ARTICULO DE REVISIÓN

 

Brucellosis

 

Carrillo P. Carlos^1,2; Gotuzzo Eduardo³

¹ M.D. PhD. Jefe del Instituto Nacional de Salud. 
² Profesor Principal, Departamento Académico de Microbiología, Universidad Peruana Cayetano Heredia. A.P 4314 Lima 100, Perú.
³ M.D. FACP. Director del Instituto de Medicina Tropical "Alexander von Humboldt", Profesor Principal de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia. 

 

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La Brucelosis humana es una enfermedad Zoonótica que se presenta en Latinoamérica, en los países del mediterráneo (España, Italia, Grecia) y de Arabia (Iraq, Kuwait). De acuerdo a la información de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC, USA), el número de casos disminuyó de 6 147 en 1947 a 104 en 1991 por la erradicación moderna de la Brucelosis bovina, fundamentalmente mediante la pasteurización de la leche y productos lácteos.

La mayoría de los casos de Brucelosis humana en Estados Unidos de Norteamérica están vinculados a la exposición ocupacional a Brucella abortus. Los afectados son principalmente hombres y ocasionalmente personal de laboratorio y técnicos. Sin embargo en Texas y Florida la ingestión de productos lácteos no pasteurizados constituye el mecanismo común siendo el patógeno responsable la Brucella melitensis, que ataca en igual proporción a hombres y mujeres y algunas veces a niños. La Brucella melitensis produce los cuadros clínicos más severos y puede originarla forma crónica. La incidencia de ataque es alta, especialmente en los brotes familiares, con raras formas subclínicas. La Brucella abortus produce una infección moderada con baja incidencia de ataque (menor al 10 por ciento) y más formas subclínicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La Brucelosis es una de las enfermedades con mayores características proteiformes porque puede comprometer cualquier sistema orgánico. Preferimos dividirlas en tres variedades clínicas.

Brucelosis Aguda

Generalmente acompañada por fiebre alta, principalmente vespertina, con malestar general, dolor de cabeza, sudoración, artralgias, y dolores musculares. En la mayoría de los casos se refiere estreñimiento, dolor de espalda, y pérdida de peso (puede llegar a 20 libras en dos meses). Generalmente, se detecta hepatitis granulomatosa, desórdenes hematológicos y compromiso articular (especialmente artritis periférica y sacroiléitis)

En esta forma de enfermedad cualquiera de las pruebas de aglutinación rutinaria ofrece un diagnóstico apropiado (IF, o Inmunofluorescencia, ELISA o Enzima inmunoensayo, CIE o counter inmunoelectroforesis; y la prueba de Rosa de Bengala) con alta especificidad y sensibilidad.

Raras veces la Francisella tularensis y la Yersinia enterocolítica pueden originar falsos positivos. Durante la epidemia del Cólera en América Latina, se ha demostrado reacción cruzada entre Vibrio cholerae y Brucella en forma significativa, produciéndose serología falso positiva a Brucella en pacientes con cólera. Aún los vacunados contra el cólera producen reacciones falso positivas transitoriamente.

El medio de cultivo Ruiz-Castañeda modificado por Carrillo (adicionado con 0.025 por ciento de sulfurato de fosfato sódico (SPS) y 0.05 por ciento de cisteína) incrementa el aislamiento de la Brucella. En la forma aguda, dos cultivos de sangre son tan eficientes como un cultivo de médula ósea.

BRUCELOSIS SUBAGUDA

La forma subaguda (fiebre ondulante o fiebre de Malta) es la forma típica y clásica descrita en áreas endémicas. Se presenta con fiebre baja intermitente, frecuentemente con compromiso articular (artritis periférica, sacroileítis y/o espondilitis), alteraciones hematológicas (p.e. pancitopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica), o daño hepático (hepatitis granulomatosa).

Los pacientes con tratamiento incompleto son también incluidos en esta forma clínica de Brucelosis.

En esta variedad de la enfermedad la prueba del 2-Mercaptoectenol detecta la inmunoglobulina IgG, y los títulos mayores de 1:80 definen la actividad de la infección.

La Brucella se aísla en el 40 a 70 por ciento de hemocultivos seriados, el mielo cultivo (0.5 a 1.0ml de aspirado medular de la cresta iliaca) permite su aislamiento en el 90 por ciento de estos pacientes.

 

BRUCELOSIS CRÓNICA Síndrome de fatiga crónica con antecedentes epidemiológicos  Espondilitis con lesiones osteoblásticasy osteoclásticas  Uveitis grnulomatosa o Panuveitis  Depresión con febrículas y artralgias

_{Figura 1. Algoritmo pra la evaluación y tratamiento 
de la brucelosis subguda}

 

BRUCELOSIS CRÓNICA

En la forma crónica con mas de un año de enfermedad, generalmente se presenta un cuadro afebril con mialgia, fatiga, depresión, artralgias, y otros. El diagnóstico diferencial más importante es el síndrome de fatiga crónica.

Otras formas localizadas son la uveitis granulomatosa o recurrente y la espondilitis. Son raras las artritis periféricas y la sacroileítis.

Esta variedad de enfermedad la produce principalmente la B. melitensis. Se le encuentra en adultos mayores de 30 años de edad, hombres o mujeres, especialmente mayores de 50 años de edad, y es rara en niños.

Las pruebas serológicas de rutina y los hemocultivos proporcionan un diagnóstico de solo 10 a 20 por ciento por vez. Recomendamos la prueba de Coomb específica para Brucella o los anticuerpos bloqueadores. El mielo cultivo proporciona en nuestra experiencia una positividad de aislamiento en el 50 a 75 por ciento de los pacientes.

 

_{Figura 2. Algoritmo para la evaluación y 
tratamiento de Brucelosis Crónica}

 

TERAPIA

La característica de desarrollo intracelular de la Brucella ocasiona que el tratamiento de la enfermedad se constituya en un reto, especialmente en las formas subaguda y crónica.

Los antibióticos a ser utilizados deberán tener no sólo actividad in vitro, sino también la concentración intracelular debe ser la adecuada.

Las tetraciclinas han mostrado una excelente actividad in vitro en trabajos realizados en todo el mundo. El CMI90 (concentración mínima inhibitoria) ha sido de 2ug/ml para la tetraciclina y 0.125 ug/ml para la doxiciclina en encuestas de susceptibilidad antibiótica en el Perú. Durante los últimos 25 años los niveles de actividad antibiótica de la tetraciclina contra la B. melitensis no han cambiado, lo cual es excelente, ya que ella es nuestra droga de elección.

Además, tanto la oxitetraciclina como la doxiciclina muestran que la concentración mínima bactericida (CMB) es igual a la concentración mínima inhibitoria (CMI). Todas estas características en conjunto con la experiencia mundial señalan a la tetraciclina como la droga clave para el tratamiento.

Las diferencias que existen entre las tetraciclinas son tolerancia, dosificación y perfil de seguridad; sin embargo, las recientes poseen mejor tolerancia y menos efectos colaterales pudiendo ser utilizadas con los alimentos sin reducir su eficacia. Preferimos el empleo de la doxiciclina o de la minociclina.

Otro aspecto importante es la necesidad de combinar los antibióticos para reducir la frecuencia de las recaídas. La mayoría de otros antibióticos pueden reducir la fiebre, pero la recurrencia es alta.

La Rifampicina ha sido considerada como un agente terapéutico preferencial debido a su excelente actividad in vitro y su concentración intracelular. La posibilidad de una rápida resistencia se ha demostrado en nuestros experimentos, cuando 5 de 10 cepas expuestas in vitro a la rifampicina desarrollaron resistencia al sétimo día.

El tercer grupo de antibióticos contra la Brucella son los aminoglucósidos, que tienen buena actividad in vitro y buena respuesta clínica. Los estudios más numerosos han sido realizados con la estreptomicina; sin embargo la gentamicina, netilmicina y amicacina muestran los mismos y aún mejores resultados en ensayos abiertos.

Se han realizado estudios comparativos entre combinaciones de doxiciclina/rifampicina (D-R) versus doxiciclina/estreptornicina (D-S). Ambos esquemas muestran un elevado promedio de curación (más del 95 por ciento); sin embargo, D-S posee el más bajo índice de recaídas.

Los niveles de doxiciclina en el plasma de los pacientes tratados con rifampicina fueron significativamente más bajos que en aquellos pacientes tratados con D-S. Los pacientes que eran acetiladores rápidos poseían niveles aún menores debido a sus índices de eliminación más elevados. Además, la vida-media y el área bajo la curva fueron significativamente inferiores en estos pacientes. Toda ésta nueva información sugiere que las recaídas podrían ser el resultado de ésta interrelación.

Adultos

Nuestro tratamiento estándar propuesto para los pacientes adultos es: Doxiciclina oral 100mg dos veces al día durante 45 días, adicionándose 1g de estreptomicina IMP, diario durante 2 semanas (prolongar el tratamiento con estreptomicina a más de 2 semanas no ha demostrado que sea más efectivo), o Doxiciclina 100mg dos veces al día con 600mg de Rifampicina diaria, ambos durante 45 días. Sólo en casos de espondilitis, endocarditis, o absceso cerebral se prolonga el tratamiento hasta 3 meses.

En la Brucelosis crónica preferimos el uso del tratamiento estándar de 45 días, continuando con doxiciclina solo durante 3 meses. Algunos expertos recomiendan agregar Levamisole para esta forma especial durante 3 meses.

Niños

En los niños menores de 8 años de edad, las tetraciclinas no deben ser utilizadas. La combinación de rifampicina 15 a 20mg por kilo de peso, una vez al día durante 4 semanas y los amino glucósidos a dosis estándar de 5 a 10 días es de gran efectividad en los niños.

El uso de cotrimoxazole también ha sido recomendado en los niños. El cotrimoxazole puede ser usado en dosis de 240mg cada 12 horas durante 4 semanas, adicionado de rifampicina 20mg por kilo de peso una vez al día durante 4 semanas. Este esquema posee un alto nivel de tolerancia, y pocos efectos adversos; sin embargo, la eficacia no es tan aceptable como en otros esquemas. Existen reportes que muestran excelentes resultados usando cotrimoxazole durante 4 semanas, agregándose gentamicina por 5 a 10 días.

Embarazo y Brucelosis

La Brucelosis durante el embarazo constituye un problema delicado, debido a que la mejor droga recomendada para ser utilizada debe ser evitada y tanto la evolución clínica como el pronóstico fetal no es alentador.

En nuestra experiencia con mas de 70 mujeres embarazadas con Brucelosis, el tratamiento precoz y adecuado ha demostrado una excelente evolución del embarazo, los recién nacidos fueron normales. Sin embargo, cuando el tratamiento se inició tardíamente, el pronóstico fue malo.

El mejor esquema de tratamiento lo constituye el cotrimoxazole más rifampicina durante 4 a 6 semanas. Debe administrarse suplemento de ácido fólico.

Otra opción terapéutica lo constituye los aminoglucósidos durante 10 días adicionándose rifampicina o cotrimoxazole por 4 a 6 semanas.

Otros Antibióticos

Algunas drogas, tales como cloramfenicol, eritromicina, ampicilina y cefalosporinas, muestran moderada actividad in vitro, pero la experiencia clínica no es tan buena como con los otros antibióticos.

Recientemente, las fluoroquinolonas han mostrado una mejor actividad in vitro, y una muy buena penetración intracelular. Sin embargo, algunos experimentos han demostrado que la norfloxacina y la ciprofloxacina poseen menor eficacia clínica. Solamente la ofloxacina en un ensayo mostró buena eficacia.

Esteroides

Nosotros recomendamos los corticoesteroides sólo durante 3 a 4 semanas en casos de uveítis y de 2 a 10 semanas en la púrpura trombocitopénica severa. Si no hay respuesta, se mantiene la administración de esteroides durante 2 a 4 meses. Si después de este período de tratamiento la trombocitopénia persiste, se recomienda la esplenectonía.

 

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