INTRODUCCIÓN

Durante el ayuno, la oxidación de ácidos grasos y la formación de cuerpos cetónicos son necesarios para la producción de energía ¹. La carnitina es esencial para que los ácidos grasos de cadena larga se transfieran a la mitocondria para la oxidación de ácidos grasos ¹.

La deficiencia primaria de carnitina es un defecto recesivo en el simportador de carnitina de la membrana plasmática dependiente de sodio del músculo y el riñón ¹. Se ha estimado que la incidencia es de 1 en 120 000 neonatos en los Estados Unidos ⁽². Es más común en Japón con una incidencia estimada de 1 en 40 000 ². Se expresa con cardiomiopatía o hipoglicemia hipocetósica en la infancia ⁽¹.

Las manifestaciones clínicas de un defecto de transporte de carnitina pueden variar con respecto a la edad de inicio, compromiso de órgano y severidad de los síntomas ³. Los fenotipos abarcan un espectro que incluye descompensación metabólica en la infancia, cardiomiopatía en la niñez, fatigabilidad en la adultez o ausencia de síntomas ⁽³.

En nuestro país no hay publicaciones sobre el tema. A continuación, se describe y analiza el caso de un niño peruano con deficiencia de carnitina. Se cumplieron los requerimientos éticos de preservación de la confidencialidad de los datos y el derecho a la privacidad, así como la obtención del consentimiento informado de la madre para el reporte del caso con fines científico - académicos.

REPORTE DE CASO

Un infante varón de 1 año y 3 meses fue llevado a un servicio de urgencias por haber presentado durante una semana: hiporexia, irritabilidad, deposiciones líquidas y fiebre. Al ingreso mostró un marcado trastorno del sensorio y fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP), donde se le administró vancomicina a 150 mg EV c/6 h y ceftriaxona a 500 mg EV c/12 h, por sospecha de infección del sistema nervioso central (la madre no autorizó realizar una punción lumbar). Horas más tarde el infante presentó dos episodios de hipoglucemia (valores de glucosa capilar [GC]: 67,52 y 61,4 mg/dL).

El segundo día el paciente tuvo acidosis metabólica severa, otro episodio de hipoglucemia (GC: 42 mg/dL) y un nivel de amonio en 95,2 µmol/L (Valores normales [VN]: 15 - 70). El tercer día la fiebre persistió y ocurrieron dos convulsiones. El cuarto día el paciente tuvo que recibir ventilación mecánica; además, se evidenció hepatomegalia y transaminasas altas (TGO 242,58 U/L [VN: 17 - 59] y TGP 119 U/L [VN < 50 U/L]).

Debido a una sospecha de error innato del metabolismo de las proteínas, el quinto día inició nutrición enteral con restricción proteica y L-carnitina a 300 mg VO c/8 h. El noveno día se incrementó la dosis de L-carnitina a 750 mg c/8 h. El décimo día dejó de recibir antimicrobianos (luego de 24 h afebril) y una biopsia hepática mostró esteatosis pura, hepatocitos balonados, núcleos glucogenados y fibrosis perisinusoidal. El décimo cuarto día inició benzoato de sodio 1 g VO c/8 h. Cinco días después el nivel de amonio estuvo en 45,9 µmol/L (VN: 15 - 70) y según la madre el paciente estaba significativamente más activo. El vigésimo primer día fue dado de alta.

Siete semanas después el paciente volvió a ser hospitalizado por deposiciones líquidas de dos semanas de duración y fiebre de dos días de evolución. Recibió meropenem durante doce días y tuvo en dos días hipoglucemia (GC: 59 mg/dL). Debido a esto recibió dextrosa endovenosa por tres días, pero el día siguiente a la suspensión de esta tuvo hipoglucemia a las 06:30 h (GC: 57 mg/dL), 08:00 h (GC: 67 mg/dL) y 11:55 h (GC: 50 mg/dL). Por este motivo recibió dextrosa endovenosa por tres días más y luego le realizaron una prueba de ayuno, en la que se obtuvo una muestra crítica con una glucosa sérica en 44,5 mg/dL (Tablas 1, 2 y 3). Seis después, le realizaron una segunda prueba de ayuno, en la cual se obtuvo: glucosa 44 mg/dL, pH 7,197, lactato 2,9, HCO3 14,2, insulina 1,0 µUI/mL (2,5 - 25,0) y resultados de ácidos orgánicos en orina recolectada post-hipoglucemia (Tabla 4).

Finalmente, el paciente tuvo una recuperación progresiva aparentemente espontánea y fue dado de alta, luego de lo cual acabó siendo aparentemente asintomático sin necesidad de restricciones alimentarias o medicación. Lamentablemente, la madre no volvió al hospital para continuar los controles y estudio del niño.

DISCUSIÓN

El paciente tuvo dos episodios de diarrea asociada a hipoglucemia. Durante el segundo episodio tuvo hipoglucemia tres veces a lo largo de 7 horas, a pesar de no haber tenido intolerancia oral o empeoramiento de la diarrea. Por este motivo, se decidió estudiar a fondo la hipoglucemia del paciente.

Normalmente, el nivel de insulina en una muestra crítica (muestra tomada con una glucosa sérica < 50 mg/dL) debe ser menor a los límites de detección del laboratorio ^4,5. Sin embargo, un valor detectable pero ≤ 1 µUI/mL también puede ser normal ^4,6. El valor de insulina hallado en las dos muestras críticas del paciente fue ≤ 1 µUI/mL, lo cual descarta una secreción anormalmente alta de insulina (hiperinsulinismo) como causa de la hipoglucemia.

Un nivel de β-hidroxibutirato ≤ 2 mmol/L en una muestra crítica es bajo ⁶, como el caso del paciente. Esto ocurre en un hiperinsulinismo o un defecto de la oxidación de ácidos grasos ¹. En el paciente esto sugiere la segunda opción. El paciente tuvo un nivel bajo de carnitina libre en plasma en la primera muestra crítica. La carnitina es importante en la oxidación de ácidos grasos ¹. La deficiencia de carnitina puede ser primaria, causada por un desorden en el transportador OCTN2 (Organic Carnitine Transporter Novel Type 2) ⁷; o secundaria, causada por acidemias orgánicas y defectos de la β-oxidación de ácidos grasos ¹. Un nivel extremadamente bajo de carnitina como el del paciente (<5 μmol/L) es característico de una deficiencia primaria ^2,3,7,8.

Otro hallazgo fue un nivel marcadamente alto de ácido 3-metilglutárico (3MG) en la orina de la segunda muestra crítica. Se cree que en una deficiencia leve de carnitina (ej.: “portadores” de defectos del transportador de carnitina) existe una deficiencia energética lo suficientemente leve como para permitir parcialmente la producción de acetil-CoA ⁹. Además, se piensa que en ciertos desórdenes asociados a deficiencia energética como los defectos en la cadena de transporte de electrones, la acetil-CoA se acumula en la matriz mitocondrial y a partir de esta se sintetiza 3MG ¹⁰. Por tanto, la producción parcial de acetil-CoA y su acumulación explicarían la elevación de ácido 3MG en una deficiencia de carnitina.

También se encontró elevación del ácido 3-hidroxibutírico en la orina y disminución de β-hidroxibutirato en el suero de la segunda y primera muestra crítica, respectivamente. Esto ya se ha reportado en la deficiencia primaria de carnitina ¹. Las cetonas (ej.: ácido 3-hidroxibutírico) en orina pueden ser falsamente positivas si hay un aumento en la densidad urinaria ¹.

Los ácidos succínico, 2-oxo-glutárico (alfa-cetoglutárico), adípico, subérico y sebácico son marcadores de ayuno ^11,12, lo que explica su elevación luego de la segunda prueba de ayuno. La elevación discreta de los ácidos 3-hidroxiglutárico, 3-metilglutacónico, fumárico, málico y 2-oxo-4-metiolbutírico y la disminución de ácido aconítico probablemente no tengan relevancia clínica a diferencia de los demás ácidos con elevaciones marcadas.

La carnitina sirve para usar la grasa como fuente de energía en periodos de estrés; por tanto, si no se da suplementos de carnitina oportunamente, los pacientes con deficiencia primaria de carnitina pueden presentar descompensación metabólica aguda en las primeras etapas de la vida, o en etapas posteriores pueden tener miopatía esquelética o cardíaca, así como también muerte súbita por arritmia ¹³. Sin embargo, hay casos asintomáticos, con leve retraso del desarrollo o sólo con fatiga en la adultez y son frecuentemente diagnosticados luego de hallar la deficiencia en el tamizaje neonatal de sus hijos o en un hermano ^8,14.

La mayoría de los «portadores» o heterocigotos son asintomáticos ⁹. Los pacientes con deficiencia primaria de carnitina pierden casi toda la carnitina filtrada en la orina, mientras que sus padres heterocigotos pierden menos y tienen sólo una leve deficiencia de carnitina ¹³. En padres heterocigotos hay una disminución del transporte de carnitina en fibroblastos de sólo el 50% ¹⁵. Es decir, una actividad residual del transporte de carnitina explicaría por qué los portadores no tienen expresión clínica significativa. De forma similar, los casos de deficiencia primaria de carnitina asintomáticos y oligosintomáticos podrían deberse a una actividad residual del transportador OCTN2.

El tratamiento consiste en la suplementación con carnitina. Sin embargo, algunos individuos asintomáticos u oligosintomáticos abandonan el tratamiento luego de un periodo de terapia exitosa durante la niñez, y esto puede conllevar a una falla cardiaca severa incluso décadas después ¹⁶. En el caso del paciente, al recuperarse acabó siendo aparentemente asintomático, y no volvió al hospital para continuar sus controles.

En conclusión, si bien la deficiencia primaria de carnitina es infrecuente, debe pensarse en casos de hipoglicemia hipocetósica no compatible con hiperinsulinismo. Es probable que haya en Perú otros casos de presentación subclínica y potencial repercusión a largo plazo, por lo que a futuro el programa de tamizaje neonatal debería detectar más enfermedades.