ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Incidencia de tuberculosis en pacientes con psoriasis que reciben terapias anti- TNF- alfa en Latinoamérica: revisión sistemática y metaanálisis

Tuberculosis incidence in patients with psoriasis who receive anti- TNF- alpha therapies in Latin America: systematic review and meta-analysis

 

Roniel Gonzalo Contreras Maza^{1, a}

¹ Servicio de Dermatología, Clínica Ricardo Palma. Lima, Perú.
^a Médico dermatólogo, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5431-1598.

 

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RESUMEN

La incidencia global de tuberculosis en pacientes con psoriasis recibiendo anti-factor de necrosis tumoral (TNF)- α en Latinoamérica es desconocida, a pesar del uso cada vez mayor de dichas terapias, y de las elevadas tasas de incidencia de tuberculosis en la región, por lo que se efectuó una revisión sistemática y metaanálisis sobre el tema. Para dicha revisión, se incluyeron estudios que reporten la incidencia de tuberculosis activa en pacientes con psoriasis recibiendo anti- TNF- α en Latinoamérica, usando cuatro bases de datos electrónicas: Pubmed, Scielo, LILACS y Medigraphic, para luego efectuar un metaanálisis sobre dichas incidencias y obtener proporciones conjuntas. Finalmente, se seleccionaron 9 estudios los cuales fueron realizados en Argentina, Brasil, Chile, Colombia y México, con un seguimiento total de 510,9 pacientes- año, y obteniéndose un total de 3 casos de tuberculosis activa, lo cual constituye una incidencia estimada de 636 casos de tuberculosis por cada 100 mil pacientes/año (intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 145-1764 por 100 mil pacientes/año), tras usar el modelo de efectos fijos, siendo dicha incidencia elevada en relación a las tasas de incidencia poblacionales en la región, y comparable a otras poblaciones que recibieron terapias anti- TNF- α por psoriasis en otras latitudes.

Palabras clave: Tuberculosis; Psoriasis; Etanercept; Infliximab; Adalimumab.

 

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ABSTRACT

The global incidence of tuberculosis in patients with psoriasis who receive anti- tumoral necrosis factor (TNF) alpha in Latin America remains unknown, despite of the increasing use of those therapies and the local high incidences of tuberculosis, so a systematic review and meta-analysis on the subject was carried out. For that review, there were included studies reporting the tuberculosis incidence in patients with psoriasis receiving anti- TNF- alpha in Latin America, using four electronical databases: Pubmed, Scielo, LILACS and Medigraphic, and then to perform a meta-analysis about those incidences in order to obtain pooled proportions. Finally, 9 studies were selected, which were performed in Argentina, Brasil, Chile, Colombia and México, with a total follow-up of 510,9 patient-years, and with three cases of tuberculosis, giving a pooled incidence of 636 cases of tuberculosis per 100,000 patient-years (95% confidence interval [CI 95%]: 145-1764 per 100,000 patient-years), after using the fixed effects model, which was high according to the stimates of the regional population- based tuberculosis incidence, and similar to other studies performed in patients with psoriasis who receive anti- TNF- alpha in different locations.

Keywords: Tuberculosis; Psoriasis; Etanercept; Infliximab; Adalimumab.

 

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INTRODUCCIÓN

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, la cual es de gran morbimortalidad, y cuya incidencia para el año 2017, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel mundial, y en las Américas, fue de 133 y 28 casos por 100 mil habitantes, respectivamente¹. En Latinoamérica y el Caribe, se estima que dicha incidencia para el año 2016, fue de 41 casos por 100 mil habitantes². Además, la tuberculosis se encuentra dentro de las 10 primeras causas de mortalidad a nivel mundial¹. Por otro lado, la psoriasis, es una enfermedad inflamatoria crónica cuya característica más importante es la hiperproliferación de los queratinocitos, y que se manifiesta principalmente por lesiones cutáneas, incluyendo placas, pústulas y/o pápulas, además de otras formas clínicas menos frecuentes³. La prevalencia de psoriasis a nivel mundial es de 0,11 a 8% en población general⁴, en tanto que en Latinoamérica es de 2,14%⁵. Dentro de los tratamientos para la psoriasis es cada vez más frecuente el uso de terapia biológica, y dentro de ella, las terapias anti- factor de necrosis tumoral (TNF)- α, son una de las más usadas, especialmente en nuestro país⁶. El riesgo de tuberculosis activa en pacientes recibiendo terapia anti-TNF-α, ya sea por múltiples indicaciones o por psoriasis, es aún controversial^7-10, aunque algunos estudios encontrarían una tendencia al aumento de la misma, especialmente si no se controlan factores de riesgo como la tuberculosis latente⁸. Además, parece haber un mayor riesgo de tuberculosis activa en pacientes recibiendo infliximab o adalimumab si se les compara con etanercept¹¹. La incidencia global de tuberculosis activa en pacientes con psoriasis recibiendo antiTNF-α en Latinoamérica es desconocida, especialmente si se incluyen cohortes de pacientes además de los ensayos clínicos, dado que estos expresarían mejor esta incidencia. Además, muchos países de la región tienen incidencias medias a altas de tuberculosis, por lo que el objetivo principal de este estudio fue determinar la incidencia de tuberculosis en pacientes que reciben terapia anti-TNF-α por psoriasis en Latinoamérica.

METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA Y SELECCIÓN DE RESULTADOS

Realizamos esta revisión sistemática y metaanálisis de acuerdo a las guías MOOSE para estudios observacionales¹². Se realizó una revisión sistemática de la incidencia de tuberculosis activa en pacientes con psoriasis recibiendo terapia anti-TNF-α en Latinoamérica usando cuatro bases de datos electrónicas: Pubmed, Scielo, LILACS y Medigraphic. Los términos de búsqueda fueron "psoriasis y biológicos", "psoriasis y anti TNF", "psoriasis e infliximab", "psoriasis y adalimumab", "psoriasis y etanercept", "psoriasis y golimumab", "psoriasis y certolizumab", añadiéndoles al final el término "tuberculosis" o "seguridad", y en las bases de datos que lo permitían se colocó el filtro para investigaciones en humanos. Esto dio un total de 2623 artículos (Pubmed 2261, Scielo 82, LILACS 234, y Medigraphic 46). Los idiomas en los que se recogieron los artículos fueron en inglés, español y portugués. Se analizaron los estudios hasta el 08 de octubre de 2018.

Se incluyeron estudios originales en seres humanos, realizados en Latinoamérica, en pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de psoriasis, tratados al menos 12 semanas con terapia anti- TNF- α (no se consideraron los tratados con biosimilares), que tengan datos sobre tuberculosis o seguridad, y que incluyan el tiempo de seguimiento realizado. Se eligieron estudios con población superior a 5 personas. Las publicaciones duplicadas fueron descartadas. Asimismo, estudios de pacientes previamente tratados con biológicos fueron excluidos. Los estudios que no reportaron datos suficientes para calcular la incidencia o en los que no se pudo acceder al texto completo también fueron descartados. Los artículos fueron evaluados según el título y el resumen. Aquellos con título y resúmenes relevantes o artículos sin resumen, pero con título relevante fueron elegidos para ser evaluados a texto completo. En aquellos artículos de interés sin los datos suficientes o claros para el cálculo de la incidencia, se contactó a los autores por correo electrónico. Una vez seleccionados los artículos, se determinó las características de la población de los mismos, el tipo y duración del estudio, incidencia de tuberculosis, cribado de tuberculosis latente, tipo de tuberculosis activa (pulmonar, extrapulmonar, o ambos). Para evaluar la calidad de los estudios se usó la escala de Newcastle- Otawa para estudios observacionales, especialmente la indicada para estudios de cohortes, o modificada, cuando los estudios eran sólo longitudinales¹³, así como la herramienta de la colaboración Cochrane para evaluar riesgo de sesgos en ensayos clínicos¹⁴.

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico MedCalc, versión 18.11 (2018), y Microsoft Excel (2013). Para el cálculo del metaanálisis de proporciones, dentro del paquete estadístico, se usó el método de transformación de Freeman-Tukey para transformar proporciones¹⁵, luego se calculó la heterogeneidad usando el estadístico I², así como la proporción combinada bajo el modelo de efectos fijos y aleatorios de DerSimonian y Lair¹⁶. El metaanálisis de proporciones obtuvo resultados combinados con intervalos de confianza al 95%.

Tras usar los términos de búsqueda antes explicados se obtuvo un total de 2623 artículos. Tras aplicar el diagrama de flujo PRISMA¹⁷ se seleccionaron 9 artículos para el presente metaanálisis (Figura 1).

 

 

DESARROLLO DEL TEMA

Los 9 estudios seleccionados fueron realizados en Argentina, Brazil, Chile, Colombia, y México, de los cuales en 4 se usaron infliximab, adalimumab y etanercept, en 4 sólo infliximab, y uno sólo usó etanercept, tanto para poblaciones con psoriasis en placas y/o artropatía psoriática principalmente. El seguimiento promedio fue de 56,8 pacientes/año (IC95%: 21,6 – 91,9)^18-21. El resto de datos demográficos y características de los estudios se muestran en las tablas 1 y 2.

 

 

 

 

La incidencia promedio de tuberculosis activa fue de 636 por 100 mil pacientes/año (IC95%: 145 a 1764 por 100 mil pacientes/ año) tal como se muestra en la figura 2. De los tres casos de tuberculosis encontrados, dos fueron de forma pulmonar y uno extrapulmonar; recibiendo los dos primeros etanercept, y, el último, adalimumab¹⁹. La mayoría de los estudios fue de tipo longitudinal (77,8%), el 11,1% fue de cohortes, y el 11,1% de tipo ensayo clínico, con edades promedio que oscilan entre los 38 y 56,2 años. Cabe resaltar que sólo 7 de los 9 estudios realizaron cribado para tuberculosis latente, y en los 2 restantes no se reportaron datos respecto a dicha medida. En 4 de dichos 7 estudios se incluyeron a los pacientes con tuberculosis latente, en 2 no, y en uno no se informa al respecto. En 3 de los cuatro estudios que sí se incluyeron explícitamente a pacientes con tuberculosis latente, se reportaron frecuencias de tuberculosis latente de 18,8 a 100%, mientras que en el estudio restante no se reportó.

 

 

En la presente revisión encontramos una incidencia combinada de 636 casos de tuberculosis activa por 100 mil pacientes/año en Latinoamérica, la cual es muy superior a la incidencia esperada para dicha población en 2016, la cual fue de 41 casos por cada 100 mil pacientes/año². Cabe resaltar que las incidencias antes señaladas son para población general, a diferencia de las poblaciones de los estudios de este metaanálisis, que son poblaciones adultas, y, en varios casos, la población de estudio fue exclusivamente de pacientes con artropatía psoriática (4 de los 9 estudios), y/ o recibió medicación sistémica inmunosupresora concomitante con el anti-TNF-α (5 de los 7 estudios en los que se reporta este dato, pues en 2 no se especifica y en 2 no se recibieron otras terapias inmunosupresoras), lo que es preciso tomar en cuenta al momento de comparar las incidencias, aunque aun así la diferencia de las incidencias es alta.

Si se compara la incidencia del presente estudio con otras poblaciones de pacientes recibiendo anti-TNF-α por psoriasis, vemos, por ejemplo, que es ligeramente superior a la incidencia encontrada en un estudio efectuado en registros nacionales de España, Italia e Israel⁹, la cual fue de 510,2 por 100 mil pacientes/ año, teniendo dichos países incidencias bajas de tuberculosis (10, 6,9 y 3,2 por 100 mil pacientes/año para 2017)²⁷. Además, la población de dicho estudio no recibió terapia sistémica concomitante a diferencia de nuestro estudio; y, en el caso de Italia, un estudio sobre una base de un sobre la base de un registro nacional (para los biológicos empleados, entre los que se incluyen los anti-TNF- α)²⁹, las cuales son bajas en comparación a nuestro estudio (48,1% en los 3 estudios que incluyeron a pacientes con tuberculosis latente y que reportaron dicho dato). Por otro lado, un estudio realizado en Turquía, determinó una incidencia superior de tuberculosis activa, la cual fue de 890 por 100 mil pacientes/año, teniendo dicho país una incidencia de tuberculosis activa de 28 por 100 mil pacientes/año¹⁰. Dicho estudio también aceptó pacientes con medicaciones concomitantes como corticoides sistémicos, metotrexato y ciclosporina, y tuvo una tasa alta de tuberculosis latente, la cual fue de 70,6%¹⁰, superior a la frecuencia de tuberculosis latente de la presente revisión, reafirmando la importancia de la tuberculosis latente como factor de riesgo a tener en cuenta para la reactivación tuberculosa, especialmente si esta infección es reciente³⁰, o si se añaden factores de riesgo como terapia anti-TNF-α, medicación inmunosupresora concomitante⁷, y, especialmente si no hay un manejo adecuado de las recomendaciones sobre el cribado y tratamiento de la tuberculosis latente en pacientes que van a recibir anti-TNF-α⁸.

Es preciso mencionar un posible subregistro de los casos en Latinoamérica de pacientes recibiendo terapia anti-TNF-α por psoriasis, dada la poca cantidad de estudios encontrados¹⁹ y que muchas veces no se reportan estos efectos adversos, aunque sí existen estudios heterogéneos sobre tuberculosis activa en pacientes que reciben terapias anti-TNF-α, y otros biológicos, principalmente para artritis reumatoide, algunos reportados de modo global, sin poder hacer la diferenciación entre patologías^31,32. Además, es posible un subdiagnóstico de tuberculosis en los estudios seleccionados, dado que sólo uno de los 9 estudios reportó pacientes con tuberculosis, además de que algunos estudios tuvieron periodos de seguimiento cortos, incluso cercanos a las 12 semanas^22,26, y en muchos casos los estudios fueron sobre seguridad, no especificando cual fue la estrategia activa para la detección de los casos de tuberculosis. En el caso del Perú, no se han encontrado a la fecha reportes de caso de tuberculosis en pacientes recibiendo anti-TNF-α por psoriasis u otras indicaciones, pese al uso cada vez mayor de dicha terapia en nuestro medio⁶, por lo que también es de esperar un subregistro.

CONCLUSIONES

La principal conclusión de la presente revisión es una incidencia combinada de tuberculosis activa en pacientes con psoriasis recibiendo anti-TNF-α de 636 por 100 mil pacientes/año en Latinoamérica (IC95%: 145 a 1764 por 100 mil pacientes/año), la cual fue elevada si se le compara con población general de Latinoamérica, y que es similar a estudios de otras latitudes de población con psoriasis recibiendo dicha terapia.

Aún es preciso complementar dichos estudios con cohortes más grandes y de mayor tiempo de seguimiento, con mejor registro de los factores de riesgo y las estrategias para un cribado y manejo adecuado de la tuberculosis latente, así como para evaluar mejor el riesgo de tuberculosis activa asociada a terapia antiTNF-α, y también estudios que tengan un grupo de control o cohorte no expuesta en Latinoamérica, a fin de efectuar comparaciones y determinar riesgos.

AGRADECIMIENTOS

Al Dr. Juan Cataño y al Dr. Marcelo Pinheiro, por su colaboración en la elaboración de la presente revisión.

 

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Conflictos de interés: El autor declara no tener conflictos de interés

Fuente de financiamiento: Autofinanciado.

 

Correspondencia:

Roniel Gonzalo Contreras Maza
ronielgcm@gmail.com

 

Recibido: 26 de diciembre 2018
Aprobado: 15 de febrero 2019
Publicación en línea: 27 de marzo 2019