INTRODUCCIÓN

La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad poco común que implica inflamación, fibrosis y pérdida de células acinares e islotes de forma progresiva e irreversible ^1,2,3; además, es un problema de salud importante que puede manifestarse con dolor abdominal implacable, complicaciones peripancreáticas, insuficiencia pancreática exocrina (EPI) y endocrina, desnutrición a largo plazo y diabetes mellitus tipo 3c ^1,2.

La prevalencia anual reportada por cada 100 000 personas es de 26 y 42 casos en Europa y Estados Unidos, respectivamente. La incidencia global en las últimas tres décadas es de, aproximadamente, 4/100 000 personas-año. En Latinoamérica, la incidencia y prevalencia de la PC no es bien conocida, pero se presume que su frecuencia se ha incrementado en las últimas décadas ³.

Las principales características clínicas de la pancreatitis son dolor abdominal localizado en el abdomen superior a medio, distensión abdominal, náuseas, fiebre, dolor en el costado, vómitos, dolor de espalda, ictericia, hematemesis, diarrea, melena con mal olor, deposiciones grasas y pérdida de peso ⁴.

En la PC, el reemplazo progresivo del parénquima pancreático con fibrosis puede provocar daños irreversibles en los islotes pancreáticos y riesgo de diabetes mellitus. Esta forma de diabetes pancreática, también llamada diabetes mellitus tipo 3c (DM3c), puede ocurrir en más de la mitad de los pacientes con pancreatitis crónica grave de larga evolución, y se caracteriza clínicamente por la pérdida de la masa de los islotes ⁵.

La DM3c suele ser etiquetada como diabetes tipo 2 (87,8 %), pero tiene un curso clínico diferente con mal control glucémico y un requerimiento marcadamente mayor de insulina. La incidencia de aparición de DM3c es 2,59/100 000 personas-año, y la edad promedio de aparición es 59 años. Entre los factores de riesgo se señalan el alcoholismo, el tabaquismo, el sobrepeso u obesidad y la raza blanca ⁶.

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 35 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 hace dos años. Tiene un tratamiento irregular con glibenclamida y diagnóstico de hipotiroidismo subclínico hace un mes que se trata con levotiroxina 75 mcg/día. Ingresa al servicio de emergencia por dolor abdominal y vómitos, con un tiempo de enfermedad de aproximadamente 15 días. Durante este tiempo presentó epigastralgia tipo cólico asociada a náuseas y vómitos postprandiales de contenido alimentario que se repite a los cuatro y a los diez días después del primer episodio y que cede con medicamentos que no refiere; posteriormente, se añade cefalea y tos no productiva. Además, reporta pérdida de peso (10 kg en dos meses). El día del ingreso vuelve a presentar la sintomatología y dificultad respiratoria, por lo que decide acudir a emergencia. Como antecedente figura el consumo de alcohol desde los 17 años, aproximadamente una vez por semana, que es ingerido hasta embriagarse. Tiene cuatro hijos, todos los que fueron macrosómicos al nacer. Durante su segundo embarazo refiere un diagnóstico de "enfermedad del páncreas" (no recuerda el nombre), motivo por el que fue hospitalizada, y también el diagnóstico de diabetes gestacional durante su último embarazo. Refiere una historia de dolor abdominal superior episódico crónico a partir de su segundo embarazo que podía tolerar si usaba analgésicos, por lo cual nunca consultó a un médico por esta molestia. Su madre y abuela materna tienen diagnóstico diabetes mellitus 2.

En el examen presenta un regular estado general. Ventila espontáneamente, sin dificultad. Tiene una SatO₂:95 %, PA: 80/60 mmHg y las demás funciones vitales eran estables. Peso = 44 kg, talla = 1,58 m, IMC = 17,6 kg/ m2, pálida (+/+++), moderado pasaje del murmullo vesicular sin ruidos agregados y dolor a la palpación profunda en epigastrio e hipocondrio derecho. En el resto de la evaluación no muestra nada particular. Se solicitan exámenes auxiliares y se inicia tratamiento con escopolamina e hidratación con NaCl 0,9 %. Exámenes auxiliares: glicemia= 670 mg/dL; creatinina = 0, 94 mg/dL; urea= 24 mg/dL; hemograma= 13 320 leucocitos/ uL (Ab:4 %, Seg:73%, Eo:2 %, Mon:1 %, Linf:20 %); Hb=10,3 g/dL; Hto = 32,3%; plaquetas = 684 000/uL; examen de orina (+); Gram s/c= bacilos gramnegativos, 90-95 leucocitos/campo, 8-10 hematíes/campo, trazas de glucosa, nitritos (++/+++). AGA y electrolitos: pH =7,348; pCO₂=39,3 mmHg; HCO₃-= 21,8 mmol/L; Na+ = 123,1 mmol/L; K+ = 3,26 mmol/L; Cl- = 89,2 mmol/L; Ca++ = 0,65 mmol/L; Mg++ = 0,23 mmol/L. Inician el tratamiento con insulina R 10 UI stat y luego a escala. También solicitan un urocultivo e inician la antibioticoterapia. Se indica realizar controles glicémicos en horario y la paciente se hospitaliza. La antibioticoterapia continúa hasta que en el urocultivo aparece una bacteria nosocomial y varía la sensibilidad antibiótica, entonces el tratamiento cambia a imipenen y la evolución continúa de manera favorable. Se inicia terapia con insulina NPH 22 UI/día, la cual se aumenta hasta un máximo de 52 UI/día en un periodo de 15 días; sin embargo, no se logró un adecuado control y la paciente continúa con picos de hiperglicemia y, en algunas oportunidades, seguidos de hipoglicemias de hasta 36 mg/ dL, por lo que se decide cambiar la insulina NPH por insulina glargina, la cual se inicia con 10 UI/día y se aumenta hasta 32 UI/día. Después, se añade insulina tipo aspart 5 UI con el almuerzo y 5 UI con la cena, con lo que se logra un mejor control. Se le solicitó una ecografía (Figura 1), la que muestra litiasis múltiple en el conducto de Wirsung que está dilatado, por lo que se solicita una colangioresonancia que confirma la litiasis en el conducto de Wirsung y su dilatación, así como atrofia pancreática difusa severa, con lo que se diagnostica la pancreatitis crónica. La paciente es dada de alta luego de 30 días de hospitalización con la remisión del cuadro infeccioso, un mejor control glicémico con insulina glargina 26 UI/día, insulina tipo aspart 5 UI con el almuerzo y 5 UI con la cena, y el tratamiento enzimático, así como con indicaciones de control por gastroenterología.

Figura 1 Estudio ecográfico que evidencia el conducto de Wirsung dilatado (7 mm), en cuyo interior se observan múltiples imágenes litiásicas, la mayor de 11mm 

DISCUSIÓN

La diabetes mellitus secundaria a enfermedades pancreáticas es clasificada como diabetes pancreatogénica o diabetes mellitus tipo 3c (DM3c) y es la causa más comúnmente identificada la pancreatitis crónica (Figura 2).

Figura 2 Distribución de las causas de diabetes mellitus tipo 3c. Adaptado de Andersen D et al. Diabetes, Pancreatogenic Diabetes, and Pancreatic Cancer (15) 

El diagnóstico de DM3c en un paciente con pancreatitis crónica conocida puede no ser tan difícil, y todo paciente con pancreatitis crónica debe ser monitoreado por el desarrollo de DM3c al menos una vez al año ⁷. Sin embargo, la clasificación correcta a menudo se pasa por alto y se reporta que hasta 78, 3 % de los pacientes se clasifican como diabetes tipo 2 ⁶. En nuestro caso, la paciente había sido diagnosticada con DM2 hace dos años, y a pesar del tiempo transcurrido, su requerimiento de insulina fue bastante elevado.

Reconocer el papel del daño pancreático en el desarrollo de diabetes del paciente es vital para un adecuado plan de manejo; si esta alteración no se identifica, la fisiología que se observa puede resultar en un tratamiento subóptimo o errado ⁽⁶. A diferencia de los otros tipos de diabetes, en la DM3c la inflamación o pérdida de islotes involucra a las células B y también a las células del polipéptido pancreático (PP) al inicio de la enfermedad, y a las células A al final del cuadro. Por ello, la producción de glucagón disminuye, lo que podría explicar los episodios de hipoglicemia severa. Debido a la insuficiencia exocrina pancreática concomitante, también existe una mala digestión de nutrientes con el consiguiente deterioro en la secreción de incretina ⁸. La complicación adicional de la mala absorción de nutrientes y la dieta oral, con frecuencia deficiente (para evitar síntomas), hace que el paciente con DM3c tenga un alto riesgo de desnutrición e hipoglucemia crítica por lo que, adicionalmente, se requiere terapia de reemplazo enzimático y vitamina D para prevenir malnutrición y osteoporosis ^{6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16}. En el presente caso la paciente tiene un IMC de 17,6 kg/m2, lo cual sugiere un estado de malnutrición.

Se sabe que los niveles circulantes de insulina son bajos en DM3c . Junto con un aumento compensatorio en la sensibilidad periférica a la insulina, hay una disminución en la sensibilidad hepática a la insulina y la no supresión de la producción de glucosa hepática, lo que impulsa la hiperglucemia. Dichos cambios están asociados con la reducción de la secreción pancreática de PP (la cual aumenta la expresión de receptores de insulina en el hígado), por lo que su pérdida puede llevar a una resistencia hepática a la insulina, una diferencia fisiológica importante con la DM1 ⁶. El origen de esta alteración no es la resistencia a la insulina, sino el descenso de su producción debido a la reducción de la cantidad de células productoras. Esto conlleva a una disminución neta de insulina que puede derivar en alteración del índice de HOMA (del inglés, homeostatic model assessment), sin alteración inicial de la sensibilidad de los receptores. Posteriormente, de forma compensatoria, aumenta la sensibilidad a la insulina a medida que van disminuyendo las unidades productoras. Finalmente, la disminución de la producción de insulina llega a puntos críticos y se hace necesario el tratamiento sustitutorio. Es entonces cuando el factor "sensibilidad" juega un rol importante, debido a la variable respuesta al tratamiento. Por lo tanto, la DM asociada con la enfermedad pancreática es de naturaleza errática, caracterizada por cambios significativos en la glucosa en sangre de hipoglucemia a hiperglucemia de una manera que es difícil de controlar, a pesar de mínimos cambios en las dosis terapéuticas ⁹. En el presente caso las glicemias de la paciente fueron de difícil manejo, ya que con la misma dosis de insulina +/- 1 UI administrada por personal de enfermería durante la hospitalización, variaba de hiperglicemia a hipoglicemia de un control para el siguiente.

La incidencia global de pancreatitis aguda es 34 por cada 100 000 personas al año en la población general; para pancreatitis crónica es 10 casos, y para diabetes mellitus postpancreatitis es de seis casos. La tasa de transición global desde el primer episodio de pancreatitis aguda a un episodio recurrente es de 20 % y de pancreatitis aguda recurrente a la pancreatitis crónica es de 35 %. En este caso, el episodio de "enfermedad del páncreas" durante el segundo embarazo fue, probablemente, un cuadro de pancreatitis aguda (aunque no está bien documentado, ya que la historia clínica no se encontró). La pancreatitis aguda (incluida su forma no necrosante) conduce a una serie de secuelas mucho después de la resolución clínica y, por lo tanto, ya no debe considerarse una enfermedad autolimitada. Una de estas secuelas es la diabetes mellitus postpancreatitis (la más frecuente), que está causada por la pancreatitis aguda y aguda recurrente en el 80 % de los casos y por la pancreatitis crónica en el 20 % ¹⁰.

A menudo, en la PC, los pacientes son sintomáticos durante años antes de poder llegar al diagnóstico, en ellos, el dolor es el síntoma predominante y más incapacitante. Las últimas guías recomiendan un enfoque de tratamiento progresivo que implica un tratamiento médico inicial del dolor seguido de intervenciones que incluyen endoscopia y cirugía. El tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de pancreatitis crónica es de 62 meses, y en personas sin historia de alcoholismo, el tiempo promedio es de 81 meses. La PC es heterogénea en muchos aspectos, como su etiología, estadiaje, duración y pretratamientos; por lo tanto, cada paciente puede requerir un enfoque de tratamiento diferente ^11,12. En el presente caso no podemos decir con exactitud cuánto fue el tiempo que tomó desde el episodio de pancreatitis aguda hasta el establecimiento de la pancreatitis crónica; sin embargo, lo que se concluye, según el relato del caso y el padecimiento crónico del dolor abdominal superior episódico, es que hubo una transición de pancreatitis aguda a pancreatitis aguda recurrente y, finalmente, a pancreatitis crónica; además, la paciente se automedicó con analgésicos en repetidas oportunidades y no acudió con un especialista, lo cual ocasionó la progresión y diagnóstico tardío de la enfermedad.

Entre los factores de riesgo para la PC, el alcohol es el que se identifica con mayor frecuencia, y el fumar es dependiente de la dosis para la susceptibilidad y la progresión de la pancreatitis. También se ha encontrado que la acumulación de grasa en el páncreas es un factor de riesgo significativo ^13,14,15. La pancreatitis crónica alcohólica (ACP) y la pancreatitis crónica idiopática (ICP) difieren en muchos aspectos, especialmente en género, edad, complicaciones, morfología del conducto pancreático y tipo de dolor. Los pacientes con ACP, generalmente, tienen una evolución más severa de IPC; y en la ACP la edad de inicio es significativamente menor y el diagnóstico distinto que en los pacientes de ICP ¹⁵. Dentro de los hallazgos en estudios de resonancia magnética de pancreatitis crónica avanzada, se evidencia dilatación del conducto pancreático principal, con ectasia de las ramas laterales; otras características incluyen calcificaciones intraductales, las cuales son el hallazgo más específico visto en cerca de la mitad de los pacientes con pancreatitis crónica y atrofia parenquimal. Las calcificaciones intraductales o parenquimales son usualmente vistas en la pancreatitis crónica alcohólica pero no en las pancreatitis crónicas debidas a otras causas ¹⁶. En el presente caso la paciente refiere un consumo crónico y frecuente de alcohol desde los 17 años; sin embargo, a pesar de que la ACP es más frecuente en varones, el dato de dicho hábito, su temprana edad, los hallazgos compatibles con pancreatitis crónica en estadio avanzado más las imágenes de la ecografía y de la colangioresonancia frecuentemente halladas en ACP orientan a un caso de pancreatitis crónica de etiología alcohólica.

Se ha observado que un 26 a 80 % de pacientes con pancreatitis crónica son diagnosticados con diabetes mellitus, de acuerdo a la cohorte y la duración del seguimiento. La prevalencia de diabetes aumenta con una mayor duración de la enfermedad ¹⁷.

La evaluación inicial de pacientes con pancreatitis crónica debe incluir un examen de glucosa en ayunas y HbA1c. Si las pruebas sugieren una tolerancia alterada a la glucosa, se recomienda una evaluación adicional con la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g ¹⁷. Un análisis concomitante de los niveles de insulina y/o péptido C puede ser útil para distinguir entre diabetes mellitus tipo 2 y tipo 3c. Una respuesta ausente del polipéptido pancreático (PP) es capaz de distinguir entre la diabetes mellitus tipo 3c del tipo 1 temprano y también puede distinguir el tipo 3c del tipo 2, que se caracteriza por niveles elevados de polipéptido pancreático ⁷.

Si bien la DM3c tiene características que se superponen con la DM1 y la DM2, es clínica y metabólicamente distinta de ambas (Tablas 1 y 2), con características únicas y prioridades de manejo específicas que requieren una terapia personalizada.

El reemplazo oral de la enzima pancreática para corregir la mala digestión, particularmente de grasa, es necesario para optimizar la secreción de incretina y permitir la absorción de vitamina D y otras vitaminas liposolubles. Si un paciente no se ajusta a la presentación común y se queja de síntomas gastrointestinales, el médico debe considerar la presencia de diabetes mellitus del tipo 3c e iniciar estudios adicionales ⁸. En nuestro caso no hubo sospecha de una diabetes DM3c hasta el hallazgo incidental de la enfermedad pancreática en el estudio de imágenes, esto provocó una demora para establecer un manejo adecuado de la paciente. Se consideró como diagnóstico presuntivo de egreso la DM3c, ya que el hospital no contaba con los exámenes auxiliares necesarios para cumplir con los criterios diagnósticos y solo se realizaron los que estaban cubiertos por el seguro de la paciente; sin embargo, de acuerdo a la historia natural de enfermedad, el cuadro clínico, los antecedentes, el estudio de imágenes y los elevados requerimientos de insulina, a pesar del corto tiempo de diagnóstico junto al difícil manejo de la glicemia, nos llevaron a concluir que se trató de un caso de diabetes mellitus tipo 3c secundaria a una pancreatitis crónica de etiología alcohólica.

CONCLUSIONES

La diabetes mellitus tipo 3c es aún poco diagnosticada. Su origen está circunscrito al daño de células beta pancreáticas y no es causada por anticuerpos específicos. Debido a la clasificación y caracterización por grupo etario es posible que un gran número de pacientes diagnosticados como diabetes tipo 2 no lo sean, por lo que debemos mantenernos alertas ante cada paciente diabético con historia de dolor abdominal mal referido, o buscar signos de malabsorción, para aumentar la posibilidad de un diagnóstico certero, que implicará un mejor tratamiento cuyos objetivos principales son prevenir o tratar la desnutrición, controlar los síntomas de la esteatorrea y minimizar la hiperglucemia inducida por las comidas y/o por estilos de vida que la favorecen (refuerzo de la pérdida de peso para los obesos, el ejercicio diario y los carbohidratos limitados). Se recomienda indagar sobre el consumo de alcohol y fomentar la abstinencia de este y del tabaco, además de sugerir estilos de vida saludables a los pacientes.

Contribuciones de los autores CGD ha realizado la concepción y diseño del artículo, análisis e interpretación de datos, redacción y revisión crítica del artículo, aprobación de la versión final. JCL ha realizado la concepción del artículo, recolección de datos de la historia clínica, diseño de la investigación, aprobación de la versión final. EGR ha realizado el diseño del artículo, interpretación de datos, revisión crítica del manuscrito y aprobación de la versión final.