INTRODUCCIÓN

La anemia es un problema de salud pública mundial y afecta a casi dos mil millones de personas, siendo más vulnerables los niños de países en desarrollo ⁽¹. La deficiencia de hierro (DH), las hemoglobinopatías y la malaria son consideradas las principales causas de la anemia ². Las consecuencias de la anemia sobre la salud y el desarrollo se han descrito previamente ^3,4 y los efectos continuarían a lo largo de la vida ⁽⁵. El diagnostico de anemia se realiza aplicando puntos de corte considerando la edad, sexo y estado fisiológico del individuo, así como factores de ajuste por hábito tabáquico y altitud ⁶.

En 1945, Hurtado planteó corregir las estimaciones de hemoglobina en altitud, porque este biomarcador aumenta como respuesta adaptativa a la baja presión de oxígeno en la altura y propuso un factor de ajuste basado en datos de varones adultos peruanos ⁷. En 1989, el Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés) publicó factores de ajuste por altitud empleando datos de niños entre 2 a 4 años y residentes en altitudes hasta los 2150 metros sobre el nivel del mar (msnm) y para estimar factores de ajuste a mayor altitud usaron los datos de Hurtado ⁽⁸. Luego en 1994, Dirren empleando datos de niños ecuatorianos menores de 5 años encontró un factor de ajuste similar al de CDC ⁹. En el año 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó los factores de ajuste por altitud ⁶ publicados por CDC; sin embargo, la evidencia más actual muestra una posible sobreestimación de anemia en residentes a mayores altitudes ^{(10, 11)}, por lo que la OMS inició la revisión del ajuste por altitud y las directrices mundiales de anemia.

En el Perú, Gonzales-Rengifo planteó no aplicar ajuste por altitud a la hemoglobina en población de la región sur porque estarían mejor adaptados a la altitud tal como ocurre en el Tibet ⁽¹²; más adelante, este mismo autor elaboró un factor de ajuste con datos del Sistema de Información del Estado Nutricional (SIEN) ⁽¹³. Asimismo, Bartolo et al., propusieron un factor de ajuste usando la Encuesta Nacional de Demografía y Salud (ENDES) de 2015 ¹⁴; sin embargo, en ambos estudios los modelos solo se basaron en hemoglobina capilar sin evaluar el estado de hierro de los niños u otros factores que podrían elevar el nivel de hemoglobina como la inflamación ¹⁵. Recientemente, Accinelli et al., con datos de la ENDES de2017, reavivó la controversia al no usar ajuste por altura para definir anemia y proponer como punto de corte el percentil5 de la distribución de hemoglobina de todos los niños de la ENDES, asumiendo que eran una población sana ¹⁶.

Pese a la necesidad de contar con evidencia local del comportamiento de la hemoglobina en altitud para reducir errores en el diagnóstico de anemia en niños de ciudades de altura; en el Perú, no se han realizado estudios sobre ajuste por altitud que incluyan biomarcadores de hierro e inflamación como lo recomienda la literatura actual ¹⁵; solo un estudio en Puno determinó los niveles de biomarcadores dehierro y hepcidina en menores de 3 años, y planteó no usar corrección por altura ¹⁷. En este escenario controversial con varias posturas, se planteó el presente estudio con el objetivo de caracterizar el estado de hierro y proponer factores de ajuste de hemoglobina por altitud en niños de 6 a 8 meses de Lima, Arequipa, Cusco y Puno.

MATERIALES Y MÉTODOS

RESULTADOS

El estudio incluyó todos los datos disponibles de la medición basal, que totalizó 1744 niños de 6 a 8 meses de edad. La Tabla 1 muestra las principales características de cada grupo de estudio, destacando el grupo 4 con mayor número de observaciones, además se aprecia que hubo una mayor proporción de niños de 6 meses (48,1%), residentes en Lima (29,0%) y Arequipa (28,8%). El 59,4% de las madres de los participantes tenía entre 18 y 29 años, 55,6% tenía educación secundaria, 95% acceso a agua conectada a red pública, 92% desagüe conectado a red pública y el 51,7% se identificaba como descendiente de quechuas. Las mismas características se evaluaron por ciudad y se muestran en la Tabla S1 del Material Suplementario.

Respecto al estado de hierro de los niños se encontró que, según FS, la proporción de DH en Puno fue de 29,9%, en Arequipa 22,9%, en Cusco fue 21% y en Lima 15%; mientras que aplicando RsTf, la DH alcanzó el 38,8% de niños de 6 a 8 meses de Puno, 29,7% en Cusco, 29,5% en Arequipa y 20,8% en Lima. Además, se halló que la proporción de niños con inflamación por PCR elevada en Cusco fue 18,7%, Puno 14,6%, Lima 12,3% y Arequipa 11,8% (Tabla 2).

En la Tabla 3, se analizaron los valores promedio de los biomarcadores de hierro según grupo de estudio y ciudad, y se aprecia que el grupo 4 mostró los valores de FS y HCT significativamente más bajos, así como, el valor más alto del RsTf (p<0,05); mientras que el grupo 3 mostró el mayor valor de HCT y el más bajo de RsTf (p<0,05). Los valores de PCR en los grupos 2 y 3 fueron iguales y mostraron diferencias significativas con los grupos 1 y 4 (p<0,05), mientras que el AGP solo mostró diferencia significativa entre el grupo 3 y el resto de los grupos (p<0,05). Además, según ciudades se encontró que los valores más altos de Hb (sin corrección de altura) estaban en Puno y mostraba diferencias significativas con Lima (p<0,05); sin embargo, al observar los valores de FS y HCT los valores más altos se encontraban en Lima con diferencias significativas con las otras tres ciudades (p<0,05). El promedio de PCR más alto se encontró en Cusco y fue significativamente diferente a las otras tres ciudades (p<0,05).

Asimismo, se determinó la media y DE de Hb, de los datos individuales, por cada 100 m s. n. m. de las altitudes incluidas en el estudio (Tabla S2 del Material Suplementario) y se analizó la distribución (media e intervalos de confianza) y tendencia de Hb por altitud para los cuatro grupos de estudio, observándose un comportamiento similar en los 4 grupos con incremento de Hb a mayor altitud (Figura S2 del Material Suplementario).

De la evaluación de las funciones de la distribución de Hb, se identificó que la exponencial ofrecía un mejor desempeño según su coeficiente de determinación; las características y valores de las ecuaciones se muestran en las Tablas S3 y S4 del Material Suplementario. En el estudio se tomó como referencia la ecuación del grupo 2 (INS 2023): 10,34249 x (1,00007 ^ Alt).

Considerando que se realizó un subanálisis de los datos disponibles de un estudio cuyo objetivo era diferente al presente, se realizó una evaluación de la precisión de las estimaciones de hemoglobina para cada ciudad y grupo predeterminado a fin de garantizar la calidad de la información reportada (Tabla S5 del Material Suplementario), misma que sirvió de insumo para la identificación de las estimaciones exponenciales según piso altitudinal.

Se estimaron los valores medios de Hb de los cuatro grupos conformados empleando una regresión exponencial; asimismo, se calculó la diferencia absoluta y relativa de las estimaciones con el ajuste de CDC/OMS y del grupo 2. En esta comparación, se encontraron diferencias negativas de -0,8 a -1,7% entre los 1400 y 2600 m s. n. m.; sin embargo, por encima de 3000 a 4300 m s. n. m. se encontraron diferencias positivas que van desde 1,5 a 6,7% con tendencia ascendente por altitud (Tabla 4). En la tabla S6 del Material Suplementario se presenta el comportamiento del incremento exponencial en las estimaciones de Hb por cada aumento de 100 m s. n. m. para cada uno de los grupos evaluados.

La Figura 1 muestra la distribución de las estimaciones exponenciales de la hemoglobina por altitud para los cuatro grupos de estudio comparados con la curva de referencia de CDC. En general, se encontró que para todos los grupos, las curvas de Hb estaban por encima de la curva CDC desde antes de los 1000 msnm hasta aproximadamente los 3000 msnm, luego por encima de este valor las curvas de los cuatro grupos estaban por debajo de la curva CDC que muestra una mayor inflexión a mayor altura. Al comparar las cuatro curvas y la de CDC en un solo gráfico (Figura S3 del Material Suplementario), se aprecia que las curvas de los grupos 2 y 3 se superponen; la curva del grupo 1 empieza por encima del grupo 2 y luego aproximadamente a 3500 msnm cae por debajo del grupo 2. Por su parte la curva del grupo 4 siempre permanece por debajo de la curva del grupo 2.

Figura 1 Comportamiento de las estimaciones exponenciales de los valores medios de hemoglobina de los niños de 6 a 8 meses incluidos en el estudio según grupo por altitud geográfica de residencia: (a) Comparación de las estimaciones de CDC/OMS con el Grupo 1. (b) Comparación de las estimaciones de CDC/OMS con el Grupo 2. (c) Comparación de las estimaciones de CDC/OMS con el Grupo 3. (d) Comparación de las estimaciones de CDC/OMS con el Grupo 4.CDC: Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, OMS: Organización Mundial de la Salud, msnm: metros sobre el nivel del mar. 

La Figura 2A muestra el efecto de la altitud sobre la FS y el HCT, en ambos casos se observa una relación significativa inversa a la observada con la Hb; así a mayor altitud, menores concentraciones de FS y HCT (p<0,001) en ambos casos. En tanto que en la Figura 2B se observa una relación inversa entre Hb y HCT, así existe una correlación positiva significativa entre Hb y altitud (p<0,001); mientras que el HCT muestra una correlación negativa, también significativa (p<0,001). Asimismo, encontramos comportamientos consistentes de relación inversa entre RsTf con HCT y Hb con FS (Figura S4 y S5 del Material Suplementario).

Figura 2A Correlación entre la distribución de ferritina sérica y hierro corporal total por altitud en niños peruanos de 6 a 8 meses sin inflamación [Grupo 2 - Niños sin inflamación, PCR > 5 mg/L con ferritina sérica >12 μg/L y proteína fijadora de retinol (RBP) ≥ 0,7 μmol/L]. Figura 2B. Correlación entre la distribución de hemoglobina y hierro corporal total por altitud en niños peruanos de 6 a 8 meses sin inflamación [Grupo 2 - Niños sin inflamación, PCR > 5 mg/L con ferritina sérica >12 μg/L y proteína fijadora de retinol (RBP) ≥ 0,7 μmol/L]. msnm: metros sobre el nivel del mar. 

DISCUSIÓN

El propósito del estudio fue caracterizar el estado del hierro y proponer factores de ajuste de hemoglobina por altitud. Respecto al primer punto, se encontraron mayores proporciones de DH en los niños de las ciudades con mayor altitud (Cusco y Puno), además, tenían menores valores promedio de FS, HCT y valores más altos de RsTf evidenciando menores reservas de hierro en la altura. Al analizar la hemoglobina por altitud, los resultados muestran un aumento exponencial de los valores en todos los niños por encima de 1000 msnm, lo que se explicaría como una respuesta fisiológica a la hipoxia y evidenciaría la necesidad de ajustar la estimación de hemoglobina por la altitud.

En cuanto a la estimación de factores de ajuste por altitud, fue necesario definir cuatro grupos de estudio para contrastar los resultados de las estimaciones en varias situaciones. Así, el primer grupo consideró los criterios usados en EESS para el diagnóstico de DH por FS en niños con o sin inflamación, el segundo grupo (INS 2023) se consideró de referencia porque siguió las recomendaciones del estudio BRINDA ¹⁵. El tercer grupo además de los criterios de BRINDA excluyó niños con DH por RsTf y el cuarto grupo incluyó a todos los niños sin excluir niños con DH o inflamación para reproducir la situación que plantean los autores que proponen puntos de corte usando datos de SIEN o ENDES ^12-14,16. Otros estudios multinacionales que buscaban verificar factores de ajuste de hemoglobina por altitud también consideraron criterios relativamente similares para definir los grupos de estudio ^10,11.

Se seleccionó el modelo exponencial para la ecuación de ajuste de hemoglobina por altitud, porque mostraba mejores parámetros estadísticos. Este enfoque concuerda con lo reportado por Hurtado ⁷ y Cohen ²⁰ en población adulta, y Dirren ⁹ y Bartolo ¹⁴ en niños; aunque se diferencia de otros como CDC ⁸, Ocas-Córdova ¹³, Sharma ¹⁰ y Kanu ¹¹ que propusieron ecuaciones cuadráticas y Miao ²¹ que propuso una ecuación lineal.

En la comparación de los valores de referencia de hemoglobina entre CDC/OMS y el presente estudio, se encontraron diferencias. Así, entre 1400 y 2600 msnm, los valores del CDC/OMS fueron menores, lo que podría indicar una subestimación de anemia en este rango de altitudes, mientras que por encima de 3000 msnm los valores del CDC/OMS fueron superiores, lo que implicaría una sobreestimación de anemia a partir de los 3100 msnm. Esta tendencia de subestimación en altitudes entre 1400 y 2600 msnm y sobreestimación por encima de 3000 msnm concuerda con lo reportado por Sharma et al., en preescolares y mujeres ¹⁰, y Kanu et al., en escolares ¹¹.

Otro aspecto controversial respecto a los factores de ajuste por altitud ha sido atribuir a los pobladores de ciudades de altura de la zona sur del Perú características de otras poblaciones como las del Tíbet, donde no sería necesario el ajuste por altitud ²². Al respecto, se han reportado diferencias en el incremento de hemoglobina en poblaciones que viven a gran altitud con diferente origen étnico, así la población que vive en la región andina tiene valores de hemoglobina más altos que la población de Asia (Tíbet) y África (Etiopía) ²³; por lo que estos mecanismos de adaptación de diferentes poblaciones se basarían en la expresión génica, adaptaciones fisiológicas y el estado nutricional ²⁴. En el caso de la población andina, además, se ha reportado una reducción en el volumen plasmático y niveles más altos de eritropoyetina ^25,26.

En cuanto a la distribución de FS y HCT según altitud mostraron una correlación negativa significativa (p<0,001) evidenciando que la altura no influye sobre sus valores. Además, las curvas de ambos biomarcadores mostraban una tendencia opuesta al comportamiento de la hemoglobina y del RsTf que aumentaban a mayor altitud. Los hallazgos de FS, HCT más bajos y valores altos de RsTf en los niños de tres ciudades de altitud sugieren que no tendrían suficientes reservas para aumentar la hemoglobina ²⁷. Este hallazgo podría explicarse porque los niños de 6 a 8 meses requieren más hierro para duplicar el volumen sanguíneo ³ y por las mayores necesidades de hierro debido a la adaptación de la hemoglobina a la altitud ²⁸. Aunque existen mecanismos que intentan compensar el metabolismo de hierro, como la regulación de la hepcidina ²⁹; también es importante recordar que cuando las dietas son pobres en hierro, como en Perú ³⁰, estos mecanismos resultan insuficientes para cubrir las necesidades de hierro, por ello los niños que viven en zonas de altura tendrían una captación inadecuada de hierro y menores reservas para cubrir las mayores demandas ³¹.

Los resultados del presente estudio tienen implicancias en la salud pública. Primero, el comportamiento observado de la hemoglobina en altitud respaldaría la necesidad de ajustar las estimaciones de hemoglobina en poblaciones de altura. Segundo, los valores de ajuste de hemoglobina estimados en el presente estudio podrían sumar evidencia para contribuir a diagnosticar anemia de manera más precisa en la altura y aportarían a un manejo más efectivo de las intervenciones con hierro en niños de ciudades con mayor altitud.

Una de las fortalezas del presente estudio radica en la selección de niños sanos que cumplían sus atenciones de salud y alimentación; además, se incluyeron varios biomarcadores de hierro e inflamación lo que permitió seleccionar niños con estado de hierro normal. Otra fortaleza fue que se contó con datos de cuatro ciudades de diferente altitud para comparar diferencias en el estado de hemoglobina por altitud. Asimismo, los análisis de los biomarcadores se realizaron en un laboratorio de referencia internacional. El presente estudio también cuenta con limitaciones. Primero, los resultados solo muestran el estado basal del hierro en una cohorte de niños; sin embargo, se debe considerar que los criterios de inclusión permitieron seleccionar niños con buen estado de hierro. Segundo, las estimaciones de los biomarcadores fueron realizadas en niños de 6 a 8 meses de edad, por lo que no podrían extrapolarse directamente a otros grupos de edad. Tercero, otras limitaciones inherentes al diseño muestral fueron que no se calculó un tamaño de muestra para estimar valores de hemoglobina por cada 100 metros de altitud, sino por cada ciudad seleccionada; esto podría afectar las estimaciones de hemoglobina. Al respecto, calculamos la precisión de las estimaciones encontrando valores aceptables. Además, la muestra del estudio fue recolectada de forma no probabilística lo que podría afectar la validez externa de los hallazgos; empero, se debe considerar que la muestra procede de una cohorte de base poblacional de niños atendidos en EESS del MINSA y que los estudios para elaborar patrones de referencia enfatizan más estrategias muestrales para garantizar poblaciones sanas que poblaciones representativas ³². Asimismo, se incluyeron cuatro ciudades ubicadas a diferentes altitudes, por lo que la representatividad geográfica podría ser limitada; sin embargo, diversos estudios con datos de todo el país ^12-14 muestran que la altitud es la variable más influyente para el comportamiento de la hemoglobina. Una limitación adicional fue que en el presente estudio no se pudo determinar los niveles de hepcidina en los participantes del estudio; no obstante, para los objetivos del presente estudio el grupo BRINDA ¹⁵ recomienda determinar solo los biomarcadores incluidos en el estudio.

En conclusión, el estudio encontró mayores proporciones de DH en niños de ciudades de altura como Cusco y Puno, y que sus valores de reserva de hierro son más bajos comparados con Lima. Además, la Hb mostró una distribución exponencial según altitud, evidenciando la necesidad de aplicar un factor de ajuste y en base al modelo exponencial se propuso una ecuación de ajuste para Hb en niños que residen en ciudades de altura. En la comparación de los valores estimados por CDC/OMS y el presente estudio, los datos sugieren una subestimación de anemia entre 1400-2600 msnm y una sobreestimación entre 3000-4300 msnm. Se necesitan estudios más amplios en diferentes grupos etarios y fisiológicos que viven a gran altura y en varias regiones para corroborar estos hallazgos; además, deben incluir información sobre la dieta ingerida y el balance metabólico del hierro.