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Anales de la Facultad de Medicina

Print version ISSN 1025-5583

An. Fac. med. vol.75 no.4 Lima Oct./Dec. 2014

http://dx.doi.org/10.15381/anales.v75i4.10854 

SIMPOSIO FUNCIÓN ENDOTELIAL

 

Endotelio e hipertensión arterial

Endothelium and arterial hypertension

 

Leonardo Cobos S.1,2

1 Médico Cardiólogo, Hospital El Pino, Santiago de Chile, Chile.
2
Presidente del Capítulo Chileno del Colegio Panamericano del Endotelio.

 


Resumen

Se ha demostrado el rol de la función endotelial en la salud cardiovascular y su relación con la hipertensión arterial. Ciertos estudios demuestran que la disfunción endotelial es un posible mecanismo que produce hipertensión arterial (HTA), mientras otros demuestran que la HTA per se produce daño endotelial. Se conoce varias condiciones clínicas asociadas a la disfunción endotelial, por lo que es de gran interés la protección del endotelio.

Palabras clave: Endotelio, hipertensión arterial.

 


Abstract

Role of endothelial function in cardiovascular health and its relation with arterial hypertension has been demonstrated. Some studies show that endothelial dysfunction may produce arterial hypertension but other studies find that arterial hypertension per se produces endothelial damage. Due to the fact of various clinical conditions associated to endothelial dysfunction it is of great interest protection of the endothelium.

Keywords: Endothelium, arterial hypertension.

 


En las dos últimas décadas abundante literatura ha demostrado el rol de la función endotelial en la salud cardiovascular y su relación con la hipertensión arterial. Existen estudios que demuestran que la disfunción endotelial es un posible mecanismo que produce hipertensión arterial (HTA), mientras que otros han demostrado que la HTA per se produce daño endotelial (1).

Ante la existencia de varias condiciones clínicas (tabla 1) asociadas a disfunción endotelial, la protección del endotelio ha cobrado gran interés por el desarrollo de fármacos antihipertensivos que mejoren la función endotelial más allá de la reducción de la presión arterial. Por otro lado, los cambios de estilo de vida, especialmente el ejercicio, han demostrado que mejora la función endotelial.

 

 

CONCEPTOS GENERALES

Antiguamente se ha considerado al endotelio como una barrera semi-selectiva a la disfunción de macromoléculas desde la sangre hacia el intersticio. Sin embargo ahora se conoce mejor los múltiples roles fisiológicos del endotelio (tabla 2).

 

 

Estos roles están regulados por una serie de moléculas producidas directamente en el endotelio, algunas de ellas por modulación enzimática (tabla 3).

 

 

Desde el punto de vista cardiovascular es importante el endotelio y sus propiedades vasodilatadoras y antitrombóticas.

El shear stress o estrés tangencial vascular es el principal factor que determina la producción por el endotelio de diferentes agentes vasoactivos o con acción plaquetaria. Como consecuencia al aumento del flujo, los vasos se dilatan, autorregulándose, lo que se denomina vasodilatación mediada por flujo, que depende en gran medida del óxido nítrico (NO) endotelial. Dependiendo de la duración del estímulo (aumento del flujo o shear stress), las respuestas celulares fisiológicas del endotelio son diferentes: estímulos agudos de menos de 1 minuto producen liberación de NO endotelial y prostaciclina. Este proceso ocurre por apertura de los canales de potasio activados por calcio, localizados en la membrana de la célula endotelial, con lo que la célula se hiperpolariza, aumenta la entrada de calcio y se activa la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), con lo que se produce NO y vasodilatación.

Cuando algunas de las funciones del endotelio se alteran, se produce disfunción endotelial, manifestada por la disminución de la capacidad de vasodilatación y por aumento de los fenómenos de microtrombosis.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL E HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La disfunción endotelial ha sido estudiada en animales de experimentación, midiendo los cambios del tono vasomotor en respuesta a vasodilatadores, como acetilcolina y nitropusiato de sodio, y de vasoconstrictores. Además, se ha evaluado la disfunción endotelial mediante la determinación de la producción o expresión de diversos factores producidos por las células endoteliales, como el NO (óxido nítrico), las sintetasas del NO (NOS), la preproendotelina (ET), las moléculas de adhesión leucocitaria, t-PA, PAI-1 y otras pruebas bioquímicas y farmacológicas.

En los modelos de animales de HTA estudiados se ha encontrado que la relajación vascular dependiente del endotelio está reducida, posiblemente por defectos en la síntesis, liberación, inactivación del NO, o por alteraciones de la producción o expresión de factores constrictores de origen endotelial (2-3).

La evaluación de la disfunción endotelial en el hombre no ha sido fácil, debido a que actualmente no existen todavía marcadores bioquímicos suficientemente representativos que puedan ser utilizados en la práctica clínica. Se ha propuesto que las concentraciones plasmáticas del factor von Willebrand, que se encuentran elevadas en situaciones patológicas en las que hay alteraciones de la función del endotelio como diabetes o aterosclerosis, podrían ser un marcador indirecto de la disfunción endotelial. También, la microalbuminuria, considerada un marcador precoz de riesgo cardiovascular, ha sido sugerida como indicador de disfunción endotelial, lo que parece ser aplicable solo en pacientes con HTA y diabéticos.

Los métodos que han demostrado ser más fiables para evaluar la disfunción endotelial son aquellos que determinan los cambios del tono vasomotor en pacientes hipertensos mediante métodos pletismográficos o mediante respuestas a la hiperemia reactiva en arterias superficiales, como la braquial o la femoral.

En sujetos sanos, la infusión de L-NMMA (NG-monometil-L-arginina sal de monoacetato, un inhibidor de la NOS) en la arteria braquial, a una dosis que no produce efectos sistémicos, causa un descenso del flujo sanguíneo del antebrazo, medido por pletismografía (4). Esto sugiere que el L-NMMA induce vasoconstricción por bloqueo de la producción de NO, evidenciando así el rol del NO en relación al tono vascular. En comparación con sujetos normotensos, la administración intravenosa de L-NMMA en el antebrazo de pacientes con HTA esencial causa menor vasoconstricción, lo que sugiere que la producción basal de NO está deteriorada en la HTA esencial (5).

¿LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL PRECEDE O PRODUCE HIPERTENSIÓN ARTERIAL?

En los modelos animales, la disfunción endotelial es una consecuencia más que una causa de la HTA (6,7), ya que el deterioro progresivo de la relajación dependiente del endotelio es consecuencia al aumento de la presión arterial, y la duración de la HTA se acompaña de una reducción progresiva de la mencionada relajación. Además, el tratamiento antihipertensivo restaura la capacidad de respuesta dependiente del endotelio (8-10). En pacientes hipertensos esenciales, conforme aumenta la presión arterial disminuye la producción basal de NO, sugiriendo que sería un efecto secundario a la elevación de la presión arterial. Sin embargo, la disfunción de la vasodilatación dependiente del endotelio provocada por agonistas del NO, como acetilcolina (ACol), parece ser un fenómeno primario, ya que los sujetos normotensos con historia familiar de HTA presentan una menor respuesta a la ACol en comparación con individuos sin padres hipertensos (11).

Esto sugiere que el deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio antecede al comienzo de la HTA.

MEDIADORES Y MECANISMOS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Óxido nítrico (NO)

El NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina por una familia de enzimas llamadas óxido nítrico sintasas (NOS), de las que se conocen 3 isoformas. La isoforma NOS III es producida por las células endoteliales vasculares, por lo que también se conoce como eNOS. Se ha sugerido que el deterioro en la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio que manifiestan los pacientes con HTA esencial podría ser atribuible mayormente a una reducción de la bio-actividad del NO. Se ha demostrado que la concentración basal de los productos finales del metabolismo del NO (nitratos y nitritos) en el plasma de los pacientes con HTA esencial estuvo reducida en la circulación periférica (12). En otro estudio sobre la producción basal de NO, se administró a hipertensos voluntarios L-arginina marcada radio-activamente, midiendo después nitrato radioactivo en orina, y se encontró que los niveles fueron más bajos en pacientes hipertensos, lo que sugirió una menor producción basal de NO en la HTA por un defecto en su síntesis (13). Se ha propuesto que podría existir algún tipo de alteración molecular responsable de una producción anormalmente reducida de NO. La causa de la menor respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio en los hipertensos esenciales podría ser también debida a inactivación más eficaz del NO liberado, o a una antagonización de su efecto por factores de acción constrictora. Así, es difícil explicar completamente la disfunción endotelial basándose solo en una reducción del NO liberado por las células endoteliales.

OTROS MECANISMOS QUE PARECEN PARTICIPAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA HTA

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

El endotelio puede producir radicales libres como anión superóxido (O2-), radicales hidroxilo (OH-) o peróxido de hidrógeno (H2O2) (14). El O2- parece ser muy importante en la disfunción vascular hipertensiva y se produce fisiológicamente como resultado del metabolismo oxidativo mitocondrial o por actividades enzimáticas oxidativas, como las oxidasas dependientes de NADH/NAPDH, ciclooxigenasa, citocromo P450 reductasa, xantino oxidasa y lipooxigenasa. El O2- es degradado por la superóxido dismutasa (SOD), transformándose en H2O2 que es descompuesto por la catalasa y la glutatión peroxidasa. Además, el O2- puede reaccionar con el NO, formando el anión peroxinitrito que carece de la actividad relajante del NO sobre el músculo liso, participando en procesos de nitrosilación de proteínas, peroxidación lipídica, alteraciones de los ácidos nucleicos y de la expresión genética (15-16).

Por lo tanto, un incremento de la producción de O2- podría disminuir la disponibilidad del NO y la relajación dependiente del endotelio.

Otro mecanismo de aumentar la producción de O2- es a través de la reducción de su capacidad de degradación de SOD. Se ha observado una mayor producción de O2- en la rata hipertensa previo al desarrollo de HTA, sugiriendo una participación de estos aniones en las alteraciones de la función que podrían producir HTA en estos animales. La administración de un inhibidor de la xantina oxidasa (oxipurinol) a dichos animales hipertensos disminuyó la presión arterial (17-18), lo que sugiere una contribución de los O2-, a través de esta vía enzimática, al desarrollo de la HTA en este modelo experimental. Asimismo, la administración intravenosa de SOD produce un descenso de la PA, fenómeno que no se observa en ratas normotensas (17). En otro estudio utilizando pletismografía de la arteria braquial para determinar la función endotelial, se ha observado que la administración intrabraquial de vitamina C, que actúa como inactivador del O2-, mejora la relajación dependiente de endotelio en pacientes hipertensos esenciales, pero no en sujetos normotensos (19).

La baja disponibilidad del NO ha sido relacionada con el aumento en la producción de ROS (20), especialmente del radical anión superóxido O2-. Este anión, al reaccionar con el NO, forma peroxinitrito (ONOO-), que puede protonarse a ácido peroxinitroso (ONOOH), productos que están entre las especies más reactivas en los sistemas biológicos (21).

En condiciones fisiológicas, los niveles del O2- son modulados por sistemas atrapadores endógenos como la SOD, pero todo parece indicar que en la HTA esencial se produce un aumento de la generación de O2- y una disminución de la actividad antioxidante de la SOD (22-24).

Debemos recordar que durante el metabolismo celular, el oxígeno normalmente genera especies reactivas de oxígeno (ROS). Bajo condiciones normales, la magnitud de la formación de oxidantes es balanceada por la tasa de eliminación de oxidantes. Sin embargo, un desbalance entre pro-oxidantes y anti-oxidantes resulta en estrés oxidativo. El riñón y la vasculatura son fuentes ricas de NADPH oxidada que producen ROS, las cuales bajo condiciones patológicas tienen un rol importante en la disfunción renal y daño vascular. Existen fuertes evidencias experimentales que indican que el aumento del estrés oxidativo y el daño asociado son mediadores de injuria en patologías cardiovasculares.

IMPLICACIONES CLÍNICAS

Estos datos tienen mucho interés por las posibilidades terapéuticas que puedan disminuir los radicales libres al disminuir la generación de ROS o aumentar la biodisponibilidad de NO y antioxidantes, y así minimizar la injuria vascular, renal y prevenir o regresar el daño de órgano blanco en los pacientes hipertensos (25).

Hay cinco clases principales de agentes antihipertensivos adecuados para la iniciación y el mantenimiento del tratamiento de la HTA. El principal beneficio del tratamiento es la reducción de la presión arterial (PA). Las diferentes clases de agentes antihipertensivos, sin embargo, tienen mecanismos de acción específicos que pueden afectar favorable o desfavorablemente diferentes órganos o sistemas, lo que es fundamental al momento de la elección de drogas antihipertensivas, especialmente en pacientes con diabetes mellitus y síndrome metabólico (26). La función endotelial depende de la capacidad de las células endoteliales para producir y liberar óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador endógeno. La disfunción endotelial puede ser definida como la pérdida de la capacidad de las células endoteliales a responder con vasodilatación a los estímulos vasoconstrictores patológicos (es decir, una respuesta patológica vasoconstrictora a un estímulo que, en situaciones normales, daría lugar a vasodilatación).

La HTA está acompañada por disfunción endotelial (27), como consecuencia de la elevación de la PA (28). La disminución de los valores de FMD es mayor en los pacientes hipertensos con daño establecido de órganos diana (29), así como en pacientes que se definen como non-dippers (30).

EFECTOS DE LAS DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS EN LA FUNCIÓN ENDOTELIAL

Antagonistas de calcio

Taddei y otros (31) demostraron que el tratamiento por 3 meses con nifedipino en pacientes hipertensos produjo una disminución de los niveles de lipoperóxidos e isoprostanos plasmáticos, así como un aumento de la capacidad antioxidante del plasma sanguíneo, concluyéndose que el antagonista de calcio nifedipino aumenta la vasodilatación dependiente del endotelio debido a la restauración de la biodisponibilidad de NO por un probable efecto antioxidante. En general, aunque los calcio-antagonistas tienden a mejorar la función endotelial, los mecanismos pueden ser múltiples como un efecto directo por reducción de la HTA, debido a acción directa sobre las células endoteliales por: reducción del flujo de calcio intra-celular, disminución del flujo de calcio a nivel de células musculares lisas, aumento de la vasodilatación producida por NO (32) o por restauración de la capacidad de NO a través de mecanismos antioxidantes (33). Alternativamente, los calcio antagonistas pueden actuar por reducción de la producción de endotelinas (34). Al parecer, no todos los fármacos de esta clase tienen el mismo efecto sobre el endotelio. Ding y colaboradores (35) encontraron que nifedipino y diltiazem, pero no verapamilo, aumentaron la expresión de NOS.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Largos estudios como HOPE y PROGRESS (36,37) usando ramipril y perindopril han sugerido que los IECA tienen un rol que va más allá de la reducción de la presión arterial. Estas drogas mejoran la PA y la función endotelial por diferentes mecanismos: inhibición del SRA, reducción de la inactivación de la bradiquinina, causando un aumento de la liberación de NO. En el estudio TREND (Trial on reversing endothelial dysfunction) (38) se demostró que quin-april mejoró significativamente el diámetro de la arteria coronaria en respuesta a acetilcolina luego de 6 meses de tratamiento en pacientes normotensos con enfermedad coronaria.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARBs)

Losartán ha demostrado ser superior a atenolol en la reducción de end points vasculares (39). En estudios que comparan losartán e irbesartán con betabloqueadores (40,41) se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la función endotelial. Estudios en modelos de ratas hipertensas sal sensibles (renina baja) (42) han mostrado un aumento de la activación de la angiotensina II tisular, produciéndose una activación de NAD(P)H oxidasa vascular y disfunción endotelial por aumento de ROS, lo que fue normalizado con ARB, independiente de la presión arterial.

DIURÉTICOS

Existe una preocupación creciente sobre sus efectos deletéreos potenciales sobre la glicemia y el perfil metabólico y por ende sobre el endotelio (43,44). La indapamida es un diurético con leve actividad natriurética y presenta propiedades vasodilatadoras (45) por reducción del flujo de calcio a nivel de células musculares lisas. Este fármaco ha sido usado en diferentes poblaciones, como pacientes con accidente cerebro vascular (ACV) previo (36), en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2, estudio ADVANCE (46), y en hipertensos octogenarios, estudio HYVET (47), en los tres estudios, con resultados favorables.

En investigación reciente en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, se les evaluó con Doppler tisular, ecocardiograma, función endotelial, arterial y biomarcadores basales, y a los 6 meses con quinapril más indapamida o hidroclorotiazida. El grupo con indapamida demostró mejoría de la función endotelial y arterial (48).

BETABLOQUEADORES

A pesar que en los últimos años han sido cuestionados como drogas de primera línea para el tratamiento, se las continúa usando especialmente en hipertensos con indicación de beta bloqueadores (BB). Incluso un gran metaanálisis que incluyó 464 000 pacientes de 147 estudios aleatorizados (49), demostró que los BB son similares a drogas antihipertensivas de otras clases en prevenir end points cardiovasculares, altamente efectivos en prevenir eventos coronarios y cardiovasculares en pacientes con IAM reciente y aquellos con insuficiencia cardíaca (IC). La falta de efectividad de los BB en prevenir derrame cerebral ha sido atribuida a menor capacidad de reducir la presión arterial (PA) central y presión de pulso (PP). Sin embargo, esto no se puede aplicar a BB no tradicionales, como carvedilol y nevibolol, los cuales reducen la PA central y PP y además no presentan perfil metabólico negativo.

En un estudio abierto que comparó nebivolol con bisoprolol en pacientes hipertensos, se demostró una mejoría de la función endotelial (50) por medio de la determinación de vasodilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, a las 8 semanas de tratamiento con nebivolol. Las conclusiones del estudio mostraron que el tratamiento con nebivolol de los pacientes hipertensos no tratados condujo a una mejora significativa en la función endotelial en comparación con el tratamiento con bisoprolol, a pesar del efecto similar en PA.

CONCLUSIONES

El endotelio constituye un complejo sistema con múltiples funciones. Su conocimiento nos conduce a interesantes perspectivas para el tratamiento de la HTA, especialmente en población susceptible de disfunción endotelial. Algunos estudios han sugerido que la disfunción endotelial conduce a HTA, otros han demostrado que la HTA per se altera la función endotelial. Es probable que el control de los factores de riesgo, incluyendo el sedentarismo y sobrepeso, mejore la función endotelial vasodilatadora. Por otro lado, al momento de elegir terapia farmacológica antihipertensiva, debemos considerar usar aquellos fármacos que tienen efectos específicos sobre el endotelio, más allá del control de la presión arterial.

 

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Conflicto de interés:
El autor señala que no existen conflictos de interés.

Correspondencia:
Dr. Leonardo Cobos S.
Correo electrónico: leocobos@hotmail.com

 

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