INTRODUCCIÓN
La malaria tiene un patrón de trasmisión que suele intensificarse en algunas poblaciones localizadas geográficamente en zonas o puntos comunes, conocidos como puntos calientes o "hotspots", y en algunos grupos de riesgo (madereros, agricultores y pescadores) específicos, todo ello de manera consistente con estudios previos 1-4. En el Perú más del 90% de los casos se reportan en los últimos años en la región Loreto, en la Amazonía peruana 2. De ahí que la caracterización de la intensidad de trasmisión podría ser de mucha utilidad para la toma de decisiones detrás de cualquier iniciativa dirigida a controlar la trasmisión de la malaria en la región.
Estudios recientes sugieren que existen distintos patrones de trasmisión de la malaria en Loreto y que son los reservorios humanos los que juegan un rol clave en la sostenibilidad de la trasmisión de la malaria 5-8. Es más, se cree que solo un grupo de puntos calientes y la movilización regular de los grupos de riesgo son responsables de que la malaria fluya desde las zonas de alta trasmisión a las zonas de baja trasmisión, sosteniendo la trasmisión de la malaria entre un año y otro 9. De hecho, luego de observar la alta capacidad vectorial e índices de riesgo de trasmisión en grupos de riesgo como madereros, agricultores y pescadores se concluyó que estos jugaban un rol clave en la que la intensidad de trasmisión de esporozoitos en Loreto 7.
Loreto es el principal reservorio de la malaria en el Perú, pero también es una región extensa con población dispersa y multicultural, y la distribución de la malaria es altamente heterogénea. Estos hechos constituyen una serie de retos para la eliminación de la malaria que van desde los aspectos técnicos, operativos hasta financieros. Para superar estos consideramos imprescindible que se caracterice la intensidad de trasmisión de la malaria en la región y en base a ellos se delinee no una sino diferentes estrategias de eliminación que permitan una selección apropiada de intervenciones para cada caso y, más importante aún, que las mismas alcancen el máximo de su potencial y sostenibilidad. El objetivo de este estudio fue analizar las características espacio temporales de la trasmisión de la malaria en Loreto, con un énfasis en caracterizar las zonas calientes que podrían convertirse en blancos ideales para eliminar la malaria en el Perú.
MÉTODOS
Diseño de estudio
El presente trabajo es un estudio de las tendencias espacio temporales de la incidencia de malaria en Loreto. Analizaremos la intensidad de trasmisión de la malaria tomando como desenlace de interés la incidencia parasitaria semanal media anual en cada una de las unidades de reporte del sistema de vigilancia epidemiológica. La información fue reportada por la Dirección Regional de Loreto, durante el periodo 2000-2019.
Población y muestra
La población de estudio incluyó a todos los habitantes de la región Loreto. La muestra del estudio estuvo delimitada por las 342 unidades de reporte del sistema de vigilancia epidemiológica de la región Loreto, que incluyen 282 puestos de salud, 50 centros de salud y 19 clínicas o centros hospitalarios, distribuidos a lo largo de todos los afluentes navegables del río Amazonas.
El alcance temporal del estudio fue el periodo de enero del 2000 a diciembre del 2019. A priori se decidió analizar tres periodos. El primer periodo abarcó los años 2000 a 2010, el segundo abarcó los años 2011 a 2016, y el tercero fue de 2017 a 2019. La fecha de corte del primer periodo se justifica porque en el 2010 concluyó el proyecto PAMAFRO (Proyecto de Control de la Malaria en las Zonas Fronterizas de la Región Andina: Un Enfoque Comunitario), iniciativa que buscó controlar la malaria en Loreto; mientras que el segundo corte se justificó porque en el 2017 se inició la implementación del Plan Malaria Cero (2017-2021).
Análisis estadístico
En primer lugar, realizamos un análisis descriptivo utilizando las frecuencias absolutas y relativas para resumir las variables cualitativas; mientras que las variables cuantitativas fueron resumidas utilizando las medidas de tendencia central y de dispersión, según correspondió a su distribución. Para distinguir aquellas variables numéricas con distribución paramétrica de las no paramétricas, utilizamos la prueba de Shapiro-Wilks. Además, obtuvimos la incidencia acumulada por semana epidemiológica, la cual fue estimada dividiendo el número de casos reportados en una semana epidemiológica entre la población durante ese mismo periodo y multiplicando dicho resultado por 100 000 habitantes.
Con el objetivo de caracterizar la intensidad de trasmisión, ajustamos un modelo de regresión de Poisson de efectos mixtos, considerando a las variables demográficas y de zonas geográficas (redes de salud) como posibles factores de confusión. Para la selección de las variables del modelo utilizamos el método forward y lo ajustamos según los Criterios de Información de Akaike (AIC) y la prueba de razón de verosimilitud (LRT) para decidir el modelo final. En el proceso cuantificamos los coeficientes de correlación de Pearson para evaluar y prevenir la multicolinealidad.
Todos estos datos fueron analizados usando el lenguaje R, el paquete estadístico STATAtm versión 9,1 (Statacorp, Texas, USA), y el entorno de desarrollo RStudio, considerando en cada caso el intervalo de confianza al 95% y su respectivo criterio de significancia (valor de p <0,05) como estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Incidencia semanal de malaria en Loreto
Al analizar las medias de las incidencias semanales de las unidades de cada red salud por cada año en Loreto, se observó una gran variabilidad no solo estacional sino también periódica (Tabla 1).
Durante el periodo 2000-2010 se pudo observar cierta estabilidad de la trasmisión de la malaria en Loreto con dos epidemias en los años 2002 y 2009. Durante el periodo 2011-2016 se observó una clara tendencia al incremento de la incidencia semanal, el año de mayor trasmisión fue el 2014. Finalmente, durante el periodo 2017-2019 se observó que la tendencia fue claramente a la disminución, las menores medias de incidencia semanal se dieron en el 2019 (Figura 1).
Análisis comparativo de la incidencia de malaria por redes de salud
Consistentemente, durante los tres periodos de estudio las redes de salud que reportaron las medias de incidencias semanales más altas, es decir, las redes más calientes en términos de incidencia semanal de malaria fueron las redes Datem del Marañón, Loreto y Maynas Ciudad (Tabla 2). Esto confirma que estas tres redes destacan como las zonas "calientes" macro regionales de trasmisión de la malaria en Loreto, las cuales se observaron relativamente estables en el tiempo, sobre todo en la última década (Figura suplementaria 1). Por otro lado, las redes de salud con la menor incidencia consistentemente fueron Ucayali, Alto Amazonas y Requena (Figura suplementaria 2).
Intensidad de trasmisión en las redes de salud de Loreto
Se observó una alta variedad de los patrones de trasmisión en las redes de salud de Loreto (Figura 1). Durante el periodo 2000-2010 se pudo observar patrones de trasmisión que no variaron en forma, por lo que destacan las epidemias del 2002 y el 2009. Este patrón fue observado en todas las redes de salud con diferente magnitud y niveles de malaria residual. Durante el periodo 2011-2016 se observaron diferencias mucho más marcadas tanto en forma como en magnitud, algunas redes de salud reportaron tendencias mucho más pronunciadas que otras al incremento de la incidencia acumulada semanal.
Leyenda: Los puntos azules representan la incidencia de la malaria por semana epidemiológica y la línea roja representa su media de 7 semanas. Las líneas entrecortadas azules verticales definen los cortes entre los periodos analizados.
Finalmente, durante el periodo 2017-2019 las diferencias en términos de intensidad de trasmisión fueron mucho más evidente en algunas redes de salud. En general, algunas redes de salud redujeron su incidencia semanal de malaria de manera mucho más pronunciada que otras, teniendo como común denominador una marcada reducción de la trasmisión de malaria hacia el año 2019. Sin embargo, durante este periodo, de manera excepcional la red Ucayali presentó niveles históricamente altos de trasmisión el año 2017 superando largamente al resto de redes de salud de Loreto.
Distribución de los casos de malaria según edad y género en Loreto
La malaria afectó a todos los grupos etarios. Los más afectados fueron las personas de 0 a 9 años y de 10 a 19 años (Tabla 3). En cuando a la distribución de los casos por género y periodo de estudio se observó que los varones fueron más afectados que las mujeres (57,8%, 54,8%, 53,9%, respectivamente). Entre los menores de edad la incidencia acumulada de malaria fue mayor en mujeres que en varones, entre los adultos de todas las edades la incidencia fue mayor en varones que en mujeres.
Correlación en la incidencia acumulada semanal de malaria porredes de salud
Se observó una correlaciones lineales significativas entre las incidencias acumuladas de las redes de salud Loreto y Maynas Periferia [coeficiente de correlación de Pearson (r) = 0,70], Loreto y Datem del Marañón (r = 0,63), Datem del Marañón y Maynas Periferia (r = 0,61), Maynas Periferia y Maynas Ciudad (r = 0,60), Maynas Ciudad y Ramón Castilla (r = 0,57), Maynas Ciudad y Loreto (r = 0,53), y entre Loreto y Alto Amazonas (r= 0,51).
Análisis de regresión
Al modelar los conteos de casos de malaria se observó una alta variabilidad de las razones de incidencia acumulada de malaria ajustados (RIAa) por población y semana epidemiológica por redes de salud (Tabla 4). Tomando como referencia la red de salud de Maynas Ciudad se observó que las redes Requena y Ucayali presentaron RIAa > 1 durante los tres periodos de estudio. Por el contrario, las redes Maynas Periferia y Ramón Castila presentaron RIAa < 1 durante los tres periodos de estudio. Datem del Marañón y Alto Amazonas presentaron RIAa > 1 durante los periodos 2000-2010 y 2016-2019 y un RIAa < 1 durante el periodo 2011-2016, y Loreto a la inversa, un RIAa < 1 durante los periodos 2000-2010 y 2016-2019 y un RIAa > 1 durante el periodo 2011-2016.
DISCUSIÓN
A nivel regional se observó que Loreto es una región receptiva para malaria cuya trasmisión se caracteriza por un patrón estacional, de intensidad moderada, con zonas de trasmisión difusa y zonas calientes tanto a nivel macro regional como a nivel micro regional. Estas zonas calientes tienen como principal característica una alta estabilidad tanto en el tiempo y en el espacio. Dentro de la región se pudieron identificar una serie de zonas calientes que han jugado un rol preponderante tanto en los periodos de alza -siendo los primeros en calentarse-, como en los periodos de disminución de la malaria - siendo los últimos en enfriarse-. Debido a ello, las zonas calientes de trasmisión ofrecen una oportunidad de alto valor estratégico para la implementación de intervenciones focalizadas dirigidas a la eliminación de la malaria en el Perú.
En las últimas décadas, la población en riesgo que vive en áreas libres de malaria en el mundo se ha incrementado, con un aumento del 30% a más del 50% entre los años 1950 y 2001 10, 11, contribuyendo al incremento de la heterogeneidad espacial de la malaria a nivel mundial 12, 13. Hoy, en las poblaciones de difícil acceso los casos de malaria suelen incrementarse debido a que muchos programas no llegan a ejercer un control adecuado, debido a factores como la distancia y las limitaciones de un sistema primario de salud inexistente o carente de recursos 14. Así mismo, debido al costo creciente de la detección de casos en la fase de eliminación, la caída de la eficiencia programática y el agotamiento de los fondos; antes de alcanzar la eliminación, contradictoriamente suele observarse un renacimiento de la malaria 15. Por esta razón, existe una necesidad creciente de nuevas y más estrategias que permitan obtener el máximo beneficio a las intervenciones disponibles y así maximizar la eficiencia programática 16. Según nuestros resultados, Loreto sería un candidato para intervenciones de eliminación focalizadas en las zonas calientes tanto macro como micro regionales.
Un hallazgo importante a nivel macro fue identificar a la red "Ciudad de Maynas" como la red de salud más caliente de Loreto, tanto a nivel trasversal como a nivel longitudinal. Los incrementos y picos estadísticos de las incidencias acumuladas de malaria en esta red de salud precedieron a los incrementos y picos que se dieron después en todo Loreto. Esta caracterización de la intensidad de trasmisión también se observó en los periodos de descenso estacionales. En consecuencia, para controlar la malaria en Loreto es crítico focalizar intervenciones tempranas en la red "Ciudad de Maynas", independientemente de si lo que se quiere es controlar la trasmisión o implementar programas dirigidos a la eliminación de la malaria en la red y en todo Loreto.
En nuestro análisis de zonas "calientes" se encontró que la actividad de los mismos depende en gran medida del tamaño de la población, identificándose que mientras más grande la zona mayor la incidencia de malaria, así como su relevancia como zona caliente tanto a nivel espacial como temporal. Esto se hizo mucho más patente en los periodos de incremento, donde las zonas calientes se convirtieron consistentemente en cada red de salud en focos de trasmisión hacia las zonas frías aledañas. De manera similar, en los periodos de reducción, se observó que las zonas calientes en todas las redes de salud se convirtieron en reservorios del parásito contribuyendo a la sostenibilidad de la trasmisión de un año al siguiente.
Históricamente, el Perú hasta en dos oportunidades estuvo cerca de la eliminación de la malaria. Primero pasó de más de 90 000 casos a mediados de 1944 a menos de 1500 (98% de reducción) en 1965, nivel con el que se mantuvo por más de dos décadas 17. Esto se debió principalmente a la introducción del DDT y otros insecticidas, al desarrollo de capacidades y a la implementación de nuevos enfoques del tratamiento clínico por parte del Servicio Nacional de Malaria, quienes recibieron el financiamiento de la Fundación Rockefeller y luego del Servicio Interamericano de Salud Pública y UNICEF 18. Durante este período, las dos principales medidas fueron el control químico con DDT (que posteriormente fue reemplazado por distintas familias de insecticidas, incluyendo los piretroides como la ciflutrin) mediante la fumigación residual domiciliaria y el rociamiento espacial con malatión (malathion). Lamentablemente el uso de DDT fue prohibido en Loreto a mediados de 1998, debido a su efecto nocivo sobre el ecosistema, y posteriormente en el resto del país, hecho que explicaría por qué la malaria se incrementó cuatro veces en Perú y cincuenta veces en Loreto en las siguientes décadas 17. Después de su pico en 1998 con más de 250 000 casos, la malaria disminuyó a 87 800 casos en 2005 (65% de reducción) y a 25 300 casos (90% de reducción) en el 2011. Esta reducción se debió, en parte, a que durante el 2006 al 2010 el Perú con financiamiento del Fondo Mundial implementó el PAMAFRO. Gracias a esta inversión se mejoró el sistema de vigilancia, se implementó el uso de pruebas de diagnóstico rápido, rociamiento con insecticidas residuales y se repartieron más de 250 000 mosquiteros de larga duración en Loreto 19. Según los resultados de nuestro estudio, es factible que uno de los principales factores que contribuyeron al incremento de los casos de malaria entre el 2011 y 2016 fuera el fin del PAMAFRO.
De manera práctica es factible eliminar la malaria en el Perú, pero es esencial focalizar las estrategias en Loreto, dado su rol como el principal reservorio de la malaria en el país 20. La mayoría de las intervenciones disponibles pueden no ser particularmente efectivas en la región amazónica, debido a sus particulares características epidemiológicas y culturales 21. Entre las intervenciones de alto impacto en la trasmisión de la malaria se incluyen la fumigación residual en interiores (IRS, por sus siglas en inglés) 22) y el uso de mosquiteros tratados con insecticidas (ITN). Sin embargo, ninguna de estas intervenciones ha demostrado ser altamente efectiva en la Amazonía peruana por los siguientes motivos: a. diferencias en el comportamiento de los mosquitos de la especie Anopheles predominantes en la región (An. Darlingi y An. Benarrochi, ambas de trasmisión predominantemente peridomiciliaria) 23; b. la subutilización de las intervenciones por parte de la población (los ITN no cumplían las expectativas arquitectónicas y sociales de la población); y c. los retos logísticos para implementar las intervenciones (la infraestructura de las casas es predominantemente abierta, sin puertas ni ventanas) 24. Otro reto importante es que en el Perú más del 80% de los casos de malaria son por P. vivax, que en más del 75% de los casos produce infecciones asintomáticas 25; aunque como en las infecciones por P. falciparum, también pueden causar enfermedad severa y muerte 26.
Otro factor crítico para la implementación de intervenciones de control o eliminación es la variabilidad temporal y espacial de la malaria, que está altamente correlacionada con una variabilidad del clima -precipitación, temperatura, humedad, presión superficial, radiación solar, etc. - 27) y las condiciones ambientales -humedad del suelo, deforestación, vegetación, entre otros factores- 28. Los dos factores que parecen jugar un rol clave en la distribución de la malaria en Lo-reto son las precipitaciones y la humedad del suelo 29,30. Sin embargo, en nuestro estudio, en las últimas dos décadas, se observó una importante estabilidad de las zonas calientes en el tiempo y en el espacio. Específicamente, se observó que las redes de salud que más contribuyeron a la trasmisión de la malaria fueron las redes de salud Ciudad de Maynas, Loreto y Datem del Marañón. Estas tres redes, no solo se comportaron como los principales reservorios de la malaria en toda la región, sino que, dentro de ellas, también hubo zonas de alta y muy alta trasmisión. Este hallazgo es altamente relevante pues permite recomendar la implementación de estrategias focalizadas, en contraste con estrategias masivas las mismas que no suelen ser sostenibles en el tiempo.
Entre las limitaciones de nuestro estudio debemos resaltar el sesgo de selección propio de estudios que analizan datos de vigilancia epidemiológica pasiva. Es decir, es muy probable que los casos analizados solo representen una fracción de las infecciones ocurridas durante el periodo de estudio. Sin embargo, vale la pena destacar que el sistema de vigilancia aplicó las mismas definiciones operacionales, protocolos y estrategias durante todo el periodo de estudio, por lo que, es muy probable que la validez interna del estudio se encuentre preservada. Una segunda limitación es el sesgo de información secundario al hecho de que en nuestro estudio no se tuvo acceso a las fichas epidemiológicas o historias clínicas de los pacientes. Sin embargo, es importante destacar que se pudo analizar la edad y género de cada caso. Finalmente, es posible el sesgo de confusión propio de los estudios de datos secundarios, el mismo que en alguna medida fue mitigado con el análisis de regresión de Poisson de efectos mixtos utilizado en el estudio.
En conclusión, Loreto es una región receptiva para malaria cuya trasmisión se caracteriza por un patrón estacional, de intensidad moderada, con zonas de trasmisión difusa y presencia de focos activos de elevada trasmisión (zonas calientes). Las zonas calientes son relativamente estables en el tiempo, jugando un rol bastante activo en la trasmisión de la malaria, tanto en los periodos de incremento como de disminución. Durante los últimos 20 años, las redes de salud Ciudad de Maynas, Loreto y Datem del Marañón se han comportado como las zonas calientes macro de mayor impacto en la trasmisión de malaria en todo Loreto. Las redes de salud de Loreto presentaron una intensidad de trasmisión moderada relativamente estable en el tiempo y en el espacio, lo cual resalta la importancia de su control. Como consecuencia del análisis descrito, este estudio sugiere que cualquier plan de eliminación de la malaria en Loreto deberá considerar intervenciones focalizadas dirigidas a enfriar las zonas calientes, y que las mismas deberán sostenerse en el tiempo, a fin de que efectivamente puedan interrumpir la trasmisión de la malaria de una estación a otra, hasta su eliminación.