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INTRODUCCIÓN
Los ensayos clínicos (EC) que abordan problemas oncológicos han encontrado un escenario favorable para evaluar alternativas de manejo terapéutico y/o paliativo efectivo, tomando en cuenta los diferentes estadios de la enfermedad 1; ello debido a que, en el contexto actual, el cáncer es un problema de salud pública de interés mundial 2.
Algunas agencias reguladoras de EC, más allá de sus conocidas funciones de proporcionar el marco legal y resguardar la integridad de los sujetos de investigación, han implementado bases de datos abiertas donde consolidan la información de todos los EC que registran y autorizan. En este sentido, la Organización Mundial de la Salud (OMS) cuenta con el portal International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/Default.aspx), a fin de asegurar el libre acceso a la información 3.
Esta y otras bases de datos que consolidan la información de los EC en el mundo han sido objeto de investigaciones que buscan identificar cómo ha variado la frecuencia de los EC presentados en el mundo. Viergever et al. identificaron un incremento constante en la cantidad de EC registrados, pasando de 3294 en 2004 a 23 384 en el 2013, aunque estas cifras incluyen todo tipo de EC (oncológicos y no oncológicos) 4.
En el Perú, el Instituto Nacional de Salud (INS), como autoridad reguladora de ensayos clínicos en el país, cuenta desde el 2007 con el Registro Peruano de Ensayos Clínicos (REPEC). Esta base de datos ha sido empleada por estudios previos para caracterizar los EC de forma general. Según lo reportado de forma general por Minaya et al. para el periodo 1995-2012 5 y por Alarcón Ruiz et al. para 1995-2017 6, se sabe que los EC sobre cáncer son los más frecuentes en el país.
Pese a que estas bases de datos son de dominio público para todos los investigadores, no se ha podido identificar información publicada que permita conocer aspectos relevantes de los EC orientados a patologías oncológicas en el Perú. Así, esta investigación se llevó a cabo con el objetivo de identificar las características de los ensayos clínicos oncológicos (ECO) presentados en un periodo de 25 años (1995 al 2019).
MENSAJES CLAVE
Motivación para realizar el estudio: En el Perú, se presentan ensayos clínicos para la evaluación de productos farmacéuticos y dispositivos médicos en diferentes especialidades, con un incremento en la presentación de ensayos oncológicos, ello motivado por el incremento en la prevalencia global del cáncer. Es necesario conocer las características que estos han tenido en los últimos 25 años..
Principales hallazgos: Existe variación en la cantidad de ensayos clínicos presentados. Se ha observado un aumento en los ensayos oncológicos, la mayoría de ellos patrocinados por la industria farmacéutica y principalmente enfocados a los tipos más prevalentes de neoplasias como el cáncer de mama.
Implicancias: El conocimiento de las características de los ensayos clínicos oncológicos permitirá a los profesionales de salud identificar la dirección que está tomando el desarrollo terapéutico en medicina.
EL ESTUDIO
Se realizó un estudio observacional y descriptivo que evalúa las características de los ensayos clínicos en oncología presentados ante la Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica (OGITT) del INS para su evaluación y autorización entre 1995 y el 31 de diciembre de 2019. Para la ejecución de la investigación se revisó la información pública encontrada en el REPEC, al cual se accedió libremente mediante el portal https://ensayosclinicos-repec.ins.gob.pe; la última revisión se ejecutó el 3 de enero de 2020. Los registros encontrados se consolidaron en una base de datos a fin de ser analizada.
Las variables evaluadas en los ECO se agruparon en características generales, del diseño, y del producto de investigación. Las características generales abarcaron tipo de patrocinador, estado del ensayo, número de comités de ética en investigación (CIEI) que aprobaron el ECO y número de centros de investigación donde se ejecutó el estudio.
Las alternativas del tipo de patrocinador fueron agrupadas en cinco categorías: grupos cooperativos (redes de investigación, sociedades científicas, asociaciones civiles, fundaciones y organismos de investigación), industria farmacéutica (industrias, laboratorios y compañías), institutos nacionales de salud (tanto del Perú como del extranjero) y, por último, universidades (públicas y privadas, nacionales y extranjeras). El estado del ensayo se agrupó en tres categorías: autorizado (activo, suspendido parcial, terminación anticipada, finalizado, suspendido después de la autorización, cancelado), no autorizado, otros (trámite sin efecto, suspendidos antes de obtener autorización, declarados en abandono, declarados como desistimiento, declarado improcedente, en evaluación).
Sobre las características del diseño de los ECO, las variables consideradas fueron la fase del ensayo, el diseño específico, el tipo de cegamiento, el tipo de aleatorización y el criterio de valoración principal utilizado. En lo referente a las características del producto de investigación se consideró el tipo de producto y su indicación.
Tanto las características del diseño como las del producto de investigación se analizaron para el total de ECO presentados y para los ensayos autorizados. Los datos no encontrados se consideraron «no registrados» (NR).
Los datos recolectados se evaluaron con el programa estadístico Stata V16.1 (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA) y con medidas de resumen descriptivo de proporciones (%) para las variables cualitativas. No se realizaron procesos de imputación estadística ni pruebas inferenciales.
La realización del estudio no requirió la aprobación de un comité de ética, por tratarse de un análisis de base secundaria, de dominio público, de libre acceso y por no contener datos que permitan identificar a los sujetos de investigación.
HALLAZGOS
Se identificaron 1996 EC durante el periodo 1995-2019, de los cuales, 470 fueron oncológicos (23,5%); los primeros registros se presentaron en 1999 (n = 8; 1,7%). Existe variabilidad en la cantidad de ECO presentados por año; se evidenció que entre 1999 y 2002 hubo menos de 20 por año, tras lo cual se presentó un incremento constante hasta 2008, año en el que se presentó el pico máximo (n = 50; 10,6%) y se redujeron progresivamente los años siguientes. A pesar de ello, la proporción de ECO presentados respecto al total ha mostrado un ascenso en el periodo evaluado (Figura 1).
Figura 1 A. Frecuencia de ensayos clínicos en general y oncológicos presentados según año evaluado. B. Proporción de ensayos clínicos oncológicos según año durante el periodo 1995-2019.
En cuanto a las características generales de los ECO, se encontró que el tipo de patrocinador más frecuente correspondía a la industria farmacéutica (74,9%), la mayoría autorizados (n = 405; 86,2%), de los cuales el 61,2% se encontraba finalizado (n = 248). Cerca de la mitad (49,6%) de los ECO fueron aprobados por solo un CIEI, siendo el más frecuente (n = 249; 26,7%) el del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN). El 38,1% de los ECO presentados se ejecutó en un único centro de investigación, hecho que fue el más frecuente, aunque se identificó que esta cifra podía llegar hasta 14 centros de investigación (Tabla 1). La proporción de los ECO autorizados ha variado con los años, con una tendencia de irregular descenso (Material suplementario).
Tabla 1 Características generales de los ensayos clínicos oncológicos presentados durante el periodo 1995-2019.
| Características | n (%) |
|---|---|
| Tipo de patrocinador | |
| Grupos cooperativos | 54 (11,5) |
| Industria farmacéutica | 352 (74,9) |
| Institutos nacionales de salud | 5 (1,1) |
| Universidades | 2 (0,4) |
| Otros | 3 (0,6) |
| NR | 54 (11,5) |
| Estado del Ensayo | |
| Autorizado | 405 (86,2) |
| Activo | 88 (18,7) |
| Suspendido parcial | 1 (0,2) |
| Terminación anticipada | 13 (2,8) |
| Finalizado | 248 (52,8) |
| Suspendido después de la autorización | 48 (10,2) |
| Cancelado | 7 (1,5) |
| No autorizado | 18 (3,8) |
| Otros | 47 (10,0) |
| Trámite sin efecto | 13 (2,8) |
| Suspendidos antes de obtener autorización | 4 (0,9) |
| Declarados en abandono | 10 (2,1) |
| Declarados como desistimiento | 13 (2,8) |
| Declarado improcedente | 1 (0,2) |
| En evaluación | 6 (1,3) |
| Número de CIEI que aprobaron el protocolo | |
| 1 | 233 (49,6) |
| 2 | 0 (0,0) |
| 3 | 101 (21,5) |
| 4 | 78 (16,6) |
| 5 | 37 (7,9) |
| 6 | 15 (3,2) |
| 7 | 3 (0,6) |
| 8 | 2 (0,4) |
| 9 | 1 (0,2) |
| Número de centros de investigación | |
| 1 | 179 (38,1) |
| 2 | 81 (17,2) |
| 3 | 70 (14,9) |
| 4 | 49 (10,4) |
| 5 | 36 (7,7) |
| 6 | 18 (3,8) |
| 7 | 14 (3,0) |
| 8 | 10 (2,1) |
| 9 | 5 (1,1) |
| 10 | 3 (0,6) |
| 11 | 2 (0,4) |
| 12 | 0 (0,0) |
| 13 | 1 (0,2) |
| 14 | 2 (0,4) |
| Total | 470 (100,0) |
NR: No registrado
CIEI: Comité Institucional de Ética en Investigación.
Sobre las características del diseño, la mayoría de los ECO eran de fase III, seguido por los de fase II; el diseño específico más usado es el de grupos paralelos (84,5%), los estudios menos frecuentes fueron los adaptativos (basket = 0,4%, umbrella = 0,2). Entre los ECO autorizados, se encontró similitud entre los que presentaban tipo de cegamiento de etiqueta abierta y los de doble ciego (47,9 y 46,4%; respectivamente), además, se tuvo que el 85,2% presentaba aleatorización (Tabla 2).
Tabla 2 Características del diseño de los ensayos clínicos oncológicos presentados y autorizados durante el periodo 1995-2019.
| Características | Presentados n (%) | Autorizados n (%) |
|---|---|---|
| Fase del ensayo | ||
| I | 18 (3,8) | 14 (3,5) |
| I-II | 1 (0,2) | 1 (0,2) |
| II | 135 (28,7) | 119 (29,4) |
| II-III | 1 (0,2) | 1 (0,2) |
| III | 289 (61,5) | 246 (60,7) |
| IV | 22 (4,7) | 20 (4,9) |
| NR | 4 (0,9) | 4 (1,0) |
| Diseño específico | ||
| De un solo brazo | 59 (12,6) | 51 (12,6) |
| Grupos paralelos | 397 (84,5) | 343 (84,7) |
| Cruzado | 7 (1,5) | 6 (1,5) |
| Factorial | 4 (0,9) | 2 (0,5) |
| Adaptativo-Basket | 2 (0,4) | 2 (0,5) |
| Adaptativo-Umbrella | 1 (0,2) | 1 (0,2) |
| Tipo de cegamiento | ||
| Etiqueta abierta | 222 (47,2) | 194 (47,9) |
| Simple | 13 (2,8) | 10 (2,5) |
| Doble | 222 (47,2) | 188 (46,4) |
| Triple | 5 (1,1) | 5 (1,2) |
| NR | 8 (1,7) | 8 (2,0) |
| Tipo de aleatorización | ||
| No aleatorizado | 9 (1,9) | 7 (1,7) |
| Aleatorizado | 400 (85,1) | 345 (85,2) |
| No aplica | 61 (13,0) | 53 (13,1) |
| Criterio de valoración principal | ||
| Calidad de vida | 1 (0,2) | 1 (0,2) |
| Incidencia de cáncer | 2 (0,4) | 2 (0,5) |
| Reporte de síntomas | 10 (2,1) | 10 (2,5) |
| Seguridad | 23 (4,9) | 22 (5,4) |
| Sensibilidad y especificidad | 2 (0,4) | 2 (0,5) |
| Sobrevida global | 63 (13,4) | 54 (13,3) |
| Sobrevida libre de enfermedad | 20 (4,3) | 18 (4,4) |
| Sobrevida libre de eventos | 5 (1,1) | 5 (1,2) |
| Sobrevida libre de progresión | 106 (22,6) | 89 (22,0) |
| Tasa de respuesta completa | 8 (1,7) | 5 (1,2) |
| Tasa de respuesta objetiva | 221 (47,0) | 189 (46,7) |
| Tiempo hasta la progresión | 9 (1,9) | 8 (2,0) |
| Total | 470 (100) | 405 (100) |
NR: No registrado
En el análisis de las características del producto de investigación, se encontró que los de tipo químico fueron los más frecuentes entre los autorizados (55,6%). Sobre la indicación se encontró que la mayoría era terapéutica (91,4%), se destacan las orientadas al cáncer de mama (35,9%); entre las indicaciones paliativas, las de emesis (45,7%) y dolor (34,3%) fueron las más frecuentes. El criterio de valoración principal más empleado fue la tasa de respuesta objetiva, alcanzó el 47,0% de todos los ensayos presentados y el 46,7% entre todos los autorizados (Tabla 3).
Tabla 3 Características del producto de investigación de los ensayos clínicos oncológicos presentados y autorizados durante el periodo 1995-2019.
| Características | Presentados n (%) | Autorizados n (%) |
|---|---|---|
| Tipo de producto | ||
| Dispositivo médico | 3 (0,6) | 2 (0,5) |
| Producto químico | 263 (56,0) | 225 (55,6) |
| Producto biológico | 196 (41,7) | 172 (42,5) |
| Otros | 8 (1,7) | 6 (1,5) |
| Indicación del producto | ||
| Paliativo | 38 (8,1) | 35 (8,6) |
| Anemia | 3 (7,9) | 2 (5,7) |
| Disfunción hepática | 1 (2,6) | 1 (2,9) |
| Disfunción intestinal | 2 (5,3) | 2 (5,7) |
| Dolor | 12 (31,6) | 12 (34,3) |
| Emesis | 18 (47,4) | 16 (45,7) |
| Hipercalcemia | 1 (2,6) | 1 (2,9) |
| Neumonía | 1 (2,6) | 1 (2,9) |
| Terapéutico | 432 (91,9) | 370 (91,4) |
| Anal | 1 (0,2) | 0 (0,0) |
| Cabeza y cuello | 10 (2,3) | 7 (1,9) |
| Cerebro | 1 (0,2) | 1 (0,3) |
| Colorrectal | 12 (2,8) | 9 (2,4) |
| Cuello uterino | 7 (1,6) | 4 (1,1) |
| Esofágico | 3 (0,7) | 3 (0,8) |
| Gastrointestinal | 24 (5,6) | 22 (5,9) |
| Hematológico | 32 (7,4) | 29 (7,8) |
| Hígado | 7 (1,6) | 6 (1,6) |
| Linfático | 36 (8,3) | 28 (7,6) |
| Mama | 148 (34,3) | 133 (35,9) |
| Múltiple | 13 (3,0) | 10 (2,7) |
| Nasofaríngeo | 1 (0,2) | 1 (0,3) |
| Osteosarcoma | 1 (0,2) | 1 (0,3) |
| Ovario | 10 (2,3) | 7 (1,9) |
| Páncreas | 8 (1,9) | 6 (1,6) |
| Piel | 10 (2,3) | 8 (2,2) |
| Próstata | 28 (6,5) | 22 (5,9) |
| Pulmonar | 66 (15,3) | 59 (15,9) |
| Renal | 4 (0,9) | 4 (1,1) |
| Sarcoma mieloide | 2 (0,5) | 2 (0,5) |
| Tiroides | 2 (0,5) | 2 (0,5) |
| Útero | 1 (0,2) | 1 (0,3) |
| Vagina y vulva | 1 (0,2) | 1 (0,3) |
| Vejiga | 4 (0,9) | 4 (1,1) |
| Total | 470 (100) | 405 (100) |
DISCUSIÓN
Se identificó que la cantidad de ECO presentados ha variado anualmente. No obstante, considerando la proporción de estos respecto a la totalidad de EC registrados, se evidenció una tendencia ascendente, donde para el 2019 estos representaban casi el 50%. Este comportamiento no solo es propio en el Perú, ya que según lo registrado en ClinicalTrials.gov y EudraCT, podemos encontrar distribuciones similares en otros países 7.
En el periodo de 25 años, en el cual se realizó la evaluación, se encontró que el 23,5% de los EC registrados eran oncológicos; cifra similar al 22,4% reportado por Minaya et al. 5 para el periodo 1995-2012. Estos resultados dan cuenta de la importante presencia que mantiene este tipo de investigaciones en nuestro país a lo largo del tiempo, levemente mayor al 21,8% encontrado en ClinicalTrials.gov para el periodo 2007-2010 8.
Por otro lado, los productos de investigación estudiados fueron mayoritariamente de indicación terapéutica (91,9%), orientados a atender neoplasias de mama y pulmón. Estos hallazgos concuerdan con el análisis de Minaya et al. 5, y responden a la alta incidencia de estos tipos de cáncer en el mundo 9. La alta morbimortalidad del cáncer ha promovido también ECO de índole diagnóstico, siendo un claro ejemplo el estudio de la eficacia de solución de tinción mediada por el receptor de folato como herramienta de detección temprana de cáncer de cuello uterino 10, o el uso de nuevos equipos de «tomosíntesis digital» para la identificación sistemática de cáncer de mama 11.
En cuanto al patrocinio de los EC presentados en el Perú, en su mayoría por la industria farmacéutica; similar patrón se evidencia en los países del oeste europeo, donde para el periodo 2007-2015 se encontró que el 74% de los EC presentaban patrocinio comercial 12. La participación de la industria farmacéutica en la investigación de nuevas drogas oncológicas no es un hecho novedoso, ya se tiene identificado que este tipo de financiamiento ha mostrado resultados favorables en estos estudios 13.
Durante los dos últimos años se registraron dos nuevos diseños para ECO; estos diseños adaptativos o llamados Masters Protocols, correspondieron al Basket (definido por cohortes con diferentes tipos de tumores asignados a un mismo tratamiento), y Umbrella (definido por cohortes con presencia de un mismo tipo tumoral con o sin biomarcadores asociados que reciben diferentes tratamientos) 14 , 15. Estos diseños adaptativos, juntamente con el de tipo Platform (aún no registrado en nuestro país), se vienen adoptando en el mundo de forma creciente desde el 2001 como alternativa para los ECO; siendo estos más frecuente en Estados Unidos 16.
De forma clásica, los criterios de valoración principal empleados en los ECO correspondieron a medidas de beneficio clínico; donde se considera la mejora de signos y/o síntomas, y de la calidad de vida del paciente 17. Sin embargo, durante la última década los patrocinadores han utilizado otros criterios para alcanzar la aprobación acelerada de medicamentos contra el cáncer, entre estas tenemos a la evaluación de la reducción tumoral y el retraso en el crecimiento tumoral 18; ante esta situación las agencias reguladoras se han encargado de valorar la pertinencia, caso a caso, del uso de criterios de valoración sustitutos y de brindar directrices que guíen su uso razonable 19. Todo ello, ha orientado que actualmente los criterios de valoración principal empleados para estos estudios sean la tasa de respuesta objetiva, o sobrevida libre de progresión, considerando que se debe de tomar en cuenta la pertinencia de su utilización, y que siempre dependerá del contexto de la enfermedad y la magnitud del efecto, entre otros factores 20.
Los resultados que se reportan en este estudio deben de considerar que la información proviene de lo registrado en el REPEC, cuya plataforma se creó en 2007, y que para entonces recopiló de forma retrospectiva los datos de los EC que anteriormente habían sido evaluados y autorizados por el Ministerio de Salud. Ello conlleva a que exista un latente sesgo de información para el periodo 1995-2006. Pese a esta limitación, el presente trabajo caracteriza al grupo de EC más frecuente que se han presentado en nuestro país en los últimos 25 años.
En conclusión, la frecuencia de los ECO que se han presentado en el Perú muestra variaciones en el periodo evaluado, aunque proporcionalmente se ha evidenciado un comportamiento ascendente con los años. Se logró identificar también que los ECO de fase II y III son los más frecuentes en nuestro país. En cuanto al tipo de indicación del producto de investigación, se evidenció que una gran proporción era terapéutico y orientado a cáncer de mama.
La identificación de ECO con diseños adaptativos representa un desafío para los comités de ética, pacientes, investigadores y autoridades regulatorias en general. Por ese motivo, en cumplimiento de su papel de ente rector en materia de EC, el INS es el llamado a establecer actividades de capacitación que garanticen su adecuada implementación en nuestro país.
