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Sr. Editor: El SARS-CoV-2 es una nueva cepa de coronavirus que causa la COVID-19; los casos confirmados superaron los 100 millones de personas en todo el mundo, con más de 500 mil de muertes. Hasta el 10 de febrero del 2021, el Perú registró más de un millón de casos y 40 mil fallecidos 1.
La neumonía por SARS-CoV-2 induce la liberación de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-2, IL-6, factor estimulador de colonias de granulocitos y varias quimiocinas), las cuales provocan un estado hiperinflamatorio sistémico, llamado «tormenta de citoquinas» 2. Se ha reportado que los niveles plasmáticos de IL-6 en los pacientes con la COVID-19 son más altos de lo que generalmente se observa en una sepsis bacteriana y que están relacionadas con lesión pulmonar más grave 2.
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el receptor de interleucina-6 (IL-6), está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos para el síndrome de liberación de citoquinas 3, varios estudios de cohorte retrospectivos han mostrado mejoria en la neumonía y en los síntomas asociados en pacientes con COVID-19; sugiriendo que el tocilizumab en etapas tempranas de la enfermedad puede asociarse con una respuesta favorable en pacientes con graves infecciones 2 , 4 , 5.
El objetivo de este reporte es describir las características demográficas, clínicas, laboratoriales, radiológicas y el desenlace de pacientes con diagnóstico de COVID-19 que recibieron tocilizumab en el servicio de neumología del Hospital Nacional Dos de Mayo en Lima, Perú.
Se revisaron las historias clínicas de los pacientes hospitalizados desde el 1 de marzo hasta el 30 de julio del 2020, se incluyeron a todos los pacientes con diagnóstico de COVID-19 por RT-PCR en hisopado nasofaríngeo y/o dosaje de IgM/IgG sérico, y que cumplían los criterios para uso de tocilizumab según el protocolo del hospital (IL-6 mayor e igual a 40 pg/ml y PaO2/FiO2 menor a 200 mmHg), todos los pacientes recibieron una sola dosis de tocilizumab (8 mg/kg).
Los datos se analizaron de forma descriptiva mediante medidas de tendencia central, distribución de frecuencias, se usó la prueba exacta de Fisher para variables cualitativas y la U de Mann Whitney para variables cuantitativas.
Se evaluaron 31 pacientes de los cuales el 87,1% fueron de sexo masculino, la mediana de edad fue de 64 años, las comorbilidades más frecuentemente fueron: obesidad (51,6%), diabetes (25,8%) e hipertensión arterial (19,4%). El 6,5% no reportó ninguna comorbilidad.
La mediana del porcentaje de afectación radiológica fue de 61%, la infección bacteriana sobreagregada y el ingreso a la unidad de cuidados intensivos se observó en el 16,1% y 32,3%, respectivamente, el 60% de pacientes ingresados fueron dados de alta, el 40% de pacientes fallecieron. Se encontró que el 9,1% de pacientes que recibieron tocilizumab con un tiempo de enfermedad menor a 11 días tuvo desenlace fatal, el 78,3% de pacientes con frecuencia respiratoria menor a 36 respiraciones por minuto (rpm) previo al uso de tocilizumab fue dado de alta y el 63,6% de pacientes con frecuencia respiratoria mayor e igual a 30 rpm posterior al uso de tocilizumab fallecieron.
Con relación a los resultados de laboratorio previo a la administración de tocilizumab, la medianas fueron: IL-6 165 pg/ml, linfocitos 733 cel/mm3, LDH 443 UI/L, PCR 176 mg/L, Dímero D 0,7 mg/mL, TGO 68,5 U/L, TGP 70,5 U/L y PaO2/FiO2 86 mmHg.
En el control de laboratorio, al quinto día posterior a la administración de tocilizumab, se encontró que el 25,8% de pacientes presentaron un incremento de linfocitos, el PaO2/FiO2 fue menor en el grupo de fallecidos en comparación con los sobrevivientes (68,5 mmHg vs. 116 mmHg), el 21,4% de los pacientes con una mediana de PCR de 157 mg/dL fallecieron en contraste con el 78,6% de pacientes con una mediana de PCR de 19 mg/dL. La mediana de dímero D fue 1,5 mg/mL, este valor fue mayor en los pacientes que fallecieron en relación con los sobrevivientes. La mediana de LDH fue de 409 UI/L, siendo menor en pacientes sobrevivientes en relación con fallecidos (296 UI/L vs. 706,5 UI/L) (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas, clínicas, radiológicas y laboratoriales con relación al desenlace de pacientes con la COVID-19 atendidos en un hospital de referencia del Perú.
| Características | Total (n = 31) | Sobrevivientes (n = 21) | Fallecidos (n = 10) | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Edad, mediana (RIC) | 64 (52-69) | 61 (52-69) | 66 (58-69) | 0,278 a |
| Sexo masculino, n (%) | 27 (87,1) | 19 (70,4) | 8 (29,6) | 0,577 b |
| Sexo femenino, n (%) | 4 (12,9) | 2 (50) | 2 (50) | |
| Comorbilidades, n (%) | ||||
| Obesidad | 16 (51,6) | 11 (68,7) | 5 (31,3) | 0,528 b |
| Diabetes | 8 (25,8) | 5 (62,5) | 3 (37,5) | 0,483 b |
| Hipertensión | 6 (19,4) | 4 (66,7) | 2 (33,3) | 0,568 b |
| Sin comorbilidad | 2 (6,5) | 1 (50,0) | 1 (50,0) | 0,548 b |
| Infección bacteriana, n (%) | ||||
| Sí | 5 (16,1) | 3 (60,0) | 2 (40,0) | 0,528 b |
| No | 26 (83,9) | 18 (69,2) | 8 (30,8) | |
| Ingreso a UCI, n (%) | ||||
| Sí | 32,3 (10) | 6 (60,0) | 4 (40,0) | 0,405 b |
| No | 67,7 (21) | 15 (71,4) | 6 (28,6) | |
| Tiempo de enfermedad (días), mediana (RIC) | 12 (8-15) | 10 (7-14) | 13 (13-15) | 0,082 a |
| Tiempo de enfermedad (días) previo a tocilizumab, n (%) | ||||
| ≤10 días | 11 (35,5) | 10 (90,9) | 1 (9,1) | 0,046 b |
| >10 días | 20 (64,5) | 11 (55,0) | 9 (45,0) | |
| Porcentaje de afectación radiológica, mediana (RIC) | 61 (49-70,5) | 57 (46-69) | 70 (64-88) | 0,013 a |
| Frecuencia respiratoria | ||||
| Antes de tocilizumab | ||||
| <36 rpm | 23 (74,2) | 18 (78,3) | 5 (21,7) | 0,048 b |
| ≥ 36 rpm | 8 (25,8) | 3 (37,5) | 5 (62,5) | |
| Después de tocilizumab | ||||
| < 30 rpm | 20 (64,5) | 17 (85,0) | 3 (15,0) | 0,009 b |
| ≥ 30 rpm | 11 (35,5) | 4 (36,4) | 7 (63,6) | |
| IL- 6 (pg/ml), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 165 (49,3-368) | 135,5 (49-347) | 190,5 (100-449) | 0,645 a |
| Leucocitosis, células/mm3, mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 11 760 (8499-15 280) | 11 110 (8499-12 340) | 14 245 (8525-15 745) | 0,083 a |
| Después de tocilizumab | 9280 (6390-12 825) | 8040 (5740-10 090) | 12 825 (10 640-15 250) | 0,008 a |
| Linfocitos, células/mm3, mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 733 (602-966) | 966 (689-1074) | 886 (796-1031) | 0,254 a |
| Después de tocilizumab | 771 (548-1075) | 876 (613-1042) | 448 (390-811) | 0,283 a |
| Lactato deshidrogenasa (UI/L), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 443 (365-542) | 488,5 (322-645) | 469,5 (340-615) | 0,551 a |
| Después de tocilizumab | 409 (332-572) | 296 (189-409) | 706,5 (560-910) | 0,026 a |
| Proteína c reactiva mg/L, mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 176 (70-273) | 85 (72-221,5) | 361 (269-405) | 0,230 a |
| Después de tocilizumab | 25,5 (5 -43,5) | 19 (5-32,5) | 157 (93-185) | 0,005 a |
| Antes de tocilizumab | 0,11 (0,08-0,30) | 0,1 (0,07-0,10) | 0,18 (0,11-0,30) | 0,230 a |
| Después de tocilizumab | 0,78 (0,05-0,16) | 0,07 (0,06-0,15) | 0,09 (0,086-0,11) | 0,932 a |
| PaO2/FiO2 mmHg, mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 86 (65,5-135,5) | 97,0 (79,5-135,5) | 73,5 (60-91) | 0,036 a |
| Después de tocilizumab | 104 (73,5-245,5) | 116 (285,7-96,5) | 68,5 (61-74) | 0,002 a |
| AST (U/L), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 68,5 (44,5-122,8) | 64 (43-112) | 92 (63-353) | 0,386 a |
| Después de tocilizumab | 74,5 (46,3-103,8) | 55 (40-105) | 92 (74-93) | 0,640 a |
| ALT (U/L), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 70,5 (145,8-109,3) | 58 (46-113) | 70 (45-71) | 0,676 a |
| Después de tocilizumab | 89 (156,3-137,8) | 92,5 (53-139) | 72 (60-124) | 0,581 a |
| Ferritina (ug/mL), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 1145 (887-1591) | 479 (278-680) | 1578 (950-1793) | 0,447 a |
| Después de tocilizumab | 656 (226-995) | 216 (84-348) | 952,5 (650-1000) | 0,321 a |
| Dímero D (mg/mL), mediana (RIC) | ||||
| Antes de tocilizumab | 0,7 (0,4-1,8) | 1,2 (0,64-1,88) | 0,6 (0,55-2,35) | 0,681 a |
| Después de tocilizumab | 1,5 (0,7-3,5) | 2,3 (1,39-3,43) | 1,7 (0,67-7,3) | 0,362 a |
AST: aspartato aminotransferasa, ALT: alanina aminotransferasa, rpm: respiraciones por minuto, RIC: rango intercuartílico
a Prueba U de Mann Whitney, b prueba exacta de Fisher
Las limitaciones de este estudio incluyen su naturaleza retrospectiva, la falta de un grupo control y el limitado tamaño de muestra. Todos los pacientes recibieron el esquema de tratamiento establecido por el hospital (corticoides y enoxaparina), es posible que los beneficios observados en este estudio se debieran al uso de estos medicamentos, también es posible que los pacientes que fallecieron tenían una enfermedad más severa y los que sobrevivieron tenían menor severidad de la enfermedad. Al ser una experiencia de un solo centro hospitalario, esto podría limitar la aplicabilidad a otros entornos.
En conclusión, podemos mencionar que el uso de anticuerpos monoclonales (tocilizumab) en etapas tempranas de la enfermedad (10 días) podría ser beneficiosa; asimismo, mejoras en la frecuencia respiratoria, PCR, DHL y PaO2/FiO2 podrían ser indicadores de buena respuesta.
Es necesario publicar esta carta para que exista un registro de la experiencia del uso de tocilizumab en Perú durante esta pandemia. Actualmente este medicamento no se considera una alternativa para los casos graves de la COVID-19, pues su uso no está aprobado por falta de evidencia de efectividad frente a esta enfermedad.
