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INTRODUCCIÓN
Los nódulos tiroideos son tumoraciones cuya incidencia se ha incrementado en las últimas décadas, constituyendo entre 35% al 70% en las evaluaciones por ecografía, con un riesgo de malignidad del 5% al 10% 1,2. Así, representa un problema de salud pública, que además demanda su control periódico por el riesgo de crecimiento que genera compresión en las estructuras del cuello y malignización de dicho nódulo 3.
Dentro de los factores asociados a la presencia de nódulos tiroideos, el sexo femenino presenta 4 a 6 veces mayor riesgo, así como la edad mayor de 50 años, que incrementa la frecuencia de nódulos tiroideos (4, 5). La aplicación de radioterapia externa en cabeza, cuello o parte superior de tórax durante la infancia y adolescencia se asocia con la aparición ulterior de nódulos tiroideos. El tabaquismo es otro de los factores relacionados a la presencia de nódulos tiroideos; el antecedente familiar de primer grado también es un factor de riesgo 6,7,8. Los trastornos por deficiencia de yodo o exceso de yodo, medibles a través de las concentraciones de yodo en la orina también están asociadas a la presencia de nódulos tiroideos 9,10.
En el caso de las mujeres se ha determinado que este aumento en relación a los varones se debe a los efectos de las hormonas gonadales femeninas y la inactivación del cromosoma X en la glándula tiroides y el sistema inmunológico; así, contribuyen en gran medida a la predilección femenina de enfermedades tiroideas. Los primeros incluyen principalmente prolactina y estrógeno. Las acciones directas de los estrógenos sobre el tejido tiroideo contribuyen al desarrollo del bocio tiroideo 8,11.
Otro factor importante relacionado a nódulos tiroideos es la resistencia a la insulina, tal como lo reportan varios estudios donde encuentran una asociación significativa entre resistencia a la insulina y nódulos tiroideos 12,13,14. La evidencia sugiere que la señalización dependiente de IGF-1 e independiente de TSH puede desempeñar un papel en la regulación del crecimiento de la glándula tiroides humana, esto está respaldado por afecciones no asociadas con un aumento de la secreción de TSH, como la acromegalia, en la que los niveles altos de IGF-1 intratiroideo pueden contribuir a la formación de nódulos tiroideos 15,16. El sistema IGF consta de cuatro ligandos (insulina, proinsulina, IGF-1 e IGF-2), cuatro receptores (el receptor de insulina: RI, el receptor de IGF-1 (IGF-1R), el receptor relacionado con el receptor de insulina y el receptor de IGF-2); el RI y el IGF-1R tienen una estructura homóloga y pueden heterodimerizar lo que conduce a la formación del receptor híbrido insulina/IGF-1. La insulina y los IGF se unen con diferente afinidad a RI e IGF-1R. Después de la unión del ligando, los receptores fosforilados activan dos vías de señalización principales: la vía de señalización PI3K, que media las acciones metabólicas, y la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) que participa en la regulación de la proliferación celular y la expresión génica; por lo que el sistema IGF tiene un rol importante en la regulación del crecimiento y desarrollo normal en la tiroides y parece estar involucrado en la hiperplasia de células tiroideas. Teniendo en cuenta lo mencionado, se sugiere que, en pacientes con resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia compensadora con el aumento concomitante de la actividad del eje IGF puede explicar su asociación con la mayor incidencia de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides tipo papilar en la actualidad 15,17,18,19.
A nivel nacional existe escasa información sobre insulinorresistencia y presencia de nódulos tiroideos, dentro de los cuales podemos mencionar al estudio realizado por Noriega y col. 13 quienes determinaron la asociación entre nódulos tiroideos y síndrome metabólico cuyo mecanismo fisiopatológico principal fue la resistencia a la insulina; encontraron que el 40% de pacientes con síndrome metabólico frente a 12,5% de pacientes sin síndrome metabólico tenían nódulos tiroideos. Debido al aumento de la casuística en la consulta de pacientes con nódulos tiroideos, predominantemente en mujeres, realizamos el presente estudio sobre resistencia a la insulina y nódulos tiroideas en mujeres eutiroideas con excreción urinaria de yodo adecuado, para ampliar el conocimiento sobre este tema y dar recomendaciones oportunas para disminuir el riesgo de malignidad del nódulo y mejorar la calidad de vida de estos pacientes, siendo nuestro objetivo establecer la asociación entre insulinorresistencia y nódulos tiroideos en mujeres eutiroideas de Lima Metropolitana.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Se realizó un estudio no experimental de casos y controles, de corte transversal.
Población y muestra
Para obtener el tamaño de la muestra se utilizó el cálculo del tamaño muestral mínimo necesario para detectar un odds ratio significativamente diferente de 1, realizado en la hoja de cálculo Excel, tomando en cuenta el estudio de Noriega y col. 13 quien encontró que el 40% de pacientes con síndrome metabólico (SM) tuvieron nódulos tiroideos y sólo el 12,5% con nódulos tiroideos no tuvieron síndrome metabólico, considerándose que el mecanismo fisiopatológico principal del SM fue la resistencia a la insulina, con un odds ratio de 4,66, con un nivel de confianza de 90% y una potencia de 80%, obteniéndose como muestra 32 sujetos para cada grupo.
La muestra estuvo constituida por dos grupos de personas con función tiroidea normal, pareados por edad, índice de masa corporal: grupo de casos con nódulos tiroideos y control sin nódulos tiroideos, que cumplan los criterios de elegibilidad.
Se realizó un muestreo de tipo no probabilístico por conveniencia, la recolección se realizó entre enero 2016 a octubre 2018 en pacientes de la Red Asistencia Almenara del Seguro Social de Salud, EsSalud. Se revisaron las historias clínicas de los casos que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión, la selección de los controles se hizo en personas que acudieron para estudio preventivo en el consultorio de medicina, endocrinología y por campañas de salud.
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron personas de 20 años a 70 años de edad, sexo femenino, con anticuerpos anti tiroideos (anti TPO) negativos, estudio ecográfico de la glándula tiroidea, excreción urinaria de yodo adecuada, y firma de consentimiento informado.
Se excluyeron a los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus, hipotiroidismo, hipertiroidismo, con bocio endémico, hepatopatía crónica, enfermedad renal crónica, enfermedad cerebrovascular, y gestantes.
Variables antropométricas
Los pesos corporales (kg) y alturas (cm) se midieron sin zapatos ni gorra. Se expresó el índice de masa corporal (IMC) como peso por la altura al cuadrado (kg/m2). Para medir el perímetro abdominal se utilizó una cinta métrica standard, se ubicó el punto medio entre la última costilla y la parte superior de la cresta iliaca (cadera) en ambos lados (cintura), luego se colocó la cinta métrica pasando por estos puntos antes mencionados y se procedió a la medición de la circunferencia con la persona de pie y la cinta horizontal; los criterios para perímetro abdominal anormal a considerar en esta población fue mujeres ≥ 90 cm, tomados del estudio latinoamericano para determinar el nivel de corte de obesidad central 20.
Variables bioquímicas
Todas las muestras de sangre y orina fueron tomadas entre la 06:00 - 09:00 a.m. después de 10 horas de ayuno. El dosaje sérico de glucosa se realizó por el método enzimático, y de insulina por el método electroquimioluminiscencia en el Hospital de Emergencias Grau, EsSalud.
La medición de la resistencia a la insulina se realizó a través del índice HOMA- IR: (modelo matemático homeostático) 21, como valor de corte para insulinoresistencia se consideró ≥ 2,97 22.
Para la determinación de yodo en orina, a los participantes seleccionados se les indicó que los días anteriores a la toma de muestra de orina, mantuvieran su dieta habitual sobre el tipo de alimentos que consumen y con un tiempo de ayuno de 10 horas; el día del examen se le solicitó a todas las participantes la primera muestra de orina del día, descartando el primer chorro de orina, en un frasco de 100 ml de cierre hermético, rotulado. Las muestras fueron depositadas en cajas con refrigerantes conservando la cadena de frio, por un tiempo máximo de 4 horas, para luego ser congeladas a - 30°C en las congeladoras del Laboratorio de Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos; asimismo, otra parte fue congelada en el Centro de Investigación del Hospital Nacional Dos de Mayo, para luego ser enviadas al CENAN (Centro Nacional de Alimentación y Nutrición) del Instituto Nacional de Salud, donde fueron procesadas en los laboratorios de la Dirección Ejecutiva de Ciencia y Tecnología de Alimentos (DECYTA) certificado por Centers for Disease Control and Prevention (CDC). El análisis de las muestras se realizó mediante el método espectrofotométrico a 420 nm. Se consideró los niveles de excreción urinaria de yodo adecuados según la literatura entre 100 a 300 ug/L 1,10,23.
Evaluación de la morfología de la glándula tiroides
Se realizó una ecografía de tiroides en todos los pacientes utilizando un transductor lineal de 7,5 MHz. La glándula tiroides normal se evaluó mediante palpación realizada por un endocrinólogo. Se consideraron nódulos tiroideos todas las lesiones nodulares ecográficas >3 mm 18,24.
Análisis e interpretación de la información
Para el análisis de datos se utilizó tablas de frecuencia relativa, absoluta, media aritmética, desviación estándar. Para establecer el análisis estadístico de variables cualitativas (comparación de frecuencias) se aplicó la prueba de Chi cuadrado, y la prueba exacta de Fisher se usó en lugar de esta cuando se encontró que el recuento esperado en cualquier celda fue menor que 5. Para la relación entre variables cuantitativas se utilizó la prueba t de Student para muestras independientes de los casos. Se aplicó el Odds Ratio ajustado por obesidad abdominal y por la edad ≥ 50 años, y se consideró un p<0,05 como nivel estadísticamente significativo. La información obtenida se almacenó en la base de datos del EXCEL, para posteriormente ser procesadas y analizadas mediante el uso del software SPSS versión 23.
Aspectos éticos
El estudio fue aprobado y autorizado por el Comité de Ética e Investigación de la Red Desconcentrada Almenara, EsSalud. Se obtuvo el consentimiento informado de los participantes, tomando en cuenta las consideraciones éticas para estudios de investigación en salud y la Declaración de Helsinki.
RESULTADOS
Se evaluó una muestra de 32 pacientes mujeres eutiroideas con nódulos tiroideos y excreción urinaria de yodo adecuado, con anticuerpos anti tiroideos (anti TPO) negativos (casos) y 32 personas sin nódulos tiroideos (grupo control) que fueron pareados por edad e índice de masa corporal.
El promedio y desviación estándar de los parámetros antropométricos y bioquímicos se muestran en la tabla 1, en la cual, se observaron diferencias significativas entre el grupo de casos y controles en relación a la glucosa (96,9 mg/ dL versus 85,6 mg/dL respectivamente, p=0,001), a la insulina (17,9 uUI/mL en los casos versus 10,6 uUI/mL en los controles, p=0,001), y en la resistencia a la insulina por HOMA-IR (4,3 versus 2,5 respectivamente, p=0,003. Se encontró también diferencia significativa en los niveles de yoduria, siendo menor en el grupo de casos (167,2 versus 228,3 ug/ dL, p<0,001).
Tabla 1 Promedio y desviación estándar de los parámetros antropométricos y bioquímicos de mujeres eutiroideas con nódulos tiroideos, residentes en Lima Metropolitana, Perú.
* p <0,05 **Análisis por t Student. TSH= tirotropina
En la figura 1 se muestra la distribución por frecuencias de las características de la muestra estudiada. El 65% de pacientes con nódulos tiroideos tuvo una edad ≥ 50 años, y 41% en los controles, p=0,05; asimismo, se observó que de acuerdo a la edad, la frecuencia de nódulos tiroideos fue significativamente mayor en mujeres ≥ 50 años comparados con las mujeres < 50 años (62% versus 38%, p=0,04). El 56% de pacientes con nódulos tiroideos tuvieron como lugar de nacimiento la ciudad de Lima, mientras que en el grupo control fue de 63%. El sobrepeso/obesidad fue mayor en el grupo de casos que en los controles (65% versus 59% p=0,606) y según la distribución por la obesidad abdominal (perímetro abdominal anormal), fue mayor en el grupo de casos 59% versus 53% del grupo control, con p=0,614, sin diferencia estadística. La frecuencia de la glucosa alterada en ayunas fue mayor en el grupo de casos comparados con los controles (28,1% versus 9,4%, p=0,053).
* Análisis por la prueba de Chi cuadrado.
Figura 1 Distribución de las características demográficas, antropométricas y bioquímicas en mujeres eutiroideas con nódulos tiroideos (n=32) y sin nódulos tiroideos (n=32), residentes en Lima Metropolitana, Perú.
La insulinorresistencia (HOMA-IR) fue más frecuente en las pacientes mujeres con nódulos tiroideos que en los pacientes sin nódulos tiroideos (82,3% frente a 28,1%, respectivamente; p<0,001). Según el análisis bivariado se encontró un Odds Ratio de 11,1, con un intervalo de confianza al 95 %: 3,4 - 35,8; y en el análisis multivariado ajustado para edad y obesidad abdominal el Odds Ratio fue 14,8 con un intervalo de confianza al 95% entre 3,4 - 65,1. En ambos casos fue estadísticamente significativo, según se muestra en la tabla 2.
DISCUSIÓN
Este estudio se realizó en mujeres, por la prevalencia de nódulos tiroideos de 4 a 6 veces más que en varones 4,5. Investigadores como Rezzonico y col. 18, y Lee y col. 25 estudiaron la asociación entre resistencia a la insulina y nódulos tiroideos en mujeres, pero sin tener en cuenta la excreción urinaria de yodo.
La frecuencia de nódulos tiroideos en nuestro estudio fue significativamente mayor en mujeres ≥ 50 años (62%) comparados con las mujeres menores de 50 años (38%), semejante a lo reportado por Jiang y col. 4, en la cual a una edad mayor de 50 años incrementó la frecuencia de nódulos tiroideos en más del 50%.
Al comparar las características antropométricas y metabólicas de ambos grupos, se observó que el 56 % del grupo de casos y 63% en el grupo control fueron nativos de una región con ingesta adecuada de yodo (Lima Metropolitana); el 44% de los casos y el 37% en el grupo control fueron migrantes con 20 años a más de residencia en Lima Metropolitana sin antecedente de consumo de sal no yodada. A pesar que las medias del IMC y perímetro abdominal fueron semejantes en ambos grupos estudiados, se observó una mayor proporción de sobrepeso y obesidad así como obesidad abdominal en los casos que en los controles, lo que nos orientaría clínicamente a una mayor insulinorresistencia. En el estudio reportado por Xu y col. 26, se encontró que el sobrepeso/obesidad fue en mayor proporción en los sujetos con nódulos tiroideos que en los controles (35,46% versus el 26,59%, p<0,05).
Los niveles de tirotropina (TSH) fueron menores en el grupo de casos (1,9 ± 0,6 uUI/mL) que el grupo control (2,2 ± 0,6 uUI/mL) sin diferencia significativa, similar a lo encontrado por Yasar y col. 12, con niveles de TSH (1,78 ± 0,60) en el grupo de casos y (2 ± 1,01) en el grupo control; y por Heidari y col. 27, quienes encontraron niveles de TSH (1,92 ± 1,17) versus el grupo control (2,76 ± 1,31) respectivamente. Los autores de estos estudios sugieren que los niveles de TSH dentro de límites normales no estarían influenciando en la formación de los nódulos tiroideos.
En relación a los niveles de yoduria en nuestro estudio, se observaron niveles significativamente menores de yoduria en el grupo de casos comparado con el grupo control (167,2 ± 44,7 versus 228,3 ± 34,4 respectivamente, p<0,001), observándose también valores mayores de HOMA-IR en el grupo con menores niveles de excreción urinaria de yodo, al igual que en el estudio reportado por Al-Attas y col. 28, quienes encontraron una media de los niveles de HOMA-IR mayor (4,4 ± 0,9 versus 2,1 ± 0,4, p=0,02) en el grupo que tenían niveles menores de yoduria (84,6 ± 2,3 versus 119,4 ± 3,4 respectivamente, p<0,001) con una diferencia estadísticamente significativa, pero a diferencia de nuestro estudio los niveles de TSH fueron más altos en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los cuales tenían mayor resistencia a la insulina que el grupo control.
En relación a la resistencia a la insulina determinada por HOMA-IR, al comparar ambos grupos, la media de los niveles de HOMA-IR fue significativamente mayor en mujeres con nódulos tiroideos que en el grupo control (4,3 ± 2,1 versus 2,5 ± 2,5 respectivamente, p=0,003), esto es comparable a los estudios de Heidari y col. 27 y Yasar y col 12, quienes reportaron una diferencia significativa entre la media de HOMA-IR en el grupo de personas eutiroideos con nódulos tiroideos y el grupo control (1,32 ± 0,65 versus 0,76 ± 0,36, p <0,001) y (2,17 ± 0,43 vs 1,88 ± 0,72, p=0,007), respectivamente. En nuestro estudio los niveles de resistencia a la insulina (HOMA-IR) fueron más altos (4,3 ± 2,1 vs 2,5 ± 2,5) que en los estudios arriba mencionados 27,12, esto se debería por la inclusión de personas de sexo femenino con mayor proporción de componentes del síndrome metabólico (obesidad abdominal, glucosa alterada en ayunas) y ≥ 50 años de edad, donde se asocia mayor frecuencia de nódulos tiroideos como lo describe la literatura 4,13,26.
En nuestro estudio, la frecuencia de resistencia a la insulina para los pacientes con nódulos tiroideos fue de 81,3% y para el control fue de 28,1%, encontrándose un Odds ratio de 14,8 (95% IC 3,4-65,1, p<0,001), observándose una probabilidad significativa de presentar nódulos tiroideos en 14,8 veces más en personas con resistencia a la insulina, semejante a lo encontrado en estudios de Ding y col. 2 , Ahmad-El Saghier y col. 29 y Yasar y col. 12 sobre la asociación de nódulos tiroideos y resistencia a la insulina, quienes concluyeron que la resistencia a la insulina puede inducir a un incremento de la proliferación de tejido tiroideo, del volumen y formación de nódulos tiroideos. En el estudio de Noriega y col. 13, en pacientes con SM (cuyo mecanismo fisiopatológico central es la insulinorresistencia), se encontró que el Odds Ratio para presentar nódulos tiroideos en presencia de SM fue de 4,66 (95% IC 1,34-16,24, p =0,015). De igual manera, Mayers y col. 30 encontraron un Odds ratio de 2,96 (95% IC 1,47- 5,95, p <0,05) como probabilidad de presentar nódulos tiroideos en sujetos con SM. En ambos estudios existió significancia estadística.
Dentro de las limitaciones del estudio, no se obtuvo un número mayor de sujetos por el alto costo en el procesamiento de la yoduria. Asimismo, al ser la muestra no probabilística, no permite generalizar los hallazgos a la población general. Se recomienda para futuros estudios ampliar el número de casos de sujetos con normopeso e incluir niveles bajos y altos de excreción urinaria de yodo.
En resumen, en nuestro estudio se encontró una alta resistencia a la insulina en mujeres residentes de Lima metropolitana, región yodo suficiente, con una alta probabilidad de presentar nódulos tiroideos. Por lo que se recomienda realizar un cribado (screening) para nódulos tiroideos en mujeres con componentes del síndrome metabólico, cuyo mecanismo principal es la resistencia a la insulina.
