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Revista de Investigaciones Veterinarias del Perú

Print version ISSN 1609-9117

Rev. investig. vet. Perú vol.29 no.2 Lima Apr./Jun. 2018

http://dx.doi.org/10.15381/rivep.v28i2.14491 

ARTÍCULOS PRIMARIOS

Detección de fenotipos de resistencia ACCSuT, BLEE y AmpC en Cepas de Salmonella enterica aisladas de infecciones en animales

Detection of ACCSuT, BLEE and AmpC resistance phenotypes in salmonella enterica strains isolated from infections in animals

 

David Centeno S.1,2, Guillermo Salvatierra R.1, Sonia Calle E.1

1 Laboratorio de Microbiología y Parasitología Veterinaria, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú

2 E-mail: dacent21@gmail.com


RESUMEN

El objetivo del estudio fue detectar la presencia de perfiles de resistencia, BLEE (Betalactamasas de Espectro Extendido), AmpC (Betalactamasas AmpC) y fenotipo ACSSuT (resistencia a oxitetraciclina, ampicilina, estreptomicina, sulfatrimetropim y cloranfenicol) en aislados de Salmonella enterica mediante el uso de la técnica de Kirby Bauer. Se utilizaron 50 aislados de Salmonella enterica identificados según norma ISO: 6579 (2002) provenientes del cepario del Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Se trabajó con 20 antibióticos de relevancia en medicina humana y veterinaria. El 96% (48/50) de los aislados fueron resistentes a por lo menos un antibiótico. Las frecuencias más altas de resistencia se presentaron al cloranfenicol (94%), tobramicina (72%) y oxitetraciclina (49%). Se observaron porcentajes de resistencia bajos en aztreonam (5%), cefalosporinas (27%), sulfatrimetoprin (4%) y gentamicina (2%), resistencia intermedia a ciprofloxacino (4%) y una alta sensibilidad (100%) para amikacina. El 2% de los aislados presentó el fenotipo de resistencia BLEE, 2% el de betalactamasas tipo AmpC y 2% el fenotipo ACSSuT. Los resultados encontrados resaltan la importancia de la información generada por las pruebas de sensibilidad y su uso fundamental en la vigilancia y la detección de patrones de resistencia en Salmonella.

Palabras clave: Salmonella entérica; BLEE; AmpC; ACCSuT; resistencia antibiótica


ABSTRACT

The aim of this study was to detect the presence of resistance profiles, ESBL (Extended Spectrum Betalactamases), AmpC (AmpC Betalactamases) and ACSSuT phenotype (resistance to oxytetracycline, ampicillin, streptomycin, sulfatrimetropim, and chloramphenicol) in Salmonella enterica isolates by using the Kirby Bauer technique. Fifty isolates of Salmonella enterica identified according to ISO standard: 6579 (2002) were taken from the Laboratory of Microbiology of the Faculty of Veterinary Medicine of the National University of San Marcos. Twenty antibiotics of relevance in human and veterinary medicine were used. The results showed that 96% (48/50) of the isolates were resistant to at least one antibiotic. The highest frequencies of resistance were presented to chloramphenicol (94%), tobramycin (72%) and oxytetracycline (49%). Low resistance was observed in aztreonam (5%), cephalosporins (2-7%), sulfatrimethoprin (4%) and gentamicin (2%), intermediate resistance to ciprofloxacin (4%) and a high sensitivity (100%) to amikacin. In addition, 2% of the isolates presented the BLEE resistance phenotype, 2% the AmpC type beta-lactamases and 2% the ACSSuT phenotype. The results highlight the importance of the information generated by the sensitivity tests and their fundamental use in the monitoring and detection of resistance patterns in Salmonella.

Key words: Salmonella enterica; BLEE; AmpC; ACCSuT; antibiotic resistance


INTRODUCCIÓN

La salmonelosis es una zoonosis de distribución mundial (Terragno et al., 2007) y una de las causas más importantes de gastroenteritis en el humano, asociada al consumo de productos cárnicos (Baptista et al., 2009). Usualmente, las infecciones gastroentéricas cursan con una gastroenteritis autolimitante. No obstante, es preocupante el incremento de aislados de Salmonella enterica resistentes a los antibióticos utilizados para el tratamiento (Terragno et al., 2007; Guerri et al., 2004; De Toro et al., 2011).

La aparición y propagación de cepas de Salmonella spp con fenotipo multidrogorresistente ACCSuT (resistencia a âlactámicos, aminoglucósidos, fenicoles, tetraciclinas y sulfamidas) o capaces de producir â-lactamasas se reportan globalmente, pues confieren resistencia a los betalactámicos y comprometen opciones terapeúticas. Existen diversos fenotipos de resistencia a betalactámicos, entre los que destacan cepas con BLEE (betalactamasas de espectro extendido) y bectalactamasas tipo AmpC (Winokur et al., 2001; Martínez y Ruiz de Alegría, 2009). En el Perú no se cuenta con suficiente información sobre fenotipos de resistencia en Salmonella de origen animal debido a la falta de estudios y dificultad técnica para su detección (Lezameta et al., 2010).

El objetivo del estudio fue determinar los perfiles de resistencia y la presencia de cepas ACCSuT, BLEE y AmpC de 50 aislados de Salmonella enterica provenientes de diversas especies de animales domésticos. con el fin de generar conocimientos sobre la magnitud y distribución de estos fenotipos y contribuir en la vigilancia de la resistencia antibiótica.

MATERIALES Y MÉTODOS

Material Experimental

Se utilizaron 50 aislados de Salmonella enterica del cepario del Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (Lima, Perú) durante 2015. Solo fueron utilizados los aislados obtenidos durante el periodo 2013-2015 e identificados según norma ISO: 6579(2002) como criterio de inclusión. Fueron utilizados aislados de distintas especies animales: ave 6, bovino 1, cobayo 19 y porcino 24. En tal sentido, no fue necesario realizar un cálculo de tamaño de muestra, debido a que el enfoque del estudio fue caracterizar la resistencia antimicrobiana de todos los aislamientos de Salmonella que cumplan con el criterio de inclusión indicado.

Reactivación de los Aislados

Los aislados de Salmonella enterica estaban criopreservados en viales de 1.5 ml utilizando caldo de cultivo tripticasa de soya (TSB) y glicerol 87%, en una proporción 50/50. Para el estudio, cada aislado fue sembrado por triplicado en agar nutritivo tripticasa de soya para su reactivación (Sánchez y Corrales, 2005).

Método Kirby Bauer

Se detectó la resistencia de los aislados a 20 antibióticos representativos de las distintas familias, siguiendo las recomendaciones del CLSI (2015). Los antibióticos utilizados fueron: ampicilina (10 µg), amoxicilina con ácido clavulónico (20 µg + 10 µg), cefalotina (30 µg), ceftazidima (30 µg), cefotaxima (30 µg), cefepima (30 µg), aztreonam (30 µg), cefoxitina (30 µg), ceftriaxona (30 µg), gentamicina (10 µg), tobramicina (10 µg), neomicina (30 µg), amikacina (30 µg), estreptomicina (10 µg), ácido nalidíxico (30 µg), ciprofloxacina (5 µg), oxitetraciclina (30 µg), cloranfenicol (30 µg), trimetoprim/ sulfametoxazol (1.25 µg + 23.75 µg) y cloxacilina (200 µg).

Detección del Fenotipo de Resistencia ACSSuT

Se evaluó el fenotipo de resistencia ACSSuT según resultados. Se consideró a un aislado positivo si presentó resistencia a cloranfenicol, ampicilina, estreptomicina, sulfamidas, y tetraciclina.

Detección Fenotípica de β-lactamasas de Espectro Extendido (BLEE)

Se evaluó la presencia de BLEE mediante la técnica de doble disco según EUCAST (De Toro et al., 2011). El protocolo consistió en situar un disco con cefotaxima, ceftazidima, cefepima y aztreonam a una distancia de 20-25 mm (centro a centro) de un disco con amoxicilina-ácido clavulánico. Se examinó visualmente la apariencia de las zonas de inhibición. Los resultados se interpretaron como positivo si se observó una ampliación del halo de inhibición o «zona fantasma».

Detección Fenotípica de β-lactamasas tipo AmpC

Se utilizaron dos protocolos para su detección.

  • Método de aproximación de discos. Propuesto por Sanders C y Sanders W (1979), aplicable para β-lactamasas AmpC inducibles. La técnica consistió en colocar un disco de cefoxitina (antibiótico inductor) a una distancia de 27 mm centro-centro de un disco de ceftazidima y ceftriaxona (antibiótico sustrato, revelador o testigo). Los resultados se interpretaron como positivos si se observó un achatamiento del halo de inhibición (forma de D).

  • Uso de inhibidores específicos. Se situó un disco con cefotaxima y un disco con ceftazidima a una distancia de 2025 mm (centro a centro) de un disco con cloxacilina o ácido borónico (Mirelis et al., 2006). Los resultados se interpretaron como positivo si se observó una ampliación del halo de inhibición de cefotaxima o ceftazidima en la zona próxima al disco con cloxacilina (sinergia) o presencia de una «zona fantasma» (inhibición del crecimiento) entre las cefalosporinas y el inhibidor.

RESULTADOS

El 96% (48/50) de los aislados fueron resistentes a por lo menos un antibiótico. Las frecuencias más altas de resistencia se presentaron al cloranfenicol 94% (47/50), seguido por tobramicina 72% (36/50), oxitetraciclina 62% (31/50), cloxacilina 42% (21/50), neomicina 40% (20/50), ácido nalidíxico 38% (19/50), estreptomicina 28% (14/50), ampicilina 26% (13/26) y amoxicilinaácido clavulánico 22% (11/22). Por otro lado, se observó porcentajes de resistencia bajos en aztreonam (10%), cefalosporinas (2-12%), sulfatrimetoprin (8%) y gentamicina (4%), así como una resistencia intermedia a ciprofloxacina (4%) y una sensibilidad del 100% para amikacina (Cuadro 1).

Se detectó la presencia del fenotipo ACSSuT en un 2% del total de aislados (1/50). El 80% de aislados presentó fenotipo de multidrogorresistencia (resistencia a tres o más antibióticos). Entre ellos, cloranfenicoloxitetraciclina-tobramicina, cloranfenicol-ácido nalidíxico-tobramicina-neomicina y cloranfenicol-ácido nalidixico-oxitetraciclinaneomicina-tobramicina.

Según el protocolo utilizado para detección de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), el 2% (1/50) presentó un fenotipo de resistencia compatible (Figura 1). En el caso de las β-lactamasas AmpC se detectó el 2% (1/50) de aislados compatibles según el protocolo que incluyó el uso de inhibidores (Figura 2).

DISCUSIÓN

El 2% (1/50) resultó positivo al fenotipo de resistencia ACCSuT. La presencia de este fenotipo multidrogorresistente (cloranfenicol, ampicilina, estreptomicina, sulfamidas, y tetraciclina) dificulta la elección de tratamiento debido a su amplio rango de resistencia. Este fenotipo no es muy común en Salmonella, aunque se han observado su presencia en 29.5% de 280 aislados de Salmonella enterica en hospitales españoles con este fenotipo (De Toro et al., 2013).

Entre los antibióticos más utilizados para el tratamiento de infecciones producidas por Salmonella enterica figura la amoxicilina con ácido clavulánico, cefalosporinas de tercera generación y fluoroquinolonas. La resistencia a fluoroquinolonas resulta todavía infrecuente en Salmonella enterica, posiblemente debido a que supone un alto coste energético para la bacteria (O’Regan et al., 2010); por lo tanto, la resistencia intermedia encontrada en ciprofloxacino en dos aislados (4%) debe ser observada, ya que resultados de resistencia intermedia sirven como señales de alerta con relación al surgimiento de cepas resistentes. Los porcentajes de resistencia de 10% para ceftazidima, 2% para cefotaxima y 4% para ceftriaxona no son altos, aunque resulta preocupante el incremento de aislados de Salmonella enterica resistentes a cefalosporinas, antibióticos de amplio uso para el tratamiento (De Toro et al., 2011).

El panorama de resistencia observado para el cloranfenicol resulta previsible. El cloranfenicol, fue una de las drogas de elección para el tratamiento de la fiebre tifoidea debido a su bajo costo y respuesta terapeútica satisfactoria. Los resultados señalaron resistencia elevada (94%) para el cloranfenicol, lo que demuestra que el estándar de sensibilidad a este antibiótico ha cambiado con el tiempo (Costa y Hofer, 1971; Edwards y Howell, 1986). Esta resistencia progresiva ha sido descrita en México, India, Vietnam, Tailandia, Corea y Perú, así como para la ceftriaxona y al ácido nalidíxico (Rowe et al., 1997; Hakanen et al., 2005; Su et al., 2005; Kumar et al., 2009).

El panorama general de resistencia encontrada para tobramicina (72%), oxitetraciclina (62%), cloxacilina (42%), neomicina (40%), ácido nalidíxico (38%), estreptomicina (28%), ampicilina (26%) y amoxicilina-ácido clavulánico (22%) debe ser observado con detenimiento, ya que los valores de resistencia sirven como señales de alerta para una mejor vigilancia con relación al surgimiento de cepas resistentes. El incremento de Salmonella enterica multirresistente a los antibióticos es un problema de importancia clínica (De Toro et al., 2013). Uno de los factores más importantes que causan esta resistencia es el uso indiscriminado de antibióticos de forma empírica y por automedicación, sin una investigación para el diagnóstico adecuado de laboratorio, sea por falta de estructura y condiciones o por desinformación y negligencia de parte de los profesionales de salud en medicina humana y veterinaria (Fernandes y Ribeiro Filho, 2000).

El 2% de los ailsados en el estudio presentó un fenotipo de resistencia compatible a BLEE. En un estudio en el Perú se encontró un 2.6% de Salmonella productora de BLEE de un total de 235 muestras fecales provenientes del Instituto Nacional del Niño (Colquechagua et al., 2015). La detección de un aislado de Salmonella enterica compatible con BLEE es un importante motivo de preocupación de salud pública. La prevalencia de este tipo de β-lactamasas es muy baja en Salmonella (0.2-7%), pero compromete la eficacia del tratamiento con cefalosporinas de tercera generación (Meakins et al., 2008; Pardos de la Gándara et al., 2011).

Otro 2% de aislados presentó un fenotipo de resistencia compatible a βlactamasas tipo AmpC. El hallazgo de este tipo de enzimas tiene relevancia clínica indiscutible; más aún, cuando se han encontrado mecanismos de resistencia asociados. Muchos laboratorios no determinan la presencia de AmpC debido, entre otras causas, a que se requieren reactivos no disponibles de manera rutinaria en el laboratorio clínico. Es importante recalcar que las enzimas AmpC se asocian a fracasos terapéuticos, por lo que es importante que se empleen métodos para su detección fenotípica, haciendo una correcta lectura del antibiograma (Martínez, 2009).

La aparición de cepas de Salmonella resistentes a los antibióticos está relacionada con el abuso en la aplicación de estos agentes para el tratamiento en humanos y producciones pecuarias (WHO, 2004; De Toro, 2013). La propagación de cepas de Salmonella resistentes a los antimicrobianos ha sido reconocida por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO), y la Organización Mundial de Salud (OMS), como un serio problema global de salud humana y animal (WHO, 2004; OIE, 2008; FAO, 2017). El desarrollo de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos no es un fenómeno inesperado ni nuevo; sin embargo, es una situación problemática debido a la frecuencia con la que nuevos fenotipos de resistencia emergentes ocurren (OIE, 2008). La presión selectiva ejercida por factores externos, como el mal uso, venta libre y falta de suficientes normas regulatorias del uso de antibióticos en medicina humana, veterinaria o agricultura, junto a los diversos mecanismos de resistencia y transferencia genética que poseen las bacterias, contribuyen considerablemente a esta situación.

CONCLUSIONES

  • El 80% (40/50) de aislados de Salmonella enterica presentó mutidrogorresistencia a tres o más familias de antibióticos.
  • Se identificó el fenotipo de penta-resistencia ACCSuT en el 2% (1/50) de aislados de Salmonella enterica.
  • En el 2% de aislados se detectó la presencia de betalactamasas de espectro extendido (BLEE).
  • En el 2% de aislados se detectó la presencia de betalactamasas tipo AmpC.

 

LITERATURA CITADA

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Recibido: 20 de septiembre de 2017

Aceptado para publicación: 26 de enero de 2018

 

Trabajo de investigación financiado por en Fondo de Promoción de Trabajo de Tesis de Pregrado, Vicerrectorado de Investigación y Posgrado, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Código: 150801037 – 2015

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