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Horizonte Médico (Lima)

versión impresa ISSN 1727-558X

Horiz. Med. vol.14 no.3 Lima jul./set. 2014

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Seguridad de los beta 2 agonistas (ß2A) en asma bronquial

Safety of beta-agonists in asthma

 

Teodoro Oscanoa1,2

1 Instituto de Investigación de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martin de Porres. Lima.
2 Doctor en Medicina, Jefe del Departamento de Medicina Interna del Hospital Almenara. Lima. Perú.

 


RESUMEN

Los broncodilatadores beta 2 agonistas (β2A), forman parte muy importante en la farmacoterapia del asma bronquial, enfermedad que avanza en el mundo, de manera epidémica. Los β2A, son prescritos a millones de personas en el mundo, por consiguiente; los aspectos de seguridad son de interés público. Los broncodilatadores β2A de acción corta (Short-Acting β2 Agonists o SABA) como salbutamol inhalatorio, según las evidencias actuales, confirman su seguridad, en su uso como fármaco de rescate o a demanda. Los broncodilatadores β2A de acción prolongada (Long-Acting β2 Agonists o LABA), se utilizan asociados a corticoides inhalatorios, como medicamentos controladores de exacerbaciones de accesos asmáticos, por razones de seguridad los LABAs se usan asociados a corticoides inhalatorios.

Palabras clave: asma, beta 2 agonistas acción prolongada, beta 2 agonistas acción corta, seguridad, formoterol, salmeterol, salbutamol. (Fuente: DeCS BIREME).

 


ABSTRACT

Beta 2 agonist bronchodilators (β2A) are very important part in the pharmaco therapy of bronchial asthma, a disease that progresses in the world in an epidemic way. The β2A are prescribed to millions of people around the world, there fore the safety aspects is of public interest. Short-Acting β2 Agonists (SABAs), such as albuterol inhaler, according to current evidence, have confirmed their safety when used as a quick-relief or rescue medication. The long-acting β2 agonists (LABAs) are used associated with inhaled corticosteroids as controller drugs for asthma exacerbations, for safety reasons LABAs are used associated with inhaled corticoid.

Key words: Asthma, long-acting beta-2 agonists (LABA), short-acting beta-2 agonists (SABA)s, safety, formoterol, sameterol, albuterol. (Source: MeSH NLM).

 


INTRODUCCIÓN

La terapia broncodilatadora para el asma más antigua conocida por la humanidad como la más antigua, e inicia hace más de 5000 años, con la planta MaHuang (Ephedra) de la Medicina China. El que tiene como principio activo a Ephedra es la efedrina que libera catecolaminas endógenas causando broncodilatación. En 1968, David Jack and Roy Brittain sintetizó el salbutamol, fármaco broncodilatador beta 2 agonista, que revolucionó la terapéutica del asma bronquial y que utilizado ampliamente hasta la actualidad. Salbutamol, es un fármaco de diseño exitoso, tiene su origen en el isoproterenol, donde el grupo hidroxilo fue deliberadamente reemplazado por un grupo hidroximetil con el objetivo de resistir su destrucción por la catecol-O-metil transferasa (COMT) (1). En 1990, se sintetizó el salmeterol, el primer beta 2 agonista de acción prolongada y ponerlo a disposición para su uso clínico; este fármaco. Tiene una cadena lateral extendida que lo convierte en 10,000 veces más lipofilo que salbutamol. En perspectiva, la historia de los β2A, actualmente parece empeñada en prolongar aun más su vida media. En esta línea, el año 2006, se iniciaron los estudios de fase III del indacaterol, uno de los representantes más conspicuos de una nueva línea de β2A, (de acción ultraprolongada), con una duración de 24 horas (2).

Seguridad de los broncodilatadores β2A de acción corta (Short-Acting β2 Agonists o SABAs).

Tres, son los aspectos relevantes de seguridad a discutir con los SABAs: indicios de relación con asma fatal que no es un efecto de clase (aparentemente sólo con isoproterenol y fenoterol); la diferencia significativa de eventos adversos cuando se administra salbutamol inhalatorio en forma continua vs a demanda y la influencia de los polimorfismos genéticos.

La historia de los SABAs registra dos epidemias de asma fatal, ocurridas en Inglaterra en 1961 y en Nueva Zelanda en 1977. La incidencia de asma fatal en Inglaterra hasta 1961 se había mantenido en 0.5 por 100,000 personas, a partir de ese año, se incrementó progresivamente hasta llegar cerca a 3 por 100,000 personas, similar tendencia se observó en Escocia, Australia e Irlanda. La hipótesis más aceptada sobre la causa de estos hechos fue el uso y abuso del isoproterenol en aerosol a elevada concentración. Un hecho importante que reforzó esta hipótesis, fue que esta epidemia no ocurrió en Estados Unidos ni Canadá, países donde esta forma farmacéutica nunca se autorizó su venta (3-5). En 1977 se reportó otra epidemia en Nueva Zelanda que llegó a cifras 3 veces mayores de incidencia de asma fatal que el Reino Unido en ese mismo periodo de tiempo (6). Al analizar esta epidemia, se observó una coincidencia temporal con la introducción de fenoterol en Nueva Zelanda y la tasa de mortalidad de asma fatal se mantuvo entre las más altas del mundo durante más de una década; adicionalmente la epidemia desapareció cuando en 1990 se publicaron estudios de casos y controles sobre la seguridad del fenoterol (7-9).

Los mecanismos fisiopatológicos de la asociación de asma fatal con isoproterenol y fenoterol, es desconocida. Sin embargo; la confluyen varios factores, entre las cuales están la broncoconstricción e hiperreactividad bronquial de rebote (que ocurre al suspender estos SABAs). El uso diario de fenoterol, está asociado con una reducción del flujo pico matutino, lo que sugiere que el intervalo entre las dosis durante la noche es suficiente para permitirla broncoconstricción de rebote. Este fenómeno no se observa con salbutamol.

El uso regular de SABAs conduce a tolerancia de sus efectos broncoprotectores y brondilatadores que se hace más evidente cuando empeora la broncoconstricción. En asma severa, esto puede conducir a una pobre respuesta al tratamiento de emergencia. El asma fatal asociada con fenoterol e isoproterenol sería el resultado de un efecto de rebote del asma y pobre respuesta a estos SABAs como consecuencia de fenómeno de tolerancia; ambos efectos serian causados por regulación decreciente (downregulation) de los receptores β2 los cuales ocurren con todos los β2 agonistas (10).

Salbutamol inhalatorio usado "cuando sea necesario o a demanda" es más eficaz y seguro que cuando se usa en forma regular o continua (11). Los estudios de Taylor y col han evidenciado que el uso de salbutamol en forma continua está relacionado con declinación en el volúmen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), mas variación diurna del flujo espiratorio máximo (PEF) y mayor sensibilidad a la metacolina (12). Por otro lado, el estudio de Drazen y col sobre este mismo tópico, no mostró ninguna diferencia significativa entre las variables evaluadas (Variabilidad del PEF, FEV1, número de puffs de salbutamol o síntomas) entre uno u otra forma de administración (13).

Los estudios farmacogenómicos (estudio de las variaciones de las características del ADN y ARN en relación con la respuesta al fármaco) y farmacogenéticos (parte de la farmacogenómica que estudia las variaciones de la secuencia de ADN relacionados a la respuesta al fármaco) (14) del asma se han focalizado en los determinantes genéticos de la reversibilidad broncodilatadora y el empeoramiento del asma con el uso continuo de los SABAs.

El gen del receptor adrenérgico β2 (ADRB2) tiene 80 polimorfismos, habiéndose validado 45 SNP (Single nucleotidepolymorphism) y dos inserciones/ deleciones.

Los estudios se han centrado sobre todo en el polimorfismo Gly16Arg (variante de aminoácidos glicina/arginina en la posición 16). Un estudio retrospectivo del los datos del Mild Asthma Trial (15), encontró que los individuos con el polimorfismo B16 Arg/Arg que recibieron albuterol en forma regular tuvieron más exacerbaciones (16). El estudio BARGE (β Adrenergic Response by Genotyp E) que investigó el esquema de uso regular vs "cuando sea necesario" de albuterol, evidenció que los pacientes con B16 Arg/Arg presentaban menor PEF que aquellos con placebo o albuterol administrado regularmente pero con B16 glicina/ glicina (que mejoraron cuando se retiró SABAs y se sustituyó con Ipatropio). De los datos disponibles, es posible concluir que los pacientes con polimorfismo B16 Arg/Arg son más susceptibles a los efectos de la administración de SABAs, especialmente cuando su uso es continuo (17).

En relación a la seguridad del salbutamol, puede calificarse como seguro, como medicamento de rescate que alivia el broncoespasmo, previene el asma del ejercicio y el tratamiento de las exacerbaciones. No se recomienda su uso en forma regular, sino a demanda; existen indicios que sugieren su relación con ciertos polimorfismos donde el efecto deletéreo de su uso regular es más pronunciado que otros, sin embargo; su real impacto en la práctica diaria es incierto, mientras no se emplee en forma rutinaria esta tecnología para la selección de los pacientes.

Seguridad de los broncodilatadores β2A de acción prolongada (Long-Acting β2 Agonists o LABAs)

Actualmente en lo referente a los aspectos de seguridad de los LABAs se vive un verdadero fenómeno de Déjàvu (del francés, fenómeno de lo "ya visto"), puesto que la historia descrita para los SABAs pareciera repetirse, aunque algo atenuada, pero con claros indicios de estar asociados a eventos severos de asma incluyendo elevación de la mortalidad. Dada la magnitud y seriedad de problema, se reseñarán los hechos de la siguiente manera: seguridad de los LABAs administrado en forma aislada, asociada a corticoides, hipótesis sobre mecanismos fisiopatológicos implicados y argumentos en favor o en contra sobre esta controversia.

Sobre la seguridad de los LABAs, actualmente lo único que esta fuera de cualquier controversia es que dichos fármacos no se deben administrar de forma aislada, es decir, se debe evitar la monoterapia con un LABA. Debe recordarse que los LABAs se expendían hasta hace pocos años en inhaladores conteniendo solo el principio activo (salmeterol o formoterol) y actualmente existen inhaladores que combinan estos fármacos con corticoides inhalatorio en el mismo envase.

En el año 2005 la FDA ya había lanzado una advertencia de recuadro negro (black box warning) sobre este tópico (18,19). En diciembre de 2008 un comité especial de la FDA determinó que los LABAs Salmeterol (Serevent, Glaxo Smith Kline) y formoterol (Foradil de Novartis) no deben ser utilizados en el tratamiento del asma para todas las edades, porque los riesgos superan sus beneficios (20), a raíz de esta recomendación de la FDA ya se han sumado convocatorias para el retiro de LABAs que no estén asociados con corticoides (21).

La decisión de la FDA se fundamenta en numerosos ensayos clínicos que se inician desde 1993, cuando Castle y col (Salmeterol Nation wide Surveillance o SNS) (22), encontraron un incremento de la mortalidad (estadísticamente no significativo) en el grupo de salmeterol vs salbutamol de 0.07% y 0.02% (p= 0.105) respectivamente; debe anotarse que salmeterol fue aprobado por la FDA en 1994 a pesar de esta última evidencia. Con el fin de disipar las dudas sobre la seguridad de los LABAs que figuraban en su partida de nacimiento, se diseñaron una serie de estudios entre los más conocidos están el SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (23) y FACET (Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy)(24), entre muchos otros. Se han realizado también varios estudios metanaliticos (25-27), seguido de pronunciamientos actualizados periódicamente de la FDA sobre este tópico.

Aclarado el tema de los riesgos de la monoterapia con LABAs, se tuvo la impresión que esta historia ya tenía un honroso final, con la idea que la administración de LABAs asociados con corticoides reunía los perfiles de seguridad idóneos, sin embargo, el mismo comité especial de la FDA en el año 2008, en vista de algunos indicios nada auspiciosos sugirió evaluar mas exhaustivamente los aspectos de seguridad de las formas de presentación mixta (LABAs+corticoides) (28,29).

Cumpliendo las sugerencias de la FDA se realizaron hasta 6 estudios metaanalíticos publicados hasta el 2011, cinco de ellos concluyen que la asociación con corticoides no elimina totalmente el riesgo de eventos catastróficos (intubación o mortalidad) asociada a asma (30-35).

Dentro de estos estudios metaanalíticos señalados, se encuentra el realizado por la misma FDA y publicado en el año 2011 por McMahon y col donde se evidenció que los eventos severos relacionados a asma asociados a LABAs eran más frecuentes en niños de 4 a 11 años de edad (35).

El metaanálisis de Rodrigo y col fue el único que demostró que la terapia combinada reduce exacerbaciones y hospitalizaciones y es equivalente a monoterapia con corticoides en términos de mortalidad por asma (33). Ante estas evidencias la FDA el 15 de abril del 2011 emite una alerta de seguridad con nuevas recomendaciones para el uso de los LABAs asociados a corticoides (36). Tabla 1. Los mecanismos fisiopatológicos que se han esbozado para explicar la denominada "paradoja de los β2 agonistas", es decir el incremento del riesgo de exacerbación del asma en un grupo de pacientes con el uso de LABAs, se pueden clasificar en dos: disminución en el efecto relajante del músculo liso bronquial a los LABAs (desensibilización del receptor β2A) e incremento en su respuesta broncoconstrictora por interacción heterológa entre receptores (hipótesis de la teoría del "remodelamiento bioquímico" del musculo liso bronquial) (37-38) , el primero presenta evidencias en humanos y el segundo en animales de experimentación. El uso simultáneo de corticoides inhalados reduciría la reactividad de las vías aéreas el cual se traduciría en cierto efecto protector de eventos catastróficos relacionados a asma (34).

 

 

El debate sobre la seguridad de los LABAs asociados a corticoides, se encuentra en su punto más álgido, con argumentos en pro y en contra que se han ido discutiendo en estos últimos años. El primer argumento minimiza las evidencias de mortalidad relacionado con LABAs porque a pesar de haber sido mayor en el grupo con LABAs, en la mayoría de estudios, estos han resultado ser estadísticamente no significativos. Debe anotarse que los estudios realizados para aclarar este problema, han tenido sesgos que tienden más en el sentido de la minimización de la mortalidad, que lo contrario. Por ejemplo los análisis se han hecho solo en un subgrupo de pacientes del total disponible, incluyendo solo ensayos clínicos con salmeterol, formoterol, adultos, muertes por asma, reporte de eventos publicados, ensayos clínicos provenientes de los mismos patrocinadores de los fármacos aludidos o exclusivamente a dosis aprobadas por la FDA (34).

El segundo argumento podría resumirse en un dicho popular: "los árboles nos impiden ver el bosque": el debate sobre el incremento de mortalidad que en la mayoría de los estudios no ha sido estadísticamente significativo, nos está impidiendo "ver" el efecto que ha tenido la introducción de este grupo farmacológico a la mortalidad de asma como aporte a la salud pública: desde 1990 existe una tendencia a la disminución de la mortalidad relacionado con asma a nivel mundial. En este periodo de tiempo los corticoides inhalatorios han extendido su uso, no se puede atribuir la disminución de la mortalidad por asma exclusivamente al uso de los LABAs (34).

El tercer argumento deriva del segundo, el incremento progresivo en la venta de los LABAs no ha afectado la tendencia decreciente mundial de disminución de la mortalidad relacionado a asma. Los corticoides inhalatorios también han tenido una tendencia a la elevación en su uso y comercialización, aunque con una gran diferencia con los LABAs.

La FDA para aclarar la controversia, finalmente ha solicitado a los fabricantes de LABAs hacer estudios clínicos aleatorizado, doble-doble ciego y controlados donde se deben comparar la adición de LABAs los corticosteroides inhalados versus corticosteroides inhalados solos, cuyos primeros resultados se esperan recibir el año 2017 (39).

Las repercusiones sobre la seguridad de los LABAs han sido tomadas en cuenta en las últimas guías de práctica clínica sobre asma; así, la versión actualizada al 2011 del Global Initiative for Asthma (GINA), pone como opción terapéutica recién en el 3er paso (de un total de 5), como fármaco controlador de elección en la prevención de las exacerbaciones en el paciente asmático; previamente debe haberse probado con corticoides inhalatorios o con antileucotrienicos (40). La guía británica revisada al 2011, igualmente recomienda usar un LABA recién en el 3er paso (de un total de 5), siempre asociado a la terapia corticoidea inhalatoria, sin embargo anota que de no obtenerse una buena respuesta, debería suspenderse el LABA e incrementarse la dosis de corticoide inhalatorio a 800 microgramos/día o agregar un antileucotrienico (41).

En conclusión, en la farmacoterapia del asma, los broncodilatadores beta 2 agonistas han resultado en un aporte importante en la calidad de vida de los pacientes con asma bronquial. La evidencia sobre la seguridad de los SABAs inhalatorios, como el salbutamol, usados a demanda o como fármaco de rescate, tiene un aceptable balance riesgo-beneficio. Actualmente se encuentra en debate los aspectos de seguridad de los LABAs asociados a corticoides, por consiguiente; su prescripción en un paciente asmático será valorando el riesgo vs beneficio, especialmente evaluando y comparando otras opciones como incremento de dosis de corticoides y otras medidas de intervención farmacológica de control y prevención de la exacerbación de los accesos asmáticos.

 

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Fuente de Financiamiento
Instituto de Investigación de la Universidad de San Martin de Porres. Lima, Perú.

Conflictos de interés
El autor declara no tener conflictos de interés en la publicación de este artículo.

Agradecimiento:
A todos los miembros de Instituto de Investigaciones de la Universidad de San Martin de Porres, por su colaboración y apoyo constante.

Correspondencia:
Teodoro J. Oscanoa
Dirección: Departamento de Medicina Interna del Hospital Almenara. Av. Grau 800. Lima 13. Perú
Teléfono: 324 2983 Anexo 44081
Correo electrónico: tjoscanoae@gmail.com ; teodoro.oscanoa@essalud.gob.pe

Recibido: 03 de Diciembre de 2013
Aprobado: 17 de Junio de 2014

 

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