicas descompensadas, embarazo, diagnóstico histológico de adenocarcinoma gástrico y aquellos que no firmaron el consentimiento informado. Se diseñó una encuesta a cada participante previo a la realización de la endoscopía, donde se registró la siguiente información: edad, sexo, antecedentes personales de diabetes, consumo de alcohol, consumo de tabaco y antecedente de colecistectomía. El principio de selección de los factores de riesgo potenciales mencionados anteriormente, dependió principalmente de la literatura previa y de nuestra experiencia en la práctica clínica 1,10,19,24).
Los estudios endoscópicos estuvieron a cargo de dos gastroenterólogos con amplia experiencia en endoscopía. Fueron realizados bajo sedación consciente (MidazolamPropofol) y con un mínimo de 6 horas de ayuno. Se utilizaron equipos de videoendoscopía de luz blanca marca Olympus modelo CV-160®. El diagnóstico de RDG se realizó en base a las características del contenido biliar en la cavidad gástrica durante la endoscopía y se clasificó tomando como referencia dos estudios recientemente realizados 15,19 en: ausente (lago mucoso claro), grado 1 (amarillo claro), grado 2 (verde amarillento) y grado 3 (amarillo oscuro y turbio). A todos los pacientes se les realizó toma de biopsia, siguiendo el protocolo de Sidney actualizado (2 de antro: curvatura menor y mayor, 2 de cuerpo: curvatura menor y mayor y 1 de incisura angularis) 14). El diagnóstico de infección por HP, fue realizado en base a la biopsia. En caso de sospecha de neoplasia maligna se tomaron 8 biopsias y fueron excluidos del estudio.
Los datos del cuestionario, así como el reporte endoscópico, con el respectivo informe del grado de reflujo biliar y el informe anatomopatológico, fueron registrados en la ficha de recolección de datos. Una vez terminada la recolección de datos, se clasificó a los pacientes en dos grupos: con RDG y sin RDG, procediéndose con el análisis estadístico.
Análisis estadístico
En el análisis univariado, las variables numéricas fueron expresadas en media +- desviación estándar, o mediana dependiendo la distribución de los datos que fueron evaluados mediante la prueba de Shapiro-Wilk e histograma. Por otro lado, las variables categóricas fueron expresadas en número y porcentajes o frecuencias.
En el análisis bivariado, se evaluó la asociación entre la variable dependiente reflujo duodenogástrico y la variable independiente colecistectomía, mediante la prueba de chi cuadrado (X2) o exacta de Fisher, a un nivel de confianza de 95%, previa evaluación de los supuestos estadísticos. Los resultados fueron considerados como estadísticamente significativos si p<0,05.
El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico STATA v 14.
RESULTADOS
Fueron evaluados inicialmente un total de 448 participantes que se realizaron endoscopía digestiva alta entre febrero y junio del 2023, de los cuales fueron excluidos 40 pacientes por no cumplir con los criterios de inclusión y/o tener al menos un criterio de exclusión, por lo que el grupo de estudio quedó conformado por 408 pacientes. La edad media de la población fue 48,18 ± 16,82 años. Respecto al género, fueron 251 (61,52%) mujeres. De los 408 pacientes estudiados se encontró RDG en 105 (25,74%) y ausencia del mismo en 303 (74,26%). Tuvieron antecedente de colecistectomía 71 (17,40%). El resto de características de la población estudiada se describe en la Tabla 1.
En el análisis bivariado, la prevalencia de RDG en pacientes operados de vesícula fue de 52,11%, mientras que en los no operados fue de 20,18%. Fueron factores asociados a la presencia de reflujo biliar la edad mayor o igual a 50 años (p=0,025) y el antecedente de colecistectomía (p<0,001). Las demás variables no tuvieron diferencia estadísticamente significativa. Tabla 2, Figura 1.
Tabla 2 Análisis bivariado de los factores de riesgo relacionado a reflujo biliar.
β: Los datos fueron expresados en mediana (p25-p75); Prueba T de Student.
* Se considero estadísticamente significativo, un valor p<0,05
Para determinar la fuerza de asociación se realizó mediante un modelo lineal generalizable (GLM) donde se determinó las razones de prevalencia (RP) con sus respectivos intervalos de confianza al 95%.
La prevalencia de tener reflujo biliar en varones fue 1,02 veces mayor en comparación a las mujeres y no fue estadísticamente significativo (p=0,890).
La prevalencia de tener reflujo biliar en pacientes ≥ 50 años fue 1,45 veces mayor en comparación a las pacientes < 50 años y fue estadísticamente significativo (p=0,025).
La prevalencia de tener reflujo biliar en pacientes con colecistectomía fue 2,58 veces en comparación a los pacientes sin colecistectomía y fue estadísticamente significativo (p<0,001). Ver Tabla 3.
Tabla 3 Razones de prevalencias crudas para características de reflujo biliar
* Se considero estadísticamente significativo, un valor p<0.05
RP: Riesgo de prevalencia; IC: Intervalo de confianza
La prevalencia de tener reflujo biliar en pacientes con Helicobacter pylori fue 1,07 veces en comparación a los pacientes sin Helicobacter pylori ajustado por la variable grupo etario, diabetes y colecistectomía y no fue estadísticamente significativo (p=0,644).
La prevalencia de tener reflujo biliar en pacientes con colecistectomía fue 2,47 veces en comparación a los pacientes sin colecistectomía ajustado por la variable, grupo etario, diabetes y Helicobacter pylori y fue estadísticamente significativo (pp<0,001). Ver Tabla 4.
DISCUSIÓN
Es conocida la relación entre el RDG secundario y el antecedente de cirugía gástrica o de vías biliares; sin embargo, el RDG primario continúa siendo hasta la actualidad un fenómeno poco comprendido 9). El presente estudio, realizado en una institución privada, demostró asociación entre la colecistectomía y la edad mayor o igual a 50 años, como factores de riesgo para RDG primario endoscópico. No se encontró una correlación significativa entre sexo, infección por HP, diabetes, consumo de alcohol, consumo de tabaco, y RDG primario.
De acuerdo a los reportes internacionales, la prevalencia general de RDG oscila entre 17 y 24%. Un estudio que incluyó 804 casos en niños, en los que se realizó endoscopía alta por dolor abdominal, encontró reflujo biliar en el 23,9% de pacientes 11), mientras que en nuestro estudio, que incluyó 408 pacientes, la prevalencia global fue de 25,74%, ligeramente mayor al promedio. Se sabe que en ciertos grupos de riesgo, la prevalencia de RDG puede aumentar considerablemente, como en el caso de pacientes diabéticos y operados de vesícula 24).
Nuestro estudio demostró que la edad mayor o igual a 50 años es un factor de riesgo para RDG, similar al estudio de Chen et al., quien encontró que la edad mayor de 45 años es un factor de riesgo para RDG 10). Estos datos contrastan con el estudio de Alnajjar 25), que reportó una mayor prevalencia de RDG en mujeres jóvenes, al igual que lo descrito por la literatura 28.
En nuestro estudio no hubo asociación entre sexo y RDG, similar a lo reportado por Othman et al. 29). Sin embargo, otro estudios sí mostraron diferencias, como en el caso de Chen et al, quien demostró que el sexo masculino es un factor de riesgo para RDG primario 10), contrastando a Dan Li et al. 19 , quien reporta una tasa de RDG mucho mayor en mujeres que en hombres, acorde a lo descrito por la literatura 28), lo cual es comprensible, ya que el sexo femenino es un factor de riesgo para la colelitiasis, y ésta es a su vez es considerada como factor de riesgo para RDG 10,28).
Diversos estudios han demostrado que el RDG puede aumentar hasta un 60 a 78% en pacientes operados de vesícula. Othman et al. encontró una prevalencia de RDG de 61,8% en pacientes colecistectomizados 29), una tasa mayor en comparación a nuestro estudio, que fue de 52,11%; por otro lado, Mercan et al. 16 reportó una prevalencia de RDG de 78% después de la colecistectomía, frente a 48% antes de la misma. Capi-Rizo et al. encontró que el 40,6% de pacientes con RDG presentaban el antecedente de colecistectomía, frente al 9,5% en los no operados 1). La mayor prevalencia encontrada en los estudios internacionales probablemente esté en relación al tipo de población, ya que fueron realizados en hospitales, donde generalmente se atiende a pacientes con mayor comorbilidad y posiblemente presenten varios factores asociados a RDG.
La pérdida de la función de reservorio de la vesícula en pacientes operados, produce una alteración en el patrón cíclico de excreción de la bilis; mientras que la pérdida de respuesta humoral causa una alteración en la motilidad antroduodenal y pilórica, aumentando el RDG 13). El reflujo biliar tiene efectos nocivos en la mucosa gástrica, que comienzan 2 a 6 meses después de la colecistectomía. Los ácidos biliares, productos del metabolismo del colesterol, son sintetizados en el hígado (ácidos biliares primarios) y luego transformados por las bacterias intestinales (ácidos biliares secundarios). Generalmente, los ácidos biliares hidrófobos son citotóxicos, y ejercen sus efectos fisiológicos al unirse a receptores de membrana nuclear, induciendo estrés oxidativo y daño al ácido desoxirribonucleico (ADN), lisis de las membranas celulares, y daño tisular, pudiendo progresar hasta una gastritis atrófica, MIG y CG 27.
Othman reportó en un estudio retrospectivo, que la diabetes y la obesidad son factores de riesgo para el reflujo biliar en pacientes colecistectomizados 24,29). En nuestro estudio, la diabetes no demostró esta asociación, probablemente debido al corto período de estudio y al tiempo de evolución de la enfermedad, pues se sabe que la gastroparesia diabética ,que es la causante del RDG, se presenta en pacientes con diabetes de larga data 28. Sería importante valorar resultados en un mayor período de tiempo y considerar el tiempo de evolución de la diabetes.
Los resultados de los estudios que investigan la relación entre HP y el reflujo biliar son contradictorios. Asfeldt et al. 30 reportó que la colonización por HP disminuye como resultado de ácidos biliares elevados , contrastando a Li et al. 19), quien demostró que el RDG aumenta la presencia del HP. En nuestro estudio no se demostró asociación entre HP y RDG. Sería muy importante que se realicen mayores investigaciones al respecto, considerando que ambos son los principales inductores de MIG y CG.
Es importante reconocer algunas limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, el diagnóstico de RDG fue realizado sólo basándose en el hallazgo de bilis en la endoscopía. Un estudio que utilizó un segundo método para confirmar el RDG, reportó que el grado 1 de reflujo biliar endoscópico no es representativo de RDG, mientras que el grado 3 se asoció a un excesivo RDG 16), lo cual debe ser tomado en cuenta para estudios posteriores. La gammagrafía hepática, la impedanciometría de pH de 24 horas, y el monitoreo de bilirrubina de 24 horas (Bilitec 2000), son otros métodos conocidos, pero ninguno es lo suficientemente válido para el diagnóstico de RDG, ni están a nuestro alcance 8,17), lo que constituye una limitación importante.
El presente estudio también estuvo limitado por las características de los estudios transversales, en los cuales, tanto la variable desenlace como exposición son medidas simultáneamente, sin poderse establecer una adecuada relación de temporalidad ni causalidad. Es posible que algunos pacientes hayan presentado reflujo biliar desde antes de la colecistectomía y recién se haya detectado al momento de la endoscopía. Por ello, sería importante considerar en estudios posteriores un diagnóstico de reflujo biliar, previo y posterior a la cirugía de vesícula.
Si bien la población fue de 408 pacientes, el período de recolección de datos fue sólo de 5 meses. Por último, los estudios fueron realizados en un centro privado con pacientes ambulatorios, pudiendo ser una subrepresentación de la realidad, ya que el tipo de población del hospital es distinta a la de un centro privado, en cuanto a sintomatología y comorbilidad. A pesar de las limitaciones descritas, creemos que este estudio debe ser un punto de partida para futuras investigaciones en nuestro país. Es probable que estudios multicéntricos a largo plazo nos puedan brindar más claridad sobre la causalidad del RDG primario.
En conclusión, los resultados de este estudio demostraron que la colecistectomía y la edad mayor o igual a 50 años, pueden ser factores de riesgo asociados a RDG primario. Teniendo en cuenta que el RDG es un potencial inductor para el desarrollo de lesiones precancerosas y cáncer gástrico 15), consideramos de suma importancia investigar, además de la colecistectomía, otros probables factores asociados, como la obesidad, la diabetes y la colelitiasis.
