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Anales de la Facultad de Medicina

Print version ISSN 1025-5583

An. Fac. med. vol.68 no.2 Lima abr./june 2007

 

COMUNICACIONES CORTAS

 

Infliximab en pacientes con espondilitis anquilosante activa: experiencia en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

Infliximab in patients with active ankylosing spondylitis: experience at Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

 

Manuel Montero 1, Augusto García-Poma 1,2, Cecilia Chung 3, José Chávez 1,2, María I. Segami 1,2

1 Servicio de Reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati. EsSalud. Lima, Perú.
2 Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
3 Vanderbilt University. Nashville, TN . USA.

 


 

Resumen

Infliximab es un medicamento efectivo en el tratamiento de pacientes con espondilitis anquilosante (EA) activa. Sin embargo, debido a su alto costo, su uso indiscriminado es prohibitivo. Objetivo: Evaluar si un régimen de inducción con infliximab es efectivo en pacientes con EA activa. Diseño: Sólo expuestos. Lugar: Servicio de Reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati. Participantes: Pacientes con espondilitis anquilosante activa refractaria. Intervenciones: infliximab a las 0, 2 y 6 semanas. Un paciente recibió dosis de 3 mg/kg y los restantes 5 mg/kg de infliximab. Todos los pacientes continuaron recibiendo sulfasalazina. Principales medidas de resultados: Se determinó la proporción de pacientes que alcanzaron mejoría de acuerdo a los criterios ASAS 20, ASAS 40 y BASDAI 50, en la última evaluación (mediana de 55 semanas). Resultados: En la última evaluación, cinco pacientes (71,4%) presentaban respuesta ASAS 20 sostenida. Cuatro (57%) y tres (43%) de los pacientes alcanzaron BASDAI 50 y ASAS 40, respectivamente. Tres pacientes (43%) recayeron en un tiempo promedio de 26,6 semanas. No se observó efectos adversos serios. Conclusiones: La infusión de tres dosis de infliximab es efectiva para controlar la actividad de la enfermedad de los pacientes con EA refractaria a AINEs y en algunos pacientes controla la enfermedad por periodos prolongados de tiempo.

Palabras clave: Espondilitis anquilosante; agentes antirreumáticos; enfermedades reumáticas.

 


 

Abstract

Infliximab is effective in treating patients with ankylosing spondylitis (AS). However, its cost makes its indiscrimate use prohibitive. Objective: To determine whether an induction regimen with infliximab remained effective over time in a group of patients with active AS. Design: Exposed only. Setting: Rheumatology Service, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati. Participants: Patients with active and refractory ankylosing spondylitis. Interventions: Infliximab, administered at weeks 0, 2 and 6. One patient received doses of 3 mg/kg and the remaining patients received 5 mg/kg of infliximab. All patients continued their treatment with sulfasalazine. Main outcome measures: We determined the proportion of patients achieving ASAS 20, ASAS 40 and Bath ankylosing spondylitis disease activity index - BASDAI 50 at last assessment (median of 55 weeks). Results: At last observation, five patients (71,4%) had a sustained ASAS 20 response. Four (57%) and three (43%) patients remained responders according to the BASDAI 50 and ASAS 40 respectively.Three patients (43%) relapsed, with mean time of 26,6 weeks. No serious adverse events were observed. Conclusions: The infusion of three doses of infliximab is effective to control disease activity in patients with refractory AS. In some patients, effectiveness remained for a prolonged period of time.

Key words: Spondylitis, ankylosing; antirheumatic agents; rheumatic diseases.

 


 

INTRODUCCIÓN

La espondilitis anquilosante (EA) es una artropatía inflamatoria que afecta predominantemente al esqueleto axial ( 1 ). Puede comprometer toda la columna vertebral, provocando deformidades, como la flexión permanente de la columna cervical, cifosis torácica, pérdida de la lordosis lumbar y contracturas en flexión de caderas y rodillas ( 2 ). La EA se acompaña también de compromiso extraarticular, incluyendo uveítis anterior, manifestaciones cardiacas (dilatación del arco aórtico o defectos de la conducción cardiaca), fibrosis de los lóbulos superiores pulmonares, síndrome de cauda equina y, en estadios finales, amiloidosis renal secundaria ( 3 ). La EA se asocia a costos directos, indirectos y tasas de discapacidad elevadas ( 4-6 ).

El tratamiento de la EA está dirigido al control de la inflamación, para disminuir el dolor y la rigidez e incluye terapia física, fármacos antiinflamatorios no esteroideos ( 3 ) y agentes modificadores de enfermedad, como metotrexato ( 7 ) y sulfasalazina ( 8 ). Sin embargo, estos medicamentos solo han demostrado ser eficaces en el compromiso articular periférico más no en el axial ( 9,10 ).

Recientemente, la terapia biológica ha demostrado ser eficaz y efectiva en el tratamiento de pacientes con EA activa. Ensayos clínicos aleatorizados ( 11,12 ) y estudios observacionales de cohortes en distintos países, como Holanda ( 13 ), Estados Unidos y Canadá ( 14 ), sustentan la eficacia y efectividad de agentes antifactor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). En la actualidad, tres agentes bloqueadores de TNF-alfa están disponibles para el tratamiento de enfermedades reumáticas: infliximab, etanercept y adalimumab ( 15 ).

En pacientes con EA activa refractaria a AINEs, se recomienda el uso de infliximab, en dosis de 5 mg/kg, medicamento que se administra a las semanas 0, 2 y 6, seguido de una dosis cada ocho semanas ( 16,17 ) ; el medicamento está disponible en nuestro medio. Sin embargo, su alto costo hace que su uso, sobre todo de manera continua, sea limitado. Por lo tanto, es importante evaluar si esquemas alternativos puedan beneficiar a los pacientes. Esta comunicación presenta la respuesta a largo plazo en una serie de pacientes con EA activa que recibieron una terapia de inducción con infliximab.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se evaluó siete pacientes con diagnóstico de espondilitis anquilosante -de acuerdo a los criterios modificados de Nueva York ( 18 )-, que fueron tratados con infliximab. Seis de ellos recibieron una dosis de 5 mg/kg a las semanas 0, 2 y 6 y un paciente recibió tres dosis de infliximab, 3 mg/kg. Todos los pacientes continuaron recibiendo sulfasalazina y antiinflamatorios no esteroideos a tolerancia. Esta comunicación incluye datos recolectados durante el periodo comprendido entre enero de 2003 y marzo de 2006, en el Servicio de Reuma-tología del Hospital Edgardo Rebagliati Martins, de Lima, Perú.

Los pacientes fueron evaluados a las semanas 0, 6, y un control final a una media de 55 semanas (rango 12 a 84 semanas). Se recolectó variables demográficas, incluyendo edad, sexo, tiempo de enfermedad, forma de presentación, presencia del antígeno leucocitario humano (HLA-B27). El seguimiento se hizo con el uso del Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) ( 19 ), Bath ankylosing spondylitis functional index (BASFI) ( 20 ) y el Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI) ( 21 ). Además, se registró las reacciones adversas.

El BASDAI es un cuestionario que incluye seis preguntas relacionadas a fatiga, dolor vertebral, artritis periférica, entesitis y rigidez matutina ( 19 ). El BASFI es un cuestionario que mide la función física a través de diez preguntas sobre las actividades de la vida diaria ( 20 ). Y el BASMI es un instrumento para graduar la movilidad de la columna vertebral y de la cadera, en los pacientes con EA ( 21 ).

Se analizó la respuesta clínica y el tiempo de recaída luego de la administración de infliximab. La efectividad fue evaluada utilizando los criterios del Grupo de Trabajo Internacional ASAS (assessment in ankylosing spondylitis). La respuesta ASAS20 fue definida como una mejoría de al menos 20% desde el inicio [acompañada de una mejoría absoluta de por lo menos una unidad (escala 1 a 10)], en al menos tres de los siguientes cuatro dominios de evaluación: (a) apreciación global del paciente; (b) dolor vertebral; (c) función de acuerdo al BASFI; y, (d) rigidez matutina (el promedio de las dos últimas preguntas del BASDAI), sin deterioro potencial del cuarto dominio restante ( 22 ). Desenlaces secundarios incluyeron cambios en BASDAI, BASFI, BASMI y la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta de 40% en el ASAS. La recaída fue caracterizada por la pérdida mayor o igual a 50% en la mejoría del dolor global observada a la octava semana ( 13 ).

El estudio fue aprobado por el comité de investigación del HNERM y todos los pacientes dieron su consentimiento informado y firmaron el formulario respectivo. La compañía que produce y comercializa infliximab en el Perú no ha tenido participación alguna en la elaboración del presente trabajo.

RESULTADOS

La Tabla 1 muestra las características demográficas y clínicas de los pacientes. La edad de los participantes [mediana (rango intercuartil)] fue 43 años (29 a 72 años); cuatro pacientes eran de sexo masculino (57%), seis pacientes (85.7%) mestizos y un paciente (14.3%) de raza blanca. Solo dos pacientes (29%) tuvieron HLA-B-27 positivo. La forma de presentación más frecuente fue la artritis periférica, en 5 pacientes (71,4%); las dos restantes, como lumbalgia y forma entesítica (28,6%). La duración de la enfermedad promedio fue 14,2 años (2 a 30). Tres de los pacientes con enfermedad activa habían sido sometidos a tratamiento alternativo, con seis dosis mensuales de pamidronato (43%), previo al tratamiento con infliximab, sin éxito.

 

 

La Tabla 2 muestra la evolución de los pacientes con el tratamiento con infliximab. Las medianas (rango intercuartil) de los puntajes iniciales de BASDAI fueron 6,6 (4 a 8,2), de BASFI 7,5 (3,8 a 8,7) y de BASMI 4 (2 a 7). En la última evaluación realizada a una mediana de 55 semanas (rango 12 a 84 semanas posterior a la tercera administración de infliximab), cinco pacientes (71,4%) mantuvieron una respuesta ASAS 20. Cuatro pacientes (57%) mantuvieron la respuesta BASDAI 50 y tres pacientes (43%), la respuesta ASAS 40. La mediana del BASFI a las 6 semanas fue 3,1 (0,5 a 6,6) y al control final, 3,6 (0,8 a 8,2). La mediana del BASMI a las 6 semanas y al control final, 3 (2 a 6). Tres pacientes presentaron recaídas (43%), a una mediana de seguimiento de 26,6 semanas (8 a 52 semanas).

 

 

Se presentaron reacciones durante la infusión en cuatro pacientes (57%); incluyendo palpitaciones, elevación transitoria de la presión arterial, ansiedad y opresión precordial. No se registró otras reacciones adversas.

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio ratifican la efectividad del tratamiento con infliximab en pacientes con espondilitis anquilosante activa y refractaria, evidenciada por mejoría en diversas escalas de evaluación validadas internacionalmente. El esquema de tres dosis de infliximab, a las 0, 2 y 6 semanas, logró que 71,4% de los pacientes alcanzara una respuesta ASAS 20, manteniéndose ésta durante una mediana de 11,4 meses (55 semanas). Un 43% de pacientes recayó en un tiempo promedio de 26,6 semanas posterior a la última administración de infliximab.

A diferencia de otro estudio, en 42 pacientes ( 23 ), en el cual se evaluó la respuesta clínica y el tiempo de recaída después del retiro de infliximab y donde 97,6% de los pacientes debió reiniciar el tratamiento con infliximab después de recaer, en promedio a las 17,5 semanas, en un porcentaje importante de nuestros pacientes la respuesta se mantuvo por periodos prolongados.

La obtención de una respuesta prolongada en algunos pacientes con tres dosis de infliximab es de interés. Recientemente, un estudio multicéntrico observacional en 50 pacientes evaluó la continuación y seguridad del tratamiento con infliximab a dos años, luego de un esquema de tres dosis de 5 mg/kg, a las semanas 0, 2 y 6. El estudio encontró un intervalo entre la tercera dosis y la infusión de la cuarta dosis (periodo de remisión) de 20,3±9,9 semanas (rango 7,3 a 57,9 semanas) ( 24 ).

Hasta la fecha, nuestros pacientes solo han presentado reacciones leves asociadas a la infusión. Ningún paciente ha presentado infección o malignidad. Estos resultados concuerdan con el seguimiento a dos años, donde 2% de los pacientes presentó eventos adversos serios, considerados posiblemente relacionados al tratamiento ( 24 ).

Este estudio debe ser interpretado a la luz de sus limitaciones. Primero, se incluye un número pequeño de pacientes. Es importante tener en cuenta esto cuando se evalúa efectividad, pero sobre todo cuando se evalúa seguridad. Segundo, es un estudio no controlado y eso puede originar un sesgo de expectativa. Por lo tanto, este estudio debe ser visto más como generador de hipótesis que como un hallazgo definitivo.

En conclusión, nuestros resultados sugieren que algunos pacientes con espondilitis anquilosante activa y refractaria al uso de AINES y de sulfasalazina, mantienen una respuesta terapéutica a infliximab por largos periodos de tiempo. Estos resultados sugieren la necesidad de estudios orientados a determinar la efectividad de esquemas alternativos de tratamiento, que requieran un menor número de infusiones de infliximab. Se requiere estudios a largo plazo en series grandes, para evaluar la seguridad del medicamento.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Manuscrito recibido el 28 de junio de 2007 y aceptado para publicación el 02 de agosto de 2007.

Correspondencia:
María Inés Segami Salazar
Servicio de Reumatología
Departamento de Enfermedades Sistémicas
Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
Lima 11, Perú
Correo-e: misegami@yahoo.com

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