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Horizonte Médico (Lima)

versión impresa ISSN 1727-558X

Horiz. Med. vol.14 no.2 Lima abr./jun. 2014

 

Artículos Originales

Mecanismos de interacción entre el extracto etanólico de Jatropha curcas L. y metoclopramida en el sistema gastrointestinal

The mechanisms of interaction between the ethanol extract of Jatrohpa curcas L. and metoclopramide on gastrointestinal system

 

Sergio Goicochea-Lugo 1, 2, Ernesto Zavala-Flores 1, 2, Alberto Salazar-Granara 1

1 Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología (CIMTFAR), FMH - USMP.

2 Estudiante de medicina Humana - Sociedad Científica de Estudiantes de Medicina, USMP. (SOCIEM-USMP), Lima, Perú.


RESUMEN

Objetivo: Determinar los mecanismos de interacción entre el extracto etanólico de Jatrohpa curcas L. y la metoclopramida sobre el sistema gastrointestinal.

Material y Métodos: Se usó 30 ratones albinos machos, en5 grupos; los que recibieron por vía oral: Grupo 1: Jatropha curcas L. 800 mg/Kg, y 0, 5mg/Kg de metoclopramida. Grupo 2: 0.5 mg/mL de metoclopramida. Grupo 3: 1.5 mg/Kg de Atropina. Grupo 4: 800 mg/kg de Jatropha curcas L. Grupo 5: no recibió medicamento. A todos, se les administró por vía oral: carbón activado al 5% 0,1 mL/10g, como marcador intestinal. Se empleó el Método Arboset al, para evaluar la motilidad intestinal. La validación estadística del recorrido intestinal se realizó aplicando las pruebas de Kolmogorov Smirnov, ANOVA de 1 cola, Tukey y Newman-Keuls.

Resultados: Se observó un el porcentaje de recorrido del carbón de 36.46% del grupo 1 frente a 65,45%, 3,66% y 58,87% de los grupos 2, 3 y 4, respectivamente; y de 58,87% del grupo 4 frente a 20,94% del grupo 5.

Conclusión: Se evidenció el antagonismo entre el extracto etanólico de la semilla de Jatropha curcas L. con la metoclopramida, el cual se explicaría por la interacción entre el sistema colinérgico, adrenérgico, GABAérgico y de neuropéptidos sobre la glándula suprarrenal, sistema nervioso central y gastrointestinal. (Horiz Med 2014; 14(2): 27-33)

Palabras clave: Metoclopramida, Jatropha curcas L., motilidad gastrointestinal. (Fuente: DeCS BIREME).


ABSTRACT

Objective: Determinate the mechanisms of interaction between the ethanol extract of Jatrohpacurcas L. and metoclopramide on gastrointestinal system.

Material and Methods: 30 male albino mice were used, forming 5 groups and received oral medications as follows: Group 1: Jatropha curcas L. 800 mg / kg, and 0.5 mg/Kg of metoclopramide. Group 2: 0.5 mg/mL of metoclopramide. Group 3: 1.5 mg/Kg of atropine. Group 4: 800 mg/Kg of Jatropha curcas L. Group 5 received no medication. All groups receivedoral activated charcoal 0.1 mL/10g as intestinal marker. The Arbos et al method was used to evaluate intestinal motility. The statistical validation of the intestine dynamics was performed using the Kolmogorov Smirnov, 1-tailed ANOVA, Tukey and Newman-Keuls.

Results: the percentage of charcoal runs in the 1rst group was 36.46% compared to 65.45%, 3.66 % and 58.87% for the 2nd, 3th and 4th groups, respectively. In the 4th group was 58,87% compared to 20.94% in the 5th group.

Conclusion: the antagonism between the ethanol extract of the seeds of J.curcas L. with metoclopramide, which is probably would explain by the interaction between the cholinergic system, adrenergic system, GABAergic system and neuropeptides on the adrenal gland, central nervous system and gastrointestinal system.(Horiz Med 2014; 14(2): 27-33)

Key words: metoclopramide, Jatrophacurcas, gastrointestinal motility (Source: MeSH NLM).


INTRODUCCIÓN

En distintas zonas del Perú:Lima, Piura, Cajamarca, San Martín, Cuzco, Ucayali y Loreto,se relata el uso medicinal del Jatropha Cucas L; como: purgante, antirreumático, analgésico, antiulceroso, uso tópico en conjuntivitis, entre otros (1).

Si bien es cierto; empíricamente, se evidencia un efecto beneficioso de la planta J.curcas L, sobre distintos problemas de la salud, algunas investigaciones pre-clínicas han demostrado su actividad anti-fértil (2,3), cicatrizante, abortiva, coagulante, anticoagulante y letalidad (4-7).

Los efectos biológicos reconocidos de la semilla de Jatropha curcas L, son evidenciados por la presencia de sus metabolitos secundarios. Hoy, se reconoce presencia de alcaloides, flavonoides, esteres, lectinas, entre otros (8).

El uso concomitante de plantas medicinales con fármacos, puede desencadenar reacciones adversas como por ejemplo, el aumento de riesgo de rechazo a trasplantes tras la ingesta de Hypericum perforatum L. (Hierba de San Juan) y ciclosporina (9), así como efectos sobre el International Normalized Ratio(INR), generalmente prolongándolo, entre el uso de warfarina y Panaxquinquefolium(Ginseng) (10).

El objetivo del estudio fue evaluar la interacción farmacológica sobre la motilidad intestinal del extracto etanólico de la semilla de Jatropha curcas L. y la metoclopramida.

MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio cuasi-experimental, pre-clínico, prospectivo y doble ciego; realizado en el Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología, de la Facultad de Medicina Humana, de la Universidad de San Martín de Porres (FMH-USMP); durante el periodo Julio a Noviembre del 2013.

Se trabajó con semillas secas de Jatropha curcas L, recolectadas en Tarapoto - San Martín. La certificación taxonómica se realizó bajo los criterios del método de Cerrate, E.1969 (11).

La población fue de 30 ratones albinos machos, cuyos pesos oscilaron entre 25 y 30 gramos. Los que se adquirieron en el Instituto Nacional de Salud (INS – Bioterio, Chorrillos, Lima – Perú); todos tuvieron un proceso de aclimatación en las instalaciones del Bioterio de la FMH-USMP, en condiciones estándares de temperatura: 22ºC (+/-2), humedad relativa promedio entre 45 a 70%, y niveles de ruido menores a 70 dB. Para la distribución y asignación randomizada de los grupos experimentales, se empleó el método por sorteo (12).

Muestra química.- Metoclopramida, ampollas de 10mg/2mL, lote EL-395038 RS EJE-5610, vencimiento 12/2013; Atropina, ampollas de 25 mg/1mL, lote 101010 RS NG-3587, vencimiento 01/2014; Carbón Activado, lote 0000097644.

Preparación del Extracto Etanólico.- Se realizó a partir de 20 g de semillas molidas de Jatropha curcas L. maceradas en etanol al 70 % durante una semana con ciclos de sacudidas de una hora. Posteriormente fue filtrado y los residuos fueron secados en una estufa por 5 días. Luego se extrajeron muestras mediante raspado, se almacenaron en envases herméticos y se refrigeraron. Las soluciones administradas tuvieron una concentración del 20%, las que se prepararon de la siguiente forma: se introdujo la muestra en un recipiente, se agregó 2 mL de etanol al 70% y 3 mL de cloroformo GP, y fue diluida en una plancha con agitador a una temperatura de 37°C durante 3 minutos. Finalmente se agregó agua destilada hasta completar los 100 mL de solución.

Esta solución, permitió, la aplicación de volúmenes adecuados de las sustancias problemas, en base a las recomendaciones estándares recopiladas del Handbook of laboratory animal science(13).

Evaluación de la motilidad gastrointestinal in vivo.- Se utilizó el método de Arbos et al. 1993 (14). 24 horas antes del inicio del experimento, se privó de alimentos a los roedores, y se continuó con agua ad libitum. Posteriormente, se administraron las sustancias en estudio, por la vía probable. Transcurridos 30 minutos, se procedió a administrar por vía oral (VO) el marcador carbón activado al 5% a dosis de 0.1 mL/10 g de peso. Luego de 30 minutos, se procedió a sacrificar a los animales por dislocación cervical. Luego, se realizó laparotomía, se extrajo el intestino delgado (desde la porción pilórica hasta el colon), y se midió la distancia recorrida del carbón activado. La distancia se expresó como la media del porcentaje de la longitud total del intestino recorrida por el carbón ± error estándar.

Diseño de grupos experimentales.- Los grupos experimentales fueron conformados por 6 ratones, distribuidos en 5 grupos: grupo 1; de Interacción, que recibió Jatropha curcas L. 800 mg/Kg, y metoclopramida a dosis establecida de 0.5 mg/Kg. Grupo 2: 0.5mg/mL de metoclopramida. Grupo 3: 1.5mg/Kg de Atropina. Grupo 4: 800mg/Kg de Jatropha curcas L. Grupo 5: 0.1 ml/10g de carbón activado.

Sistema de ciegos.- Doble ciego.En el primer sistema, dos investigadores se encargaron de la medición de la longitud total del intestino y del recorrido del carbono activado, sin tener el conocimiento del grupo al que pertenecían estas muestras. En el segundo sistema, otro investigador se encargo de procesar los datos obtenidos al software estadístico, sin conocer el grupo de origen (15).

Se consideró los estándares de manipulación de animales para trabajos de investigación, de acuerdo a: International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animal (1985)y el Comité de Institucional de Ética para el uso de animales en investigación – INS (16).

Para la validación estadística, se usó: test de Kolmogorov Smirnov, test de ANOVA de 1 cola, y los test de Tukey y Newman-Keuls para las comparaciones entre los grupos; se estableció la significancia estadística, para un valor p<0.05, y unIC al 95%.

Se empleó el Microsoft Office Excel 2010 y el programa estadístico Graph Pad Prism Versión 5.01.

RESULTADOS

Los datos descriptivos sobre la motilidad intestinal de los grupos se presentan en la Tabla 1.

La prueba de Kolmogorov Smirnov determinó que los grupos presentaron distribución Gaussiana o paramétrica (p>0,05 IC 95%).

La prueba de ANOVA de 1 cola mostró un valor p<0,05. Las pruebas de Tukey y Newman-Keuls, tuvieron un p<0,05 entre todos los grupos comparados, excepto en el pareo del grupo 1 versus el grupo 5 y del grupo 2 versus el grupo 4. (Tabla 1).

DISCUSIÓN

La metoclopramida, fármaco utilizado en la terapéutica gastrointestinal, es un medicamento procinético cuyo mecanismo de acción esta mediado por la estimulación de receptores serotoninergicos 5-HT4, los cuales se encuentran en las células del tracto gastrointestinal, y que al ser activados, producen contracciones peristálticas. Por otro lado, también actúa a nivel central inhibiendo los receptores dopaminérgicos D2 (efecto antiemético) (21).

Diversos estudios experimentales pre clínicos, han demostrado el efecto pro cinético sobre la motilidad intestinal del extracto etanólico de Jatropha curcas L, dato que es corroborado en el presente estudio, al presentar similitud estadística, en el recorrido en el tracto gastrointestinal, y compararlo con la metoclopramida: Tabla 1.

Estudios sobre los componentes de la planta, revelan la existencia de alcaloides como la galantamina, molécula que posee actividad anticolinesterasa (18), inductor de la liberación de serotonina, potenciador del efecto alostérico de los receptores nicotínicos y actividad sobre los receptores muscarinicos (19), Los que guardan relación con la trasmisión del efecto peristáltico del transito intestinal.

Del mismo modo, estudios sobre la fitoquimica del Jatropa curcas L., evidencian la presencia de flavonoides (20). Metabolito que induce un aumento en la concentración de Adenosinamonofosfato cíclico (AMPc) al inhibir la enzima fosfodiesterasa-4 (21). Los esteres de forbol (metabolito toxico de la planta) posee una acción tipo diacilglicerol, lo que conllevaría a un incremento de las concentraciones de calcio a nivel intracelular (20).

En el presente estudio, se evidencio el antagonismo farmacológico en la interacción de Jatropha curcas L. 800mg/Kg con metoclopramida 20mg/Kg, efecto que presentó diferencias significativas con los grupos Jatropha curcas L. 800mg/Kg y metoclopramida 20mg/Kg, lo que se observó en estudios previos, por un efecto antagónico dosis dependiente como interacción de estas sustancias.

Considerando los mecanismos de acción molecular de la metoclopramida y los metabolitos presentes en el Jatropha curcas L, es posible que el antagonismo que se presentó se deba a un incremento en la producción de acetilcolina (Ach), por la interacción de los receptores serotoninergicos 5-HT4 con la metoclopramida y el efecto anticolinesterasa de la planta, hecho que conllevaría a un agonismo de los receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos y de la medula suprarrenal, lo que ocasionaría una mayor producción de catecolaminas. Estas actuarían sobre receptores adrenérgicos beta-3 y beta-2 a nivel intestinal (22-24) lo que conllevaría a un efecto inhibitorio sobre la motilidad intestinal. (Figura 1)

Este posible aumento en las concentraciones de Ach, conllevaría a que esta actué a nivel de los receptores M3 a nivel gastro-pilórico, lo que ocasionaría una contracción tónica a nivel pilórico, lo que dificultaría el vaciado gástrico y retrasaría el efecto pro cinético de las sustancias problema. Así como un posible agonismo del receptor M1 gástrico y duodenal, que estimularía una mayor secreción de acido clorhídrico y reducción de bicarbonato respectivamente, esto sumado a la actividad antitripsina del Jatropha curcas L., condicionaría una mayor secreción de colecistoquinina. Esta última, tendría un efecto inhibitorio del vaciamiento gástrico (25-28).

Se plantea la posibilidad de que la Ach actúe a nivel de los receptores M1, en neuronas mientéricas no adrenérgicas y no colinérgicas a nivel de duodeno, yeyuno e íleon. Lo que llevaría a una mayor liberación de GABA y ATP (29-33), esto sumado con el efecto regulatorio de la secreción de óxido nítrico de la planta (34)y la presencia de atherospermidine en la misma (35-37), inducirían un estado de relajación del musculo liso intestinal lo que contribuiría a la disminución de tránsito intestinal.

Estudios de los flavonoides y alcaloides de otras plantas medicinales, evidencian actividad a nivel del sistema de biotransformación de xenobioticos, esto llevaría a plantear como hipótesis el posible efecto inductor del Jatropha curcas L. en el citocromo P450, en especial en la CYP2D6, isoforma responsable de la biotransformación de la metoclopramida (38,39). Lo que ocasionaría un metabolismo acelerado de la metoclopramida a nivel hepático, lo cual explicaría la disminución del efecto pro cinético de la interacción.

La importancia de los resultados presentados radica en que en algunas regiones del Perú y Latinoamérica, el consumo del piñón blanco se da como medicina tradicional, como purgante. Del mismo modo los centros de atención primaria en dichas zonas optan por un esquema terapéutico a base de metoclopramida con el fin de acelerar el transito intestinal. Si extrapolamos los resultados obtenidos, a un posible uso simultaneo de ambas sustancias en humanos, no se alcanzaría la respuesta terapéutica esperada, dado el efecto antagónico de la interacción.

Si bien, no se alcanzaría el efecto purgativo de ambas sustancias, esta interacción podría acarrear consecuencias fatales para la salud, dado que podría agravar cuadros de constipación (40,41). Lo que conllevaría al acumulo de gases tóxicos, como el amonio, el que en altas concentraciones llevaría a un cuadro de encefalopatía hepática porto-sistémica (42,43).

En conclusión, se evidenció un antagonismo farmacológico sobre la motilidad intestinal, entre el extracto etanólico de la semilla de J curcas L. y metoclopramida, que se explicaría por la interacción entre el sistema colinérgico, adrenérgico, GABAérgico y de neuropéptidos sobre la glándula suprarrenal, sistema nervioso central y gastrointestinal.

AGRADECIMIENTOS

Por su apoyo y colaboración: al Dr. Frank Lizarazo Caparó, Decano de la Facultad de Medicina Humana de la USMP, al Dr. Benjamín Castañeda Castañeda, Director del Instituto de Investigación de la FMH-USMP, Profesores Angel Alvarado Yarasca y Berta Loja Herrera del Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología de la FMH-USMP, y al Técnico Carlos Pante Medica, Bioterio de la FMH-USMP.

Fuente de Financiamiento

El presente trabajo fue financiado a través de recursos propios de los investigadores.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés en la publicación de este artículo.

 

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Correspondencia: Alberto Salazar Granara

Dirección: Av. Alameda del Corregidor 1531- Las Viñas, La Molina. Lima – Perú.

Teléfono: 943576001.

Correo electrónico: alberto.salazar@gmail.com

 

Recibido: 03 de Enero de 2014


Aprobado:
20 de Mayo de 2014

 

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