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Introducción
La sepsis neonatal (SN) es el síndrome clínico con manifestaciones de infección sistémica causada por bacterias, hongos o virus aislados en hemocultivos o cultivo de líquido cefalorraquídeo (LCR) en los 28 primeros días de vida 1; mientras que en la sepsis neonatal temprana (SNT) se da en las 72 horas o menos de vida 2,3.
Cobra importancia en salud pública por su elevada morbimortalidad, ya que 5 millones de recién nacidos (RN) mueren al año a nivel mundial, casi 40 % por alguna infección, y el 98 % provienen de países en desarrollo 4. En el 2019, la mortalidad neonatal en Perú fue 10/1000 RN, cifra alta respecto a otros países; las infecciones son la segunda causa de muerte neonatal, y aún lo siguen siendo en 2022 5-8, y en algunas regiones del país fue la primera causa 9.
La incidencia de SNT en Estados Unidos se estima de 1 a 2 por 1000 recién nacidos vivos (RNV); en países en vías de desarrollo, de 2,2 a 9,8; en México, 4,7 3. En Perú, varía de 23,3/1000 RNV en el Instituto Nacional Materno Perinatal (INMP) 10 a 48,3 en el Hospital Nacional Arzobispo Loayza (HNAL) 11; no existe reporte a nivel nacional.
La normativa del Ministerio de Salud (Minsa) del Perú establece como sepsis probable aquel que presenta "dos o más de los siguientes signos: dificultad respiratoria, inestabilidad cardiopulmonar, ictericia, hipertermia o hipotermia, con o sin convulsiones, visceromegalia, cianosis y/o piel marmórea y/o trastornos gastrointestinales, vómito porráceo y/o íleo; además, uno o más factores de riesgo para sepsis; y al menos uno de los resultados de laboratorio, como recuento de leucocitos anormales, neutrófilos inmaduro/totales >0,16 (primeras 24 horas), VSG aumentada, proteína C reactiva (PCR) positiva y radiografía anormal". Asimismo, considera como caso confirmado al "recién nacido con diagnóstico probable de sepsis bacteriana y aislamiento del germen en cultivo de sangre o líquido céfalo raquídeo u orina" 12.
La información epidemiológica permite identificar a los neonatos de riesgo de SNT, valorar la clínica y el perfil microbiológico para una terapia dirigida 2,3. Perú difiere de Estados Unidos respecto a su microbiología 13-16; los estudios son escasos y no se cuenta con el perfil microbiológico en todas las instituciones que atienden a neonatos 14. Es el caso del Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM), por lo que el objetivo de este estudio fue determinar las características clínico-epidemiológicas y microbiológicas de los neonatos con SNT en este nosocomio durante los años 2016 y 2017.
Materiales y métodos
Diseño y población
Estudio observacional, retrospectivo, con serie de casos, realizado en el servicio de neonatología del HNDM, nivel II-1, de referencia nacional, ubicado en Lima, Perú.
Muestreo tipo censal, se incluyó las historias clínicas de RNV diagnosticados con SNT el 2016 y 2017; del total de casos que cumplían el criterio de inclusión, el año 2016 (180 casos) y 2017 (325), total de 503; se excluyó aquellos que carecían de más de tres variables estudiadas, pero que contaban con hemocultivo, quedando 127 RN diagnosticados de SNT el 2016, y 176 el 2017, lo que sumó un total de 303 pacientes.
Variables y mediciones
Se estudiaron las variables maternas edad, grado de instrucción, estado civil, control prenatal (CPN), ruptura prematura de membranas (RPM) y tiempo de RPM, número de gestaciones, vía de parto, infección urinaria (ITU), corioamnionitis y anemia. Las variables consideradas para el neonato fueron sexo, edad gestacional, peso, prueba de Apgar al minuto y cinco minutos, signos clínicos (fiebre, hipotermia, taquicardia, taquipnea, apnea, vómitos, letargia, hipotonía, convulsiones), hemocultivo, agente aislado, sensibilidad antibiótica y tratamiento.
Se utilizó una ficha de registro elaborada por las investigadoras, validada por expertos, con concordancia de 95 %. Se revisó el libro de registro del Servicio de Neonatología, y se ubicó los casos según el cumplimiento de los criterios de inclusión, para lo cual se basó en la revisión de sus historias clínicas (HC), que también sirvieron como fuente de recolección de datos para el estudio.
Se clasificó la sepsis neonatal en posible, probable y confirmada, según variables clínicas y de laboratorio (leucocitosis o leucopenia, plaquetas ≤100,000/μl, neutrófilos inmaduros >10 %, neutrófilos inmaduros/totales >0,2, proteína C-reactiva (PCR) >10 mg/dl). Se consideró como sepsis posible a los neonatos con signos clínicos y alteración únicamente en PCR y hemocultivo negativo; la sepsis probable, cuando se presentó clínica de sepsis más la presencia de dos o más alteraciones de laboratorio y hemocultivo negativo; sepsis confirmada, cuando hubo clínica de sepsis, laboratorio positivo y hemocultivo positivo 17.
Análisis estadístico
Se calculó la incidencia de SNT, con el dato de recién nacidos vivos (RNV) del 2016 (2683) y el 2017 (2542). Los datos se procesaron en Excel, las variables cuantitativas con media y desviación estándar se analizaron en SPSS v.25, y se pudo determinar las frecuencias absolutas y relativas para las variables categóricas.
Consideraciones éticas
Se cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Universidad de San Martin de Porres y del Comité de Ética Institucional del Hospital Nacional Dos de Mayo, por haber cumplido con los lineamientos de ambas instituciones en todo el proceso de investigación. Se respetó la confidencialidad de los pacientes mediante la codificación de los datos.
Resultados
Se halló incidencia de SNT, en el 2016, de 67,08 por 1000 RNV y, en el 2017, de 127,85. La SNT confirmada fue 2,98 en el 2016 y 4,7 en el 2017. La mayoría de madres fue <35 años (73,20 %), conviviente, con instrucción superior técnica. De ellas, aproximadamente el 45 % no tuvo CPN adecuado o no lo tuvo, presentó anemia gestacional (25,74 %), ITU en el tercer trimestre (25,41 %), infecciones vaginales (14,52 %) y RPM (19,80 %), de las cuales el 41,66 % fue >18 horas. La mayoría de RN nació por cesárea (50,82 %), el sexo más frecuente fue el masculino, 11,88 % fueron prematuros y 14,52 % tuvo bajo peso al nacer. Las características clínicas de SNT de mayor presentación fueron taquipnea, taquicardia, hipotonía y fiebre (Tabla 1).
Tabla 1 Características sociodemográfico-clínicas, maternas y de neonatos con sepsis neonatal temprana, HNDM, Lima-Perú, 2016-2017
| Características maternas (N = 303) | n/% | Media +/- DE | Características neonatales (N = 303) | n/% | Media +/- DE |
|---|---|---|---|---|---|
| Edad | Sexo | ||||
| < 20 años | 60 (19,80) | 24,95 (6,02) | Masculino | 173 (57,10) | |
| 20-34 años | 213 (70,30) | Femenino | 130 (42,90) | ||
| ≥ 35 años | 30 (9,90) | Edad gestacional | |||
| Grado de instrucción | Pretérmino | 36 (11,88) | |||
| Primaria | 4 (1,32) | A término | 266 (87,79) | ||
| Secundaria | 28 (9,24) | Postérmino | 1 (0,33) | ||
| Superior técnica | 228 (75,24) | ||||
| Superior universitaria | 13 (4,29) | ||||
| Estado civil | Peso al nacer (g) | ||||
| Soltera | 5,86 (3,39) | Adecuado | 238 (78,54) | 3138,5 (656,05) | |
| Conviviente | 61 (20,13) | Bajo peso | 44 (14,52) | ||
| Casada | 215 (70,95) | Muy bajo peso | 4 (1,32) | ||
| Separada | 20 (6,60) | Macrosómico | 17 (5,61) | ||
| 7 (2,31) | |||||
| Número de controles prenatales | APGAR minuto 1 | ||||
| Sin controles | Normal | 272 (89,76) | 8,20 (1,43) | ||
| Adecuado control (> 6) | 30 (9,90) | Deprimido moderado | 25 (8,25) | ||
| Inadecuado control (= o < 6) | 168 (55,44) | Deprimido severo | 6 (1,99) | ||
| 105 (34,65) | |||||
| Embarazo múltiple | APGAR minuto 5 | ||||
| Sí | Normal | 301 (99,33) | 8,9 (0,37) | ||
| No | 12 (3,96) | Deprimido moderado | 2 (0,67) | ||
| 291 (96,03) | Deprimido severo | 0 | |||
| Gestaciones | Clínica de la morbilidad | ||||
| Primigesta | 114 (37,62) | fiebre | |||
| Multigesta | 189 (62,37) | Sí | 28 (9,24) | ||
| No | 275 (90,76) | ||||
| Antecedentes de aborto | Hipotermia | ||||
| Sí | 82 (27,06) | Sí | 5 (1,66) | ||
| No | 221 (72,93) | No | 298 (98,34) | ||
| ITU en el tercer trimestre | Taquicardia | ||||
| Sí | 77 (25,41) | Sí | 53 (17,49) | ||
| No | 226 (74,58) | No | 250 (82,51) | ||
| Corioamnionitis | Hipotensión | ||||
| Sí | 12 (3,96) | Sí | 2 (0,67) | ||
| No | 291 (96,04) | No | 301 (99,33) | ||
| Infección vaginal | Bradicardia | ||||
| Sí | 44 (14,52) | Sí | 10 (3,31) | ||
| No | 259 (85,48) | No | 293 (96,69) | ||
| Anemia gestacional | Cianosis | ||||
| Sí | 78 (25,74) | Sí | 19 (6,28) | ||
| No | 225 (74,26) | No | 284 (93,72) | ||
| Fiebre periparto | Taquipnea | ||||
| Sí | 19 (6,27) | Sí | 160 (52,80) | ||
| No | 284 (93,73) | No | 143 (47,20) | ||
| Vía de parto | Apnea | ||||
| Cesárea | 154 (50,82) | Sí | 10 (3,31) | ||
| Vaginal | 149 (49,18) | No | 293 (96,69) | ||
| RPM | Letargia | ||||
| Sí | 60 (19,80) | Sí | 18 (5,95) | ||
| No | 243 (80,20) | No | 285 (94,05) | ||
| Tiempo de RPM (n = 60) | Hipotonía | ||||
| < 18 h | 35(58,33) | Sí | 55 (18,16) | ||
| > 18 h | 25(41,66) | No | 248 (81,84) |
El diagnóstico de SNT probable fue el más frecuente, y solo 6,60 % fue SNT confirmada. La terapéutica instaurada más frecuente fue la asociación ampicilina-amikacina, seguida de ampicilina-cefotaxima. Las madres de neonatos con SNT confirmada fueron con más frecuencia de 20 a 35 años, grado de instrucción secundaria, inadecuado CPN, con infección urinaria e infección vaginal; y sus bebés nacieron
por cesárea. Los casos de SNT probable tuvieron, con más frecuencia, madres con instrucción secundaria y superior técnica, ITU, anemia gestacional, fiebre periparto, RPM, corioamnionitis; los RN nacieron por cesárea y con bajo peso. La sepsis posible en madres que no tuvieron adecuado CPN presentaron ITU y los RN nacieron por parto vaginal (Tabla 2).
Tabla 2 Características maternas, del parto y tratamiento según tipo de sepsis neonatal temprana en neonatos, HNDM, Lima-Perú, 2016-2017
| Tipo de sepsis | |||
|---|---|---|---|
| Características (N = 303) | Sepsis posible (n = 60) 19,80 % | Sepsis probable (n = 223) 73,59 % | Sepsis confirmada (n = 20) 6,60 % |
| n/% | n/% | n/% | |
| Edad materna | |||
| < 20 años | 15 (25) | 41 (18,38) | 4 (20) |
| 20-35 años | 44 (73,33) | 164 (73,54) | 14 (70) |
| > 35 años | 1 (1,66) | 18 (8,07) | 2 (10) |
| Grado de instrucción | |||
| Ninguno | 1 (1,66) | 3 (1,34) | - |
| Primaria | 4 (6,66) | 20 (8,96) | 4 (20) |
| Secundaria | 53 (88,33) | 161 (72,19) | 14 (70) |
| Superior técnica | - | 13 (5,82) | - |
| Superior universitaria | 2 (3,33) | 26 (11,65) | 2 (10) |
| Estado civil | |||
| Soltera | 10 (16,66) | 48 (21,52) | 3 (15) |
| Conviviente | 46 (76,66) | 154 (69,05) | 15 (75) |
| Casada | 2 (3,33) | 16 (7,17) | 2 (10) |
| Separada | 2 (3,33) | 5 (2,24) | - |
| Número de controles prenatales | |||
| Sin controles | 3 (5) | 26 (11,65) | 1 (5) |
| Control adecuado | 25 (41,66) | 74 (33,18) | 6 (30) |
| Control inadecuado | 32 (53,33) | 123 (55,15) | 13 (65) |
| Gestaciones | |||
| Primigesta | 20 (33,33) | 89 (39,92) | 5 (25) |
| Multigesta | 40 (66,66) | 134 (60,08) | 15 (75) |
| Antecedente de aborto | |||
| Sí | 18 (30) | 59 (26,46) | 5 (25) |
| No | 42 (70) | 164 (73,54) | 15 (75) |
| Infección del tracto urinario | |||
| Sí | 17 (28,30) | 53 (23,77) | 7 (35) |
| No | 43 (71,70) | 170 (76,23) | 13 (65) |
| Corioamnionitis | |||
| Sí | 1 (1,66) | 11 (4,94) | - |
| No | 59 (98,33) | 212 (95,06) | 20 (100) |
| Infección vaginal | |||
| Sí | 6 (10) | 34 (15,25) | 4 (20) |
| No | 54 (90) | 189 (84,75) | 16 (80) |
| Anemia gestacional | |||
| Sí | 13 (21,66) | 61 (27,36) | 4 (20) |
| No | 47 (78,33) | 162 (72,64) | 16 (80) |
| Fiebre periparto | |||
| Sí | 2 (3,33) | 16 (7,18) | 1 (5) |
| No | 58 (96,66) | 207 (92,82) | 19 (95) |
| Vía de parto | |||
| Cesárea | 23 (38,33) | 119 (53,36) | 12 (60) |
| Vaginal | 37(61,66) | 104 (46,64) | 8 (40) |
| Ruptura prematura de membranas | |||
| Sí | 10 (16,66) | 47 (21,08) | 3 (15) |
| No | 50 (83,33) | 176 (78,92) | 17 (85) |
| Sexo del recién nacido | |||
| Femenino | 25 (41,66) | 96 (43,04) | 9 (45) |
| Masculino | 35 (58,33) | 127 (56,96) | 11 (55) |
| Edad gestacional | |||
| Prematuro | 2 (3,33) | 31 (13,90) | 3 (15) |
| A término | 58 (96,66) | 191 (85,65) | 17 (85) |
| Postérmino | - | 1 (0,45) | - |
| Peso al nacer | |||
| Adecuado peso al nacer | 53 (88,33) | 172 (77,13) | 13 (65) |
| Bajo peso al nacer | 4 (6,66) | 36 (16,14) | 4 (20) |
| Muy bajo peso al nacer | - | 4 (1,79) | - |
| Macrosómico | 3 (5) | 11 (4,93) | 3 (15) |
| Tratamiento | |||
| Ampicilina-amikacina | 16 (26,66) | 193 (86,54) | 17 (85,00) |
| Ampicilina-cefotaxima | 30 (13,46) | 3 (25,00) | |
| Sin tratamiento | 44 (73,33) | - | - |
Del total de hemocultivos, 20 resultaron positivos, siendo el aislamiento de 6,60 %; el 2016 8 y 2017 12 hemocultivos positivos. La mayoría de los gérmenes aislados fueron Gram positivos 19, Staphylococcus coagulasa negativo fue el más frecuente 14; seguido de Staphylococcus aureus. El único germen Gram negativo aislado fue Burkholderia gladioli (Tabla 3).
Tabla 3 Gérmenes aislados en hemocultivos de neonatos con SNT confirmada, HNDM, Lima, Perú, 2016-2017
| Microorganismos aislados (N = 20) | n | % |
|---|---|---|
| Gram positivos | ||
| Staphylococcus coagulasa negativa (ECN) | ||
| Staphylococcus epidermidis | 9 | 45 |
| Staphylococcus hominis | 2 | 10 |
| Staphylococcus warneri | 1 | 5 |
| Staphylococcus saprophyticus | 1 | 5 |
| Staphylococcus capitis | 1 | 5 |
| Streptococcus viridans | 1 | 5 |
| Staphylococcus aureus | 2 | 10 |
| Listeria monocytogenes | 1 | 5 |
| Enterococcus faecalis | 1 | 5 |
| Gram negativos | ||
| Burkholderia gladioli | 1 | 5 |
El grupo de Staphylococcus coagulasa negativo fue resistente a clindamicina (73,3 %), oxacilina (86,60 %), ampicilina (6,6 %), cefotaxima (6,6 %), gentamicina (26,6 %), y sensible a linezolid (100 %), vancomicina (93,30 %). El Staphylococcus aureus fue sensible a clindamicina (100 %), oxacilina (100 %) y linezolid (100 %), pero resistente a penicilina (50 %). Listeria monocytogenes fue sensible a ampicilina (100 %), amikacina (100 %) y resistente solo a cotrimoxazol. Enterococcus faecalis no registró resistencia a ningún antibiotico. Burkholderia gladioli aislado en un solo hemocultivo fue sensible a levofloxacino, ciprofloxacino, ceftriaxona y piperacilina tazobactam, pero resistente a gentamicina y amikacina.
Discusión
La incidencia de SNT en el HNDM el 2016 fue de 67,08, y se incrementó notablemente en el 2017 a 127,06 por 1000 RNV, lo que correspondió al doble de lo hallado en un hospital de Lima, incidencia de 48,30 por 1000 RNV 11, y en el Hospital Nacional Ramiro Prialé-Huancayo, de 47,66 por 1000 RNV 16. Sin embargo, la incidencia de SNT confirmada fue 2,98 por 1000 RNV en el 2016 y 4,70 en el 2017, resultados similares al registrado en el Hospital Arzobispo Loayza (HNAL), de 4,10/1000 RNV 6, y en México 18. Algo similar se reportó en Sudamérica y el Caribe, en donde la incidencia de SNT varía de 3 a 6 por 1 000 nacidos vivos. En los Estados Unidos se registró 0,9 por 1000 nacidos vivos 19, lo que probablemente está relacionado con las características de la población materno neonatal y el sistema de salud.
Se observa una gran diferencia en la incidencia de SNT y SNT confirmada, posiblemente porque el aislamiento de gérmenes en los cultivos depende de diversos factores, como cantidad de volumen de la muestra, medio de cultivo, técnica usada, entre otros. Estudios en Nigeria reportan 29 % de aislamiento 16-20; Perú-Huancayo, 37 % 16, que son cifras mayores a lo hallado en nuestro estudio (6,60 %), lo que amerita investigaciones posteriores sobre los factores que inciden en este bajo aislamiento en la población estudiada.
La diferencia de resultados en incidencia de SNT, que incluyen sepsis probable, posible y confirmada, respecto a otras investigaciones, pueden atribuirse a la diversidad en definición y clasificación de sepsis neonatal. Hasta hace poco, la falta de existencia de consenso internacional para determinar esta patología originó que sea uno de los diagnósticos más hallados en neonatos, a pesar de que solo un reducido grupo verdaderamente la padezca, lo que dio lugar a un sobrediagnóstico 19. Esto se refleja en nuestros hallazgos de SNT posible (19,80 %), probable (73,59 %) y confirmada (6,60 %). Dichos datos resultan de importancia, ya que al diagnosticarse un neonato con sospecha de sepsis, se aplica el protocolo, que incluye exámenes de laboratorio de sangre y/u orina, radiografía, en algunos casos punción lumbar e inicio temprano de antibióticos, lo que genera un impacto en el uso de los recursos hospitalarios y, por ende, en el presupuesto de salud. Cabe resaltar que no más del 25 % de los neonatos con sospecha de sepsis llegan a ser casos confirmados 6,19. Y más aún con los hallazgos del incremento notable, se registra casi el doble de la incidencia de SNT del 2016 al 2017.
En Perú, Julca 21 reporta la ITU y el CPN < 6 asociados a sepsis neonatal; este estudio y otras investigaciones 4,22 hallan porcentajes importantes de madres con ITU y vulvovaginitis, sumado a un CPN inadecuado (34,65 %) o ausente (9,90 %). También se registraron resultados similares en un estudio realizado en Colombia 23, que reporta control inadecuado (30 %) y sin controles (15 %), lo que evidencia una pobre vigilancia en las gestantes. Algunos estudios muestran que madres < 20 3 y >35 años 24 presentan neonatos con mayor riesgo de sepsis, mientras que nuestro estudio encontró madres <15 años (0,66 %) y <18 años (9,50 %), lo que evidencia la problemática social respecto a la gestación adolescente. El 50,80 % de neonatos con SNT nacieron por cesárea, una frecuencia alta que coincide con lo encontrado por Jiang Z. et al., donde muestra la problemática de las altas tasas de cesárea en la atención obstétrica actual 24.
Se registró 10,24 % de RN con Apgar <7 al primer minuto y 0,67 % al quinto minuto, a diferencia de investigaciones previas 21,23,25 que muestran mayores porcentajes de puntaje Apgar <7 al primer o quinto minuto en neonatos con sepsis neonatal, ya que estudiaron preferentemente prematuros que requirieron maniobras invasivas y/o presentaron una mayor gama de signos y síntomas en comparación con nuestros hallazgos; la clínica más frecuente fue taquicardia, taquipnea, hipotonía y fiebre, pero similar a lo hallado respecto a taquicardia y taquipnea en otro estudio 26. Se describe que bajo peso al nacer y prematuridad se asocia a SNT 21,22,24,27, a diferencia de nuestro estudio que encuentra mayor frecuencia de neonatos con adecuado peso al nacer (78,54 %), probablemente también por la diferencia de poblaciones estudiadas, pues algunos solo incluyeron pacientes en UCI. El sexo masculino fue ligeramente más frecuente (57,10%), lo cual es similar a lo descrito por Sourabh 28, pero diferente a Alesandrini 4, que reporta predominio del sexo masculino.
La literatura describe a E. coli y Streptococcus grupo B (GBS) como gérmenes representativos en la SNT 13,14,24,29. En Latinoamérica los GBS son poco frecuentes 6,14. En Perú, Alvarado describe como agentes etiológicos de SNT a Staphylococcus hominis, Enterococcus spp. y Staphylococcus coagulasa negativo (55,50 %) 6, este último germen también hallado en este estudio en 75 %. Otras investigaciones en Perú muestran un predominio de los gérmenes Gram positivos 6,16, así como en Cuba 30. Esta diferencia puede deberse a que la microbiología depende del territorio y/o área hospitalaria. Se hallaron Gram positivos sensibles a vancomicina, minocicilina y linezolid, pero resistentes a ampicilina, cefotaxima, oxacilina y clindamicina, algo similar respecto a la oxacilina en el estudio de Alvarado 6.
Respecto a la terapéutica, los medicamentos más usados fueron asociación ampicilina-amikacina, como ampicilina-cefotaxima. Esta terapia estuvo basada en parámetros establecidos por guías internacionales, en donde el germen más común es el Streptoccocus del Grupo B 28, a diferencia de lo reportado en nuestro medio, y lo hallado en este estudio, donde el germen predominante fue Staphylococcus coagulasa negativa; sin embargo, el tratamiento usado en algunos casos no fue de acuerdo con el antibiograma. Es necesario una investigación más profunda del espectro bacteriano que predomina en las diferentes sedes hospitalarias del país, con el fin de otorgar tratamiento más dirigido en cada una de ellas de acuerdo con el mapa microbiológico específico de cada institución. Los escasos hemocultivos positivos hallados, los antibiogramas realizados y los pocos estudios sobre SNT en el Perú fueron limitantes en la investigación, además al ser un estudio de serie de casos, los resultados no son extrapolables. A la luz de los hallazgos se sugiere realizar estudios multicéntricos, por regiones en el país, con definiciones estándar internacional sobre sepsis neonatal. En conclusión, los neonatos con SNT fueron mayormente varones, a término, con adecuado peso al nacer; con clínica de taquipnea, taquicardia, hipotonía y fiebre, hijos de madres de 20 a 35 años, con grado de instrucción primaria, un inadecuado CPN con anemia e ITU. El Staphylococcus coagulasa negativa fue el germen más frecuentemente aislado en casos de sepsis neonatal confirmada.
