INTRODUCCIÓN

COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) es el nombre asignado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) a la enfermedad producida por un tipo de coronavirus denominado SARS-CoV-2 ¹ , y que fue declarada oficialmente como una pandemia desde marzo de 2020 ². Una de las características que más destaca en esta enfermedad es su alta transmisibilidad, con un número básico de reproducción (R₀) alto que oscila entre 2,2 y 3,5, lo que explica su rápida propagación alrededor del mundo ³.

Al mismo tiempo, el curso clínico de esta enfermedad representa un desafío para los sistemas sanitarios. El mismo agente infeccioso puede provocar en los seres humanos, un cuadro asintomático, leve/moderado; una presentación severa con requerimientos de ventilación mecánica, camas en unidades de cuidados intensivos, y finalmente, la muerte ⁴. En ese sentido, es importante conocer qué tipo de factores podrían influenciar en la presentación clínica y en la posibilidad de morir, entre los pacientes con COVID-19. La mayoría de los estudios al respecto coinciden en que la presencia de algunas comorbilidades (hipertensión arterial o diabetes tipo 2; enfermedad renal crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica), la edad y algunos parámetros de laboratorio están relacionados con la posibilidad de morir por COVID-19 ⁵.

Perú es uno de los países más afectados por la pandemia por COVID-19, y uno de los que mayor exceso de mortalidad ha reportado a nivel mundial ⁶. Si bien hay estudios previos que han intentado estudiar factores asociados con la letalidad en casos de COVID-19 en Perú ^{7 - 9}, y algunos ejemplos en países de Asía ¹⁰, es necesario realizar o ampliar los estudios en otras regiones, considerando el contexto geográfico y la medición de aspectos operativos, debido a que la capacidad hospitalaria en las regiones es mucho menor comparada con la capital del país ¹¹.

La región Cajamarca reporta al 23 de junio de 2021, 61613 casos, con una tasa de mortalidad de 266,9 por cada 100 000 habitantes y una letalidad de 6,3% ¹². Asimismo, es el segundo departamento de la región norte con el mayor porcentaje de exceso de mortalidad (72,5%), solo superado por Tumbes (87,5%) ¹³. Por ende, el objetivo de esta investigación fue identificar las características clínicas y epidemiológicas relacionadas con la letalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19 en el Hospital Simón Bolívar de Cajamarca, durante junio-agosto de 2020.

MATERIALES Y MÉTODOS

RESULTADOS

Se incluyeron registros de 225 pacientes con diagnóstico confirmatorio de COVID-19, ya sea por RT-PCR (n=4) o por prueba serológica (n=221). Se encontró que las personas evaluadas tuvieron una mediana de edad de 59 (48-72) años y se evidenció diferencias significativas entre las edades de los pacientes que fallecieron y quienes sobrevivieron (p<0,001). Se tuvo un 66,2% de pacientes de sexo masculino, un 63,1% de personas solteras y un 41,3% con secundaria completa (Tabla 1). El 80,3% de los casos residía en el distrito de Cajamarca. El 61,8% de hospitalizados tuvo, por lo menos, una comorbilidad, siendo las más frecuentes: obesidad en cualquier grado (39,1%), hipertensión arterial (27,6%), y diabetes tipo 2 (19,6%). Además, los signos y síntomas más frecuentemente encontrados fueron disnea (77,8%), tos (67,1%), malestar general (53,3%), fiebre (36,0%), y dolor de garganta (21,3%) (Tabla 2).

Se encontraron 89 casos de fallecimientos hospitalarios por COVID-19, lo que representa una tasa de letalidad del 39,6%. Se encontró una mediana de tiempo de síntomas al ingreso de 9 (6-11) días en la totalidad de pacientes; mientras que la mediana fue de 9 (7-11) días, en los que sobrevivieron, y 8 (5,5-11) días en los que fallecieron, sin diferencias significativas entre estos grupos.

En un 34,7% se reportó automedicación, donde se destaca el consumo de antibióticos (27,1%) e ivermectina (18,7%). El 9,8% de los hospitalizados pasó a UCI, y 10,2% utilizó ventilación mecánica. Dentro de los esquemas terapéuticos, casi todos los pacientes recibieron antibióticos, enoxaparina, y corticoides, en menor medida, ivermectina.

La mediana del tiempo de hospitalización fue de 6 (3-12) días, encontrándose diferencias significativas entre quienes fallecieron y quienes sobrevivieron (p<0,001). Adicionalmente, también se encontraron diferencias significativas entre las medianas del tiempo de permanencia en UCI, entre pacientes fallecidos y quienes sobrevivieron (p=0,009), encontrándose en el primer grupo una mediana de 3,5 (3-22) días.

En el análisis bivariado se evidenciaron diferencias significativas entre el desenlace de estudio y la edad (p<0,001), grado de instrucción (p=0,020), estado civil (p=0,020), presencia de hipertensión arterial (p=0,014), la SatO2 al ingreso (p<0,001), ingreso a UCI (p=0,001), ventilación mecánica (p=0,001), solicitud de ingreso a UCI no atendida (p<0,001), así como el uso de ivermectina y corticoides durante la hospitalización (p=0,038 y 0,031, respectivamente). No se evidenció relación estadísticamente significativa con el estado nutricional ni con sus variables dummy (obesidad o sobrepeso) (Tabla 2).

En el modelo de riesgos proporcionales de Cox, al realizar el análisis crudo se encontró asociación estadísticamente significativa con la edad mayor de 60 años, hipertensión arterial, haber tenido una solicitud de cama UCI no atendida, saturación de oxígeno al ingreso menor de 80%, y uso de ivermectina como tratamiento hospitalario. Al calcular los Hazard ratios (HR) ajustados, la hipertensión arterial dejó de tener una asociación estadística con la letalidad (p=0,230). En la evaluación del supuesto de proporcionalidad se encontró que todos los factores y el modelo global tenían valores p mayores a 0,05 (Tabla 3).

Se encontró diferencias estadísticamente significativas entre las funciones de supervivencia de las variables asociadas con letalidad mediante HRs ajustados, mediante log-rank test: edad (p<0,001), solicitud de UCI no atendida (p>0,001), saturación de oxígeno al ingreso (p>0,001) y uso de ivermectina en hospitalización (p=0,014) (Figura 1).

Figura 1 Curvas de supervivencia en variables con asociación estadísticamente significativa en el análisis ajustado del modelo de riesgos proporcionales de Cox. a) Edad; b) Solicitud de UCI no atendida; c) Saturación de O₂ al ingreso y d) Uso de ivermectina en la hospitalización. 

Al aplicar modelos supervisados de ML se evidenció que el modelo de RL obtuvo un AUC de 0,765, mientras que el modelo de DT mostró un AUC de 0,99. Por ende, se buscó la optimización de este último modelo utilizando el Random Forest Classifier como método de ensemble mediante bagging; así como la optimización de hiperparámetros mediante Grid Search. Este modelo optimizado obtuvo un AUC de 1,000. Al realizar la evaluación de importancia de atributos, la saturación de oxígeno al ingreso fue el factor de mayor importancia; seguido del tiempo de hospitalización, tiempo de síntomas al ingreso, edad mayor de 60 años y el número de comorbilidades (Figura 2).

Figura 2 Importancia de los atributos en modelo de clasificación optimizado (Random Forest Classifier) para predicción de letalidad por COVID-19 en el Hospital Simón Bolivar-Región Cajamarca. 

DISCUSIÓN

Los 225 pacientes de esta cohorte abarcan a todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 en el Hospital Simón Bolívar durante los meses de junio, julio y agosto, encontrándose un porcentaje de letalidad por COVID-19 de 39,6%. Este resultado es muy similar al reportado por Hueda-Zavaleta et al., (2021), quienes obtuvieron una proporción de 32,9% de fallecimientos en una cohorte hospitalaria en Tacna ⁹. Sin embargo, es más alto que el 18,8% consignado por un reporte preliminar de Benites-Goñi et al., (2020) en una cohorte hospitalaria en Lima ¹⁴. Adicionalmente, la tasa de letalidad obtenida en este estudio es bastante superior a la referida por una revisión sistemática (17,1%), publicada por Macedo et al., (2021) ¹⁵. Estos resultados se contrastan con la hipótesis de que la altura podría ser un factor atenuante en la severidad de casos o letalidad relacionada con COVID-19 ^{( 16}; en ese sentido, un aspecto que podría ayudar a explicar estas diferencias es el relacionado con la situación socioeconómica de la región. Por ejemplo, el mapa de pobreza monetaria elaborado por el Instituto Nacional de Estadística e Informática (INEI), menciona que en el departamento de Cajamarca se encuentran 16 de los 20 distritos más pobres del país ¹⁷. Estudios previos ya han sugerido que la pobreza y las inequidades sociales están relacionadas con una mayor tasa de letalidad por COVID-19; sin embargo, aún son conservadores en establecer relaciones causales ^{18 , 19}.

Al estudiar la descripción de los pacientes fallecidos, se observó la presencia de sintomatología compatible con el cuadro clínico de COVID-19: disnea, tos, malestar general, fiebre y dolor de garganta. Una revisión sistemática refiere que síntomas como tos o fiebre son muy sensibles para el diagnóstico de COVID-19, mientras que síntomas como anosmia o ageusia, poco encontrados en este estudio, resultan ser más específicos ²⁰. Por otro lado, el 9,8% de los hospitalizados pasó a UCI, y 10,2% utilizó ventilación mecánica; hallazgos similares al 13,4 y 18,2%, reportados por Hueda-Zavaleta et al. (2021), en Tacna ⁹. Otro resultado destacable es la proporción de pacientes que se automedicaron (34,7%), y dentro de ellos, la alta proporción de consumo de ivermectina (18,7%) fuera del ámbito hospitalario. Ante ello, cabe resaltar que la Organización Mundial de la Salud no recomienda el uso de este fármaco fuera de un ensayo clínico, debido a sus efectos inciertos sobre el curso de la enfermedad, y la limitada evidencia científica sobre el tema ²¹.

Por otro lado, se encontraron diferencias significativas entre el tiempo de hospitalización y la condición de egreso, especialmente en el grupo de edad de mayores de 60 años. Este hallazgo es contrario a lo reportado por An et al., (2021), quienes no encontraron diferencias significativas entre grupos etarios, aunque las medianas de tiempo en general fueron distintas ²². En contraste, otras publicaciones coinciden en que tanto la edad mayor a 60 años como el tiempo de hospitalización pueden ser considerados factores asociados con la letalidad por COVID-19 ^{23 , 24}.

El modelo de riesgos proporcionales de Cox encontró como factores asociados a la letalidad a condiciones ya previamente reportadas como: edad mayor de 60 años ^{25 , 26}, hipertensión arterial ^{25 , 27} y saturación de oxígeno menor a 80% ⁹. Sin embargo, la presencia de hipertensión arterial (HTA) dejó de tener una asociación significativa al momento de evaluar el modelo ajustado. Ante ello, se debe considerar que la región Cajamarca es una de las que tiene una menor frecuencia de HTA en relación con el promedio nacional ²⁸, lo que podría afectar la capacidad de reporte de esta comorbilidad en las historias clínicas.

Otro factor asociado fue el uso de ivermectina en la hospitalización (HR: 1,79; IC 95% 1,12-2,88), lo que sí representa un hallazgo disímil con el estudio de Hueda-Zavaleta et al. ⁹. Adicionalmente, tal como se mencionó, la evidencia sobre el uso de ivermectina para el tratamiento de COVID-19 es aún incierta ²¹; sin embargo, este medicamento fue incluido en el esquema terapéutico oficial por parte del Ministerio de Salud ²⁹. Asimismo, se debe considerar que el uso de este medicamento sin la adecuada precaución, por sus eventos adversos, podría estar detrás de desenlaces negativos en algunos pacientes ³⁰. Sin embargo, el nivel de evidencia de esta investigación no permite sindicar al consumo de ivermectina como un factor de riesgo para muerte por COVID-19.

Otro aspecto relevante es la no asociación entre estado nutricional y letalidad por COVID-19 (p>0,05). Este dato es contradictorio con lo encontrado en estudios previos, en los que la obesidad es reconocida como un factor de riesgo ²³, pero coherente con los que no encuentran asociación significativa ⁹. Este hallazgo podría explicarse por limitantes en la selección de esta muestra, ya que el estado nutricional está relacionado con factores socioeconómicos que podrían ser una barrera en la atención en salud, lo que limitaría el acceso a atención hospitalaria en ciertos pacientes. Por otro lado, se debe recordar que el uso de historias clínicas acarrea la posibilidad de un sesgo de información, por lo que algunos casos no podrían haber sido registrados correctamente. Futuros estudios, con una mejor representatividad, deben evaluar la verdadera magnitud del efecto de esta variable en los desenlaces clínicos de pacientes con COVID-19 en la región Cajamarca.

Por otro lado, si bien no se encontró una asociación entre el ingreso a UCI y la posibilidad de muerte, sí se halló una relación entre la solicitud no efectiva por una cama UCI y este desenlace (HR: 3,57; IC 95%: 2,06-6,17). Esta clase de variables no es comúnmente estudiada, y no se han encontrado estudios previos que hayan recolectado datos al respecto. Considerando el evidente colapso del sistema de salud peruano durante la primera ola de la pandemia por COVID-19, se sugiere que futuros estudios puedan ahondar en esta relación.

Se realizó un análisis de ML, en el que se encontró que las variables de saturación de oxígeno al ingreso, el tiempo total de hospitalización, tiempo de síntomas al ingreso, la edad mayor de 60 años y el número de comorbilidades, eran los factores con mayor importancia para la predicción de la clasificación del desenlace de estudio. Una publicación similar, realizada con data poblacional de Corea, encontró más bien un mejor desempeño en algoritmos basados en regresiones logísticas, como LASSO, en comparación a RF ²². Asimismo, los factores con mayor importancia fueron edad, antecedentes patológicos como hipertensión arterial, o el consumo de medicamentos relacionados con el tratamiento de diabetes tipo 2. Si bien este análisis se podría considerar como preliminar, futuros estudios con data local pueden ayudar a desarrollar algoritmos que permitan la detección temprana de casos con alto riesgo de muerte.

Dentro de las limitaciones de este estudio se debe considerar, como se ha mencionado previamente, la posibilidad de sesgos de información, por la naturaleza de la fuente de información. Asimismo, al representar solamente lo sucedido en un solo establecimiento, las conclusiones de este estudio no pueden ser extrapoladas a la totalidad de la población peruana ni tienen representatividad regional. Adicionalmente, el diseño utilizado (cohorte retrospectiva), si bien brinda la posibilidad de ajustar los desenlaces por el factor tiempo, no está exento de tener limitaciones en la calidad del registro y la recolección de datos sobre posibles variables confusoras. En consecuencia, debe considerarse esta evidencia como un primer indicio de posibles factores de riesgo que puedan ser abordados mediante estudios con otros diseños que consideren la implementación de seguimientos prospectivos de cohortes de pacientes.

Por otro lado, cabe destacar que en esta investigación no se ha hecho uso de otros criterios técnicos de muerte por COVID-19 (p. ej. radiológico, clínico, epidemiológico, etc.) debido a que la población de estudio (pacientes hospitalizados) tiene la particularidad de tener un alto cumplimiento de criterios serológicos o virológicos. Asimismo, esta posición ayuda a la comparabilidad de los resultados con estudios similares de otros países, en los que la clasificación de muerte por COVID-19 se basa únicamente en el antecedente del diagnóstico y el cuadro clínico del paciente durante la hospitalización. Sin embargo, futuros estudios deberán determinar cuál es la proporción de muertes hospitalarias por COVID-19 que no cumplían con criterios serológicos o virológicos y que podrían no haber sido detectadas en una primera etapa por los sistemas de salud.

Finalmente, se concluye que los factores asociados a letalidad por COVID-19 en el Hospital Simón Bolívar (Cajamarca), entre junio-agosto de 2020, fueron edad mayor de 60 años, hipertensión arterial, saturación de oxígeno menor de 80% al ingreso, el uso de ivermectina en el esquema terapéutico hospitalario y la solicitud de cama UCI no atendida.