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INTRODUCCIÓN
Las infecciones intrahospitalarias, catalogadas como infecciones asociadas a la atención de salud (IAAS), son un problema de salud pública en todo el mundo por la multirresistencia bacteriana generada a varios antimicrobianos de última generación, lo que deviene en una elevada mortalidad e incremento significativo de los costos de atención. Estos efectos constituyen un serio desafío para las instituciones prestadoras de servicios salud y también para el paciente, su familia, la comunidad y el Estado 1,2.
Las IAAS se presentan en países desarrollados y en desarrollo. Se estima que 1,4 millones de pacientes adquieren una infección nosocomial diariamente, y que dos millones adquirirán una infección intrahospitalaria cada año durante su estadía en establecimientos de Estados Unidos de Norteamérica y, de ellos, cerca de 90 000 morirán debido a estas infecciones 3.
Desde 2007, en el grupo de los productores de metalobetalactamasa (MBL), han aparecido unos microorganismos con un mecanismo de resistencia especial, denominado Nueva Delhi metalobetalactamasa (NDM), que son resistentes a todos los antibióticos betaláctamicos, excepto al aztreonam 4. En el 2011, este mecanismo se detectó en Guatemala 5 y dos años después, en Colombia 6. Al año siguiente, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la salud (OMS) reforzaron sus recomendaciones para las IAAS y destacaron la importancia de establecer medidas de prevención oportunas y control de la infección en los establecimientos de salud, así como para la vigilancia y detección de este mecanismo de resistencia.
En 2016, en un hospital de Cusco (Perú) se reportaron tres casos de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos. El mecanismo de resistencia no se identificó pero estaría mediado por enzimas tipo carbapenemasas, principalmente, del tipo Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) o NDM, que ya estarían en nuestro país desde hace algunos años en condiciones de subrregistro, por la falta de experticia y de medios de identificación 7. Estas infecciones tienen una mortalidad global mayor de 50 %, aunque en el Perú alcanzaron el 55 % en una serie de nueve casos 8.
El Hospital Geriátrico San Isidro Labrador (HGSIL) de EsSalud es un establecimiento de nivel II-E de mediana estancia para la población adulta mayor referida de los establecimientos de salud pertenecientes a la Red Desconcentrada Almenara. Su principal proveedor de pacientes es el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen (HNGAI), en un porcentaje que oscila entre 54,4 a 58,5 % 9. Desde el 2016 se ha reportado la presencia de bacilos gramnegativos productores de carbapenemasas 10, que serían Escherichia coli y Klebsiella
pneumoniae resistentes a carbapenémicos, pero hay una escasa evidencia para su diagnóstico clínico y manejo oportuno.
Entre febrero y abril de 2018 se detectaron en este hospital siete casos de infección por Klebsiella pneumoniae MBL, subtipo NDM. Estos pacientes fueron referidos a nuestro centro asistencial desde el HNGAI con otros diagnósticos para continuar sus tratamientos. En el presente estudio se describen las características clínicas y microbiológicas de los casos detectados y confirmados por estudio molecular (reacción en cadena de la polimerasa o PCR, de sus siglas en inglés) en el Instituto Nacional de salud (INS) que representan los primeros casos identificados y reportados en el Seguro Social (EsSalud).
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño y población de estudio
Estudio descriptivo y retrospectivo de 7 casos de infección por Klebsiella pneumoniae MBL tipo NDM durante su hospitalización en el HGSIL en el periodo de febrero a mayo de 2018. El recojo y manejo de datos se realizó luego del control del brote epidémico. Se revisaron las historias clínicas y los registros de laboratorio de los pacientes clasificados de infección por K. pneumoniae.
Variables y mediciones
Para definir un caso infectado se consideraron los siguientes aspectos clínicos y microbiológicos registrados en las historias clínicas: procedencia del HNGAI, fiebre >38°C, escalofríos, malestar general, taquicardia, herida infectada, leucocitosis con desviaciónizquierda,proteínaC-reactivamayor de 10mg/L y cultivo positivo a Klebsiella pneumoniae MBL, NDM en fuente seleccionada. Las muestras se sembraron en agares sangre, Mac Conkey y chocolate. La identificación y sensibilidad bacteriana se realizó en el analizador microbiológico modelo MicroScan (autoSCAN-4 System Beckman Coulter(r)). En las cepas con sensibilidad disminuida a carbapenémicos, las carbapenemasas se detectaron con el método de la inactivación del meropenem y sinergia de doble disco con ácido fenilborónico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). El gen NDM se identificó con la reacción en cadena de la polimerasa convencional en el Instituto Nacional de Salud (laboratorio de referencia).
RESULTADOS
Por tratarse de un estudio descriptivo y retrospectivo de una serie de 7 casos infectados por Klebsiella pneumoniae MBL tipo NDM presentamos las características clínicas y microbiológicas encontradas en cada uno de estos casos (Tabla 1):
Caso n.° 1
Paciente varón de 90 años, casado, procedente del servicio de Ortopedia y Traumatología del HNGAI, posoperado de fractura de cadera derecha y trauma uretral, portador de sonda vesical. Había recibido ertapenem, ceftriaxona, imipenem y vancomicina. Ingresó al hospital el 19-05-2018 para continuar tratamiento. Presentó con fiebre > 38°C, malestar general, taquicardia (100-120 por min), leucocitosis (10 280/mm3) y proteína C-reactiva: 145 mg/L. Se aisló en orina Klebsiella pneumoniae BLEE positivo, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS. Evolucionó con cirrosis hepática, úlcera sacra, insuficiencia renal, septicemia. Recibió vancomicina, meropenen y colistina. Falleció luego de 28 días de hospitalización. El microorganismo aislado fue resistente al meropenem, imipenem y ertapenem, pero sensible a la amicacina, colistina, levofloxacina y nitrofurantoína.
Caso n.° 2
Mujer de 92 años, casada, procedente del servicio de Medicina del HNGAI con cirrosis hepática, encefalopatía, dismovilidad, sin antibioticoterapia previa. Ingresó el 19-04-2018 para continuar tratamiento. Estuvo hipotérmica, con escalofríos, malestar general, taquicardia 110 por minuto, leucocitosis en 10 050 /mm3 y proteína C-reactiva: 182 mg/L. En el aspirado endotraqueal se aisló Klebsiella pneumoniae BLEE (betalactamasa de espectro expendido) positiva, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS. Presentó neumonía, septicemia, oliguria. Recibió imipenem, ceftriaxona, y ciprofloxacina. Falleció luego de 11 días de hospitalización. La bacteria aislada fue resistente al meropenem, imipenem y ertapenem, sensible a la amicacina y la colistina, e intermedio a la levofloxacina.
Caso n.° 3
Varón de 77 años, casado, proviene de Cirugía General y UCI (HNGAI). Posoperado de estrechez uretral y con sonda Foley, traqueotomizado, con enfermedad de Parkinson y úlcera sacra por presión. Había recibido meropenem y vancomicina. Ingresó el 06-02-2018 para continuar la antibioticoterapia. Cursó con fiebre de 38 °C, malestar general, taquicardia 96 por minuto, leucocitos en 7000 x mm3. En la secreción de herida sacra aislaron Klebsiella pneumoniae BLEE positivo, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS en secreción de herida sacra. Recibió vancomicina y levofloxacina. Luego de 20 días de hospitalización, salió de alta mejorado y con hemocultivo negativo. El microorganismo aislado fue resistente a meropenem, pero sensible a amicacina, colistina, cefalotina, cefoxitina, ciprofloxacina y tigeciclina.
Caso n.° 4
Varón de 79 años, casado, procedente del servicio de Cirugía de Esófago y Estómago (HNGAI), postgastrectomizado por neoplasia gástrica, con infección de herida operatoria e hipertrofia prostática. Recibió ciprofloxacina e ingresó al hospital el 27-02-2018 para continuar antibioticoterapia. Evolucionó con febrícula de 37,5 °C, escalofríos, malestar general, taquicardia 90 por minuto, leucocitosis 10 410/cc, y proteína C-reactiva 256 mg/L. Se aisló en secreción de herida operatoria Klebsiella pneumoniae BLEE positivo, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS. Recibió imipenem, amicacina, levofloxacina y clindamicina. Sale de alta mejorado, luego de 22 días de hospitalización. La bacteria aislada fue resistente a meropenem, imipenem, y ertapenem, pero sensible a amicacina y colistina.
Caso n.° 5
Varón de 59 años, conviviente, procedente del Servicio de Neurología del HNGAI, sin antibioticoterapia previa, con enfermedad cerebro vascular isquémica, síndrome confusional agudo e hipertensión arterial. Ingresó a este hospital el 04-04-2018 para rehabilitación y tratamiento clínico. Presentó fiebre de 38°C, escalofríos, malestar general, taquicardia 98 por minuto, leucocitos en 7990 x mm3 y proteína C-reactiva en 72,9 mg/L. Cursó con infección del tracto urinario y se aisló en orina Klebsiella pneumoniae BLEE positiva, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS. Recibió meropenem y vancomicina. A los 20 días de hospitalización, sale de alta mejorado. El microrganismo aislado fue resistente al meropenem, imipenem, y ertapenem, pero sensible a la amicacina, colistina, levofloxacina, nitrofurantoína y tigeciclina.
Caso n.° 6
Mujer de 87 años, viuda, procedente del Servicio de Medicina del HNGAI, portadora de neoplasia de vesícula biliar metastásica al hígado, hipertensa, con hernia epigástrica y dependiente total en sus necesidades. Había recibido clindamicina e imipenen. Ingresó a este hospital el 06-03-2018 para tratamiento paliativo. Presentó febrícula de 37,8 °C, malestar general, taquicardia 98 por minuto, leucocitosis en 11 940 x mm3 y proteína C-reactiva: 72 mg/L. Cursó con deterioro cognitivo y requirió sonda Foley. En la orina se aisló Klebsiella pneumoniae BLEE positivo, productora de carbapenemasa confirmado como tipo NDM en INS. Se trató la infección urinaria con ceftriaxona. Sale de alta, ya mejorada, a los 11 días de hospitalización. El microorganismo aislado fue resistente al meropenem y ertapenem, pero sensible a imipenem, amicacina, colistina, levofloxacina y tigeciclina.
Caso n.° 7
Mujer de 81 años, soltera, procedente del servicio de Cirugía de Esófago y Estomago del HNGAI, operada de neoplasia gástrica grado II (que se complicó con síndrome pilórico posoperatorio), con desnutrición moderada y sin antibioticoterapia previa. Ingresó a este hospital el 23-03-2018 para continuar tratamiento. Presentó fiebre 38°C, malestar general. Taquicardia 94 por minuto, leucocitosis en 17 000 mm3 y proteína C-reactiva 12,4 mg/l. Estuvo intubada en UCI y en la secreción endotraqueal se aisló Klebsiella pneumoniae BLEE positivo, productora de carbapenemasa confirmada como tipo NDM en INS, por lo que había recibido ceftriaxona y metronidazol. Sale de alta mejorada a los 12 días de hospitalización. El microorganismo aislado fue resistente al meropenen, imipenem y ertapenem. pero sensible a la amicacina, colistina, levofloxacina y tigeciclina.
Del total de pacientes adultos mayores estudiados, 4 eran hombres y 3 mujeres, con una edad media de 80 años y rango de 77 a 92 años. Todos los pacientes procedieron del HNGAI, donde estuvieron hospitalizados en los servicios de Emergencia, Ortopedia y Traumatología, Medicina, UCI, Cirugía General, Cirugía de Esófago y Estómago y Neurología (Tabla 1).
En 2 casos se diagnosticaron infecciones del tracto urinario (ITU), 2 septicemias, 1 úlcera sacra infectada, 1 infección de herida operatoria y 1 neumonitis aspirativa. En todos los casos se presentaron comorbilidades. Las fuentes de aislamiento de Klebsiella pneumoniae fueron orina (42 %), secreción de herida (28,5 %) y aspirado bronquial (28 %). Cuatro pacientes habían recibido tratamiento antibiótico previo (57 %) que incluyó cefalosporinas de tercera y cuarta generación. El promedio de permanencia hospitalaria fue de 18 días (desviación estándar: 6,1 días) con un rango de 11 a 28 días.
Los dos pacientes fallecidos por sepsis presentaron hepatopatía crónica como antecedente y comorbilidad. Todos los casos recibieron tratamiento con antibiótico, entre ellos destacan las asociaciones entre carbapenémicos y quinolonas. Asimismo, en todos los casos, el mecanismo de resistencia bacteriano fue la acción de enzimas productoras de MBL y betalactamasa de espectro extendido (BLEE).
Tabla 1 Características de los pacientes infectados por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa MBL y NDM en el Hospital
HNGAI: Hospital Nacional Guillermo Almenara; ITU: Infección del tracto urinario.
UCI: Unidad de Cuidados Intensivos, HTA: Hipertensión arterial, HPB: Hipertrofia prostática benigna
NM: Neoplasia, ECV: Enfermedad cerebrovascular.
Sobre la resistencia antibiótica, se observó que el patrón de resistencia al meropenem alcanzó al 100 % de cepas.
Para el caso del imipenem y el ertapenem la resistencia encontrada fue de 71 % y 86 %, respectivamente (Tabla 2).
Tabla 2 Patrón de resistencia de los carbapenémicos en la infección por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa MBL y
| Meropenem | Imipenem | Ertapenem | ||||
| Caso | CIM | Interpretación | CIM | Interpretación | CIM | Interpretación |
| 1 | 4 | R | 4 | R | >1 | R |
| 2 | 8 | R | 8 | R | >1 | R |
| 3 | 4 | R | <1 | S | 0,5 | S |
| 4 | >8 | R | 4 | R | >1 | R |
| 5 | 8 | R | 8 | R | >1 | R |
| 6 | >8 | R | <1 | S | >1 | R |
| 7 | >8 | R | 8 | R | >1 | R |
| Resistencia n (%) | 7 (100 %) | 5 (71 %) | 6 (86 %) |
Respecto al perfil de susceptibilidad a los antibióticos no carbapenémicos de cepas de Klebsiella pneumoniae, se aprecia que, en todos los casos, las cepas fueron sensibles a la amicacina con un CIM de ≤ 16 y a la colistina con un CIM ≤ 2. Todas las cepas fueron resistentes a la amoxicilina/ ácido clavulánico, ampicilina/sulbactan, aztreonam, cefepima, cefoxitina, cefuroxima, gentamicina, piperazilina/ tazobactam, tobramicina y trimetropim/sulfametoxazol.
DISCUSIÓN
Los 7 casos de infecciones por Klebsiella pneumoniae descritos en este estudio son los primeros reportados en nuestro hospital, en la Red Desconcentrada Almenara y en EsSalud, pero el segundo reporte a nivel nacional después de los primeros casos reportados en el Hospital Dos de Mayo, Lima 8). Los casos del Hospital Dos de Mayo fueron, en total, 9 (4 varones y 5 mujeres). De ellos, 5 estaban infectados y 4 colonizados, hospitalizados en UCI, la mayoría eran neuroquirúrgicos, con edad media de 56 años, mortalidad global de 55,5 % y tiempo de hospitalización prolongado. Todos los casos presentaron comorbilidades. Las capas aisladas fueron BLEE (+) y, en todos los casos, hubo susceptibilidad antimicrobiana a la amicacina (CIM ≤ 18), hallazgo semejante a lo descrito en el nuestro estudio. La infección predominante fue la del tacto urinario (42 %) que, en un caso, derivó en septicemia mortal. Un resultado similar se encontró en 4 de 16 casos reportados de Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas en el Hospital Virgen del Camino-Pamplona 11. Los siete casos presentaron comorbilidad variable, sin embargo, llama la atención la hepatopatía crónica en los dos casos de pacientes fallecidos.
Las otras fuentes de aislamiento en donde se encontró al microorganismo fueron la secreción de herida operatoria y el aspirado endotraqueal. Este hallazgo permite deducir que la bacteria puede desplazarse a diversos órganos y tejidos y no solo a las vías urinarias cuando las condiciones le favorecen 12.
El 57 % de nuestros pacientes recibieron tratamiento antibiótico anterior en el establecimiento de procedencia (HNGAI), y los 9 del Hospital Dos de Mayo 8 recibieron también antibióticos previamente. Esta situación constituye un factor de riesgo importante para la aparición de infecciones multirresistentes, como se reportó en el Hospital Universitario de Bogotá el 2011 13.
La mortalidad en el nuestro estudio fue de 28,6 % (2 de 7 pacientes), que no es muy alta si se considera que en otros reportes varía del 55 % al 68 % 6 y en el Instituto Nacional de Salud es del 47 al 68 % 14. Esta mortalidad estuvo asociada a la coexistencia de hepatopatía crónica en nuestros dos fallecidos que no tuvieron mejoría pese al tratamiento con tres antibióticos: en el primer caso se empleó vancomicina, meropenem y colistiva, y en el segundo caso utilizaron imipenem, ciprofloxacina, y ceftriaxona. Cabe mencionar que no se existía una hepatopatía en los pacientes que sobrevivieron.
La terapia antibiótica recibida en los casos no mortales fue variada, y solo en uno se prescribió amicacina (según sensibilidad del antibiograma), lo que nos indica que no existe un protocolo consensuado ni programa de optimización sobre el manejo antibiótico en nuestro hospital, lo que constituye una tarea pendiente que debe laborarse a la brevedad, en nuestro caso, por la instancia competente que es Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) EsSalud. Al respecto, Salgado 15 se refiere a los carbapenémicos como "los elegidos" para una base de terapia combinada con las polimixinas, fosfomicina o la gentamicina/ aminoglucósido, con resultados relativamente buenos tanto in vitro como in vivo. En todos los pacientes, los mecanismos de resistencia bacteriana encontrados fueron la producción de carbapenemasas tipo MBL y la de betalactamasas tipo BLEE. Esto tuvo relevancia por las características clínicas halladas y la mortalidad encontrada, ya que este tipo de resistencias nos deja con escasas alternativas terapéuticas viables 16.
El patrón de resistencia a los carbapenémicos de la Klebsiella pneumoniae hallado se caracterizó por resistencia al meropenem en todos los casos y sensibilidades reducidas al imipenem y al ertapenem. Ante esta multiresistencia progresiva y en aumento, algunos autores recomiendan la terapia antibiótica combinada, en la que se agrega colistina o fosmicina a altas dosis, que se puede modificar según la CIM del antibiograma 17.
La susceptibilidad de las cepas encontradas a los antibióticos no carbapenémicos (22 elegidos en total) se caracterizó por una sensibilidad total a la amicacina y a colistina, y en segundo lugar a tigeciclina, seguido de levofloxacina y nitrofurantoína. Esta sensibilidad total a la amicacina fue reportada en el Hospital Dos de Mayo de Lima, pero no sería un patrón fenotípico usual 8. En contraste, en el Reino Unido se observó una resistencia emergente (asociada al gen RmtF) a los aminoglucósidos en 14 % de los casos estudiados 18. Otro hallazgo importante en este trabajo es haber encontrado 100 % de resistencia de cepas de Klebsiella pneumoniae a la ampicilina, aztreonam, cefepima, cefoxitina, cefuroxima, gentamicina, piperazilina/tazobactam, tobramicina, y sulfametoxazol/ trimetoprima. Por esta razón, la tendencia actual es usar combinaciones relativamente nuevas de antibióticos, como se hizo en un hospital colombiano, que asoció imipenem con ciprofloxacina en un brote de Klebsiella pneumoniae NDM-1 en una UCI neonatal 6. Asimismo, una asociación antibiótica actual es la de una cefalosporina (cefotaxima o ceftriaxona) y un carbapenémico 19, y otras asociaciones clásicas como un carbapenémico con colistina o tigeciclinaque muestra una reducción de la mortalidad por Klebsiella pneumoniae20.
El proceso de detección del mecanismo de resistencia involucrado se prolongó, usualmente, entre 5 y 7 días en cada muestra, a las cuales, además, se les tuvo que realizar pruebas complementarias, algunas veces fuera del hospital como el caso de la PCR. Para ello requerimos de coordinaciones transversales, el uso de protocolos consensuados y actualizados entre las redes de atención; asimismo, contar con personal de laboratorio entrenado y comprometido.
Será conveniente realizar otros trabajos de investigación que podrían abarcar el componente prospectivo para conocer la evolución de la enfermedad, la existencia de portadores sanos de Klebsiella pneumoniae y proseguir con las medidas y estrategias generales de control y prevención de las infecciones asociadas a la atención de salud. Además, continuar con la realización de vigilancia y control epidemiológico de la IAAS y seguir con la identificación de cepas productoras de carbapenemasas, ya que se diseminan fuera de instituciones de salud y llegan a la comunidad.
Asimismo, se recomienda la elaboración de los protocolos validados de manejo de las infecciones severas por enterobacterias y otros bacilos gramnegativos, y alinearse a las recomendaciones de la OMS relativas a usar la herramienta informática WHONET- SatScan en la detección de brotes epidémicos en tiempo real para lo que se debe asignar a personal competente en esta labor.
